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Seit den Arbeiten von Petuely ist die Lactulose als Mittel zur Beeinflussung der Darmflora speziell in der Leertherapie und Säuglingsdiätetik interessant geworden (Petuely F. : Biochemische Untersuchungen zur Regu-
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;bis 893 ; Mayerhofer F., Petuely F. : Wien klin. Wschr. Bd. 71 [1959], 45, S. 865 bis 869). Diese Substanz wurde zuerst von Montgomery und Hudson (J. Am. Chem. Soc. Bd. 52 [1930], S. 2101) in reiner, kristalliner Form dar- gestellt und beschrieben.
Wegen der umständlich und teuren Verfahrensweise dieser und aller späteren Autoren gelangte bisher in der
Therapie praktisch ausschliesslich ein billiger herstellbares, sirupförmiges Konzentrat zur Anwendung, welches neben der Lactulose hauptsächlich noch Lactose und Galactose enthält (Petuely F. :"Laxative composition and method of using same", USA-Patentschrift Nr. 3, 272, 705, österr. Patentschrift Nr. 288595 und deutsche Offen- legungsschrift 2 224 680).
Es fehlte auch nicht an Vorschlägen zur Herstellung eines Trockenproduktes aus einem solchen Konzentrat (deutsche Auslegeschrift 1189839 und deutsche Offenlegungsschrift 2153106). Als Nachteil treten bei solchen durch Sprühtrocknung hergestellten Präparaten stark hygroskopische Eigenschaften auf. Wie die Ausgangsprodukte haben sie keine streng definierte, einheitliche Zusammensetzung und neigen beim Auflösen zur Bildung von
Klumpen.
Diese Nachteile lassen sich nur durch Anwendung eines reinen, kristallisierten Präparates vermeiden. Zu dessen Herstellung gehen alle bisher bekannten Verfahren von Lactose aus, welche zunächst durch alkalische Isomerisierung teilweise zu Lactulose umgelagert wird. Anschliessend wird ein Grossteil der nicht umgesetzten Lactose durch Kristallisation aus Wasser oder Alkoholen abgetrennt und das in der Mutterlauge verbliebene lactulosereiche Zuckergemisch zur weiteren Reinigung eingesetzt. Montgomery und Hudson (s. oben) bewerkstelligten diese durch Oxydation der Aldosen mit Brom. Die gebildeten Aldonsäuren und das Bromid müssen umständlich entfernt werden.
Die Kristallisation der Lactulose aus Methanol geht sehr langsam vor sich und benötigt sieben Tage. Dieselben Autoren haben später (s. "Methods in carbohydrate chemistry", I Acad. Press [1962], S. 325 bis 328) ihre Methode etwas variiert.
Eine weitere Verbesserung durch Anwendung von Ionenaustauschern beschrieben Shaposhnikova, I. V.
Alekseeva und 1. R. Rominskii (Ukr. Khim. Zh. Bd. 28 [1962], S. 724 bis 725). Eine Herstellung über das Octa- acetat durch Umsetzung eines rohen Lactulosekonzentrats mit Pyridin und Essigsäureanhydrid, Ausschütteln des mit Wasser ausgefällten Rohacetatgemisches mit Chloroform, Kristallisation desselben aus Alkohol und Spalten des Octaacetats mit 0, In Salzsäure schlägt 1. P. L Bots (Recueil Trav. chim. Pays-Bas Bd. 76 [1957] S. 515 bis 518) vor. R. Carubelli USA-Patentschrift Nr. 3, 505, 309) isomerisiert Lactose durch Lösen in Alkalitetraborat- Lösung und Adsorption an einen stark basischen Anionenaustauscher in der Boratform bei Temperaturen von 20 bis 500C. Die anschliessende Elution erfolgt mit grossem Volumina Boratpuffer.
Zur Aufarbeitung müssen grosse Mengen Wasser verdampft und Ionen entfernt werden.
In der deutschen Offenlegungsschrift 2038230 wird ein Verfahren beschrieben, wobei nach der üblichen alkalischen Isomerisierung der Lactose deren nicht isomerisiert verbleibender Anteil mittels Lactosedehydrogenase zu Lactobionsäure oxydiert und diese von der Lactose mittels basischer Ionenharzaustauscher oder durch Fällen als basisches Calciumsalz abgetrennt wird.
Schliesslich wird in der österr. Patentschrift Nr. 282 647 vorgeschlagen, durch Zusatz von Calciumoxyd zu einer lactulosehaltigen wässerigen Lösung eine schwerlösliche Calcium verbindung auszufällen, diese unter Einhaltung niedriger Temperaturen von 0 bis 150C abzutrennen, zu waschen, in Wasser aufzuschwemmen und das Calcium durch Fällung eines schwerlöslichen Calciumsalzes abzutrennen. Die Lactulose kann durch Konzentrieren der so erhaltenen, stark verdünnten, wässerigen Lösung in amorpher Form von geringer Reinheit gewonnen werden. Um ein praktisch verwendbares und genügend reines Produkt zu erhalten, muss eine Kristallisation aus Methanol angeschlossen werden.
Allen diesen Verfahren ist gemeinsam, dass sie die Kristallisation erst nach einer mehr oder weniger umständlichen und teurenReinigungsoperation vornehmen. Demgegenüber wurde gemäss der Erfindung überraschenderweise gefunden, dass es bei Einhaltung gewisser Bedingungen möglich ist, die Lactulose mit guter Reinheit, hoher Ausbeute und hoher Kristallisationsgeschwindigkeit ohne vorhergehenden chemischen Reinigungsprozess direkt aus einem in üblicher Weise hergestellten Konzentrat durch Kristallisation aus Methanol zu gewinnen.
Hiezu sind folgende Bedingungen zu erfüllen :
1. Bei der Umsetzung der Lactose ist ein geeignetes Epimerisierungsverfahren anzuwenden, welches eine möglichst günstige Relation zwischen der als Nebenