BE558646A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Le chloramphénicol, par exemple le D-(-)-thréo-l-(p-nitro-   phényl)-2-dichloracétamino-1,3-propane   diol est un composé très amer. 



   On sait que les esters de chloramphénicol formés avec les acides gras en   C7-C19   sont des composés cristallins insipides, convenant pour l'administration per os. Ces esters insipides de chloramphénicol sont préparés en général en faisant réagir le chloramphénicol dans un milieu anhydre en présence d'amines tertiaires avec les halogénures ou anhydrides des acides gras cités plus haut. L'amine tertiaire, avantageusement de la pyri- dine, est utilisée en grand excès, servant en même temps de diluant pour le milieu de réaction. Dans un autre procédé connu l'acylation est effectuée en présence de pipéridine et de   diméthylformamide.   Le rendement n'est pas très bon et les pro- duits ainsi obtenus ont une couleur rougeâtre.

   On n'arrive à 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 obtenir un produit incolore que par recristallisation répétée et par décoloration avec du charbon actif. Ce procédé comporte une perte considérable de matière et les solvants utilisés, par exemple la diméthylformamide, sont relativement coûteux. 



   L'invention est un procédé suivant lequel on peut obtenir un.composé complètement insipide avec un très bon rendement, le produit brut étant lui-même déjà incolore. 



   Suivant l'invention on fait réagir du 1-(p-nitrophényl)-2-   dichloracétamino-1,3-propane   diol avec des halogénures ou anhy- drides d'acides gràs avec 7 à 19 atomes de carbone en présence de moins de 2 moles d'amine tertiaire, avantageusement 1,1-1,3 moles, par rapport au dérivé de propane diol, la réaction étant effectuée dans un hydrocarbure aliphatique chloré comme diluant. 



   Comme hydrocarbures aliphatiques chlorés on utilise   avanta   geusement le chloroforme ou le   1,2-dichloréthane,   et comme amines tertiaires de la pipéridine ou de la   diméthylaniline.   



  Le produit cristallisé brut ainsi obtenu est purifié par re- cristallisation dans un mélange benzène-essence. Si le produit ainsi purifié devait encore contenir des traces de propane diol non estérifié et avoir un goût amer, la purification selon l'invention s'effectue alors en traitant la solution avec un gel d'hydroxyde d'aluminium (aluminium hydroxidatum colloïdale) au cours de la recristallisation; ainsi les dernières traces du propane diol amer sont absorbées par l'hydroxyde d'aluminium. 



  Il est avantageux d'effectuer la purification avec un gel d'hydroxyde d'aluminium dans des hydrocarbures chlorés, par exemple du dichloréthane ou du chloroforme. La quantité utili- sée de gel d'hydroxyde d'aluminium est avantageusement de 3 à 25% par'rapport à l'ester de propane diol. 



   Au lieu de la purification mentionnée avec de l'hydroxyde d'aluminium, on peut aussi effectuer la purification en lavant le produit recristallisé avec du méthanol ou éthanol   dilué à-   

 <Desc/Clms Page number 3> 

   @   50 - 70%, avantageusement à 66%. L'éthanol ou méthanol dilué dissout le propane diol lui-même, tandis que l'ester de propane diol ne se dissout pas. 



   On peut employer le procédé décrit plus haut avec la modification thréo ou érythro, de même que sous la forme racé- mique et optiquement active du 1-(p-nitrophényl)-2-dichloracéta- mino-1,3-propane diol. 



   Ci-après on décrit à l'aide d'exemples les procédés de mise en oeuvre de l'invention. 



  Exemple   1.   



   On met 13 g (0,04 mole) de   D-(-)-thréo-l-(p-nitrophényl)-     2-dichloracétamino-1,3-propane   diol (chloramphénicol) en sus- pension dans un mélange de 19,5 cm3 de 1,2-dichloréthane et de 3,95 cm3 de pyridine, et l'on ajoute lentement tout en agitant 12,1 g   (0,044   mole) de chlorure de palmitoyle. Après addition de toute la quantité de chlorure de palmitoyle, la solution devient limpide. On agite le mélange de réaction pendant 4 1/2 heures   à   35 C et pendant 1 heure supplémentaire à 45 - 48 C. 



  Après cela on ajoute 50 'cm3 de méthanol au mélange de réaction et l'on chasse le dichloréthane par distillation sous vide sous la forme d'un mélange azéotropique. Puis on ajoute de nouveau 25 cm3 de méthanol au mélange de réaction et l'on répète la distillation. Le sirop restant est versé dans 200 cm3 d'eau contenant 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré tout en agitant et en refroidissant efficacement. Le produit huileux ainsi précipité se solidifie durant l'agitation. Le palmitate de chloramphénicol cristallin est séparé par filtration et on éli- mine la pyridine par lavage avec de l'eau, puis l'on sèche dans des conditions modérées. Le rendement en produit brut ainsi obtenu s'élève à 21,5 g. 



   On dissout le produit ainsi obtenu dans 60 cm3 de benzèno chaud, on filtre à chaud et l'on ajoute 72 cm3 d'éther de   p   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 trole. Le palmitate de chloramphénicol est lentement précipité et, après un jour de repos, on le sépare par filtration et on le lave avec un peu d'essence froide. Si le produit ainsi obte- nu devait encore conserver un goût amer, on le laverait avec 20 cm3 de méthanol dilué froid à   66%   puis l'on sécherait. 



   Le poids du produit cristallisé lavé s'élève à 17,2 g, point de fusion 90 C (ÓD20   + 24,6 )   en solution à 5% dans l'éthanol. 



  Exemple 2. 



   On met en suspension 13 g de D-(-)-thréo-1-(p-initrophényl)   2-dichloroacétamino-l,3-propane   diol dans un mélange de 19,5 cm3 de chloroforme et de 3,95 cm3 de pyridine, et l'on ajoute 12,1 g de chlorure de palmitoyle goutte à goutte à 35 C tout en agi- tant. Après addition de toute la quantité de chlorure de palmi-   toyle, 'la   solution devient limpide. On agite alors le mélange de réaction pendant 4 heures à 35 C. Après   celà   on ajoute 50 cm3 de méthanol et l'on chasse le chloroforme par distillation sous vide sous la forme d'un mélange azéotropique. On ajoute ensuite de nouveau 25 cm3 de méthanol au mélange de réaction et l'on répète la distillation. On verse le sirop restant dans 200 cm3 d'eau contenant 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, tout en agitant et en refroidissant efficacement.

   Le produit .huileux ainsi précipité se solidifie durant l'agitation. On sépare par filtration le palmitate de chloramphénicol cristal- lisé après quelques heures de repos. On élimine la pyridine par lavage avec de l'eau et l'on sèche dans des conditions modérées. Rendement.: 18,8 g de produit brut. 



   On met le produit ainsi obtenu en solution dans 60 cm3 de benzène chaud, on ajoute 3 g d'hydroxyde d'aluminium colloidal à 50 C, on agite pendant 15 minutes, on filtre à chaud, on lave avec un peu de benzène et l'on ajoute alors 75 cm3 d'éther de pétrole à la solution. Le palmitate de chloramphénicol est pré- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 cipité lentement et on le sépare par filtration après 1 jour de repos, on le lave avec un peu d'essence froide et on le sèche. 



  Rendement : 15,1 g de produit cristallin insipide. P.F. 90 C. 



  (ÓD20 +   24,6 )   en solution   éthanolique   à 5%. 



  Exemple 3. 



   On met en suspension 13 g (0,04 mole) de chloramphénicol dans un mélange de 19,5 g de chloroforme et de 3,95 cm3 de pyridine, et l'on ajoute goutte à goutte 13,3 g (0,044 mole) de chlorure de stéaroyle tout en agitant à   35,5 C.   Après addition de toute la quantité de chlorure de stéaroyle, la solution de- vient limpide. On agite le mélange de réaction pendant 4,5 heu- res à 35 C et de nouveau pendant une heure à 45 -   48'0. Après   cela on ajoute 50 cm3 de méthanol et 3 g d'hydroxyde d'aluminium colloïdal et l'on agite durant 15 minutes à 50 C, on filtre à chaud et ensuite on chasse le dichloréthane par distillation sous vide sous forme de mélange azéotropique. Puis on ajoute de nouveau 25 cm3 de méthanol et l'on répète la distillation.

   Le sirop restant est versé dans 200 cm3 d'eau contenant 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, tout en agitant et en refroi- dissant efficacement. Le produit huileux ainsi précipité se solidifie durant l'agitation. On sépare par filtration le stéa- rate de chloramphénicol cristallisé et on élimine la pyridine par lavage avec de l'eau et l'on sèche dans des conditions modérées. Rendement : 22,2 g de produit brut. 



   On dissout le produit brut ainsi obtenu dans 70 cm3 de benzène chaud, on filtre à chaud et l'on ajoute   72 cm3   d'éther de pétrole. Le stéarate de chloramphénicol est lentement préci- pité et, après 1 jour de repos, on le sépare par filtration et on le lave avec un peu d'essence froide, puis l'on sèche. 



  Rendement : 17,0 g de produit cristallisé, P.F.   90-91 C.   



  (ÓD20 + .5,75 ) en solution à 5% dans   l'éthanol.   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



  Exemple 4. 



   On met 13 g de   DL-thréo-l-(p-nitrophényl)-2-dichloracéta-     mino-l,3-propane   diol en suspension dans un mélange de 19,5 cm3 de   1,2-dichloréthane   et de 3,95 cm3 de pyridine, et l'on ajoute goutte à goutte tout en agitant 12,1 g de chlorure de palmitoy- le. Après addition de toute la quantité de chlorure de palmito- yle la solution devient limpide. Le mélange de réaction est ensuite traité comme décrit dans l'exemple 3. Rendement : 21,3 g de produit brut. Le produit ainsi obtenu est dissous dans 60 cm3 de benzène chaud, on filtre à chaud et on ajoute 72 cm3 d'éther de pétrole. Le   DL-thréo-l-(p-nitrophényl)-2-dichloracé-     tamino-3-palmitoyloxypropane-1-ol   est lentement précipité. 



  Après 1 jour de repos on le sépare par filtration et on le lave avec un peu d'essence froide. Rendement : 16,8 g de produit cristallisé, P.F. 90-91 C. 



   REVENDICATIONS. 



   1.- Procédé de préparation de dérivés de propane diol de formule 
 EMI6.1 
 (R désignant un reste hydrocarbure en C7-C19) en faisant réagir 
 EMI6.2 
 du 1-(p-nitrophényl)-2-dichloracéta.mino=1,3-propane diol en présence d'une amine tertiaire avec des halogénures d'acides   @   gras ou avec des anhydrides d'acides gras, la réaction   'effec-   tuant avec un halogéhure d'acide gras ou avec un anhydride en présence de moins de 2 moles d'une amine tertiaire, avantageuse, ment 1,1-1,3 moles, par rapport au dérivé de propane diol, dans un hydrocarbure aliphatique chloré comme diluant.

Claims (1)

1. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce. que l'on utilise du chloroforme comme hydrocarbure aliphatique chloré diluant. <Desc/Clms Page number 7>

   3. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise du 1,2-dichloréthane comme hydrocarbure ali- phatique chloré diluant.

   4. - Procédé suivant les revendications 1-3, caractérisé en ce que les esters bruts obtenus sont purifiés, par necristal- lisation dans un mélange benzène-essence...

   5. - Procédé suivant les revendications 1-4, caractérisé en ce que l'on utilise du D-(-)-thréo-l-(p-nitrophényl)-2-di- chloracétamino-1,3-propane diol comme matière première.

   6. - Procédé suivant les revendications 1 - 5, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction avec un chlorure d'acide gras, en l'occurrence au début de la réaction la température ne dépassant pas 40 C et à la fin de la réaction la température s'élevant au maximum à 60 C, avantageusement à 45-50 C.

   7. - Procédé suivant les revendications 1-6, caractérisé én ce que l'on utilise du chlorure de palmitoyle comme agent d'estérification.

   8. - Procédé suivant les revendications 1 - 7, caractérisé en ce que le diluant chloré est éliminé du mélange de réaction par distillation azéotropique.avec un alcool, avantageusement du méthanol ou de l'éthanol.

   9.- Procédé suivant les revendications 1 - 8, caractérisé en ce qu'on élimine les traces amères de chloramphénicol au cours de la purification avec un gel d'hydroxyde d'aluminium colloïdal.

   10.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que l'on effectue la purification avec un gel d'hydroxyde d'alu, minium dans une solution d'hydrocarbure chloré.

   11.- Procédé suivant les revendications 1 - 8, caractérisé en ce, qu'on élimine les traces amères de propane diol au cours de la purification de la matière brute par lavage ,avec de l'éthanol ou méthanol dilué à 50 - 70%.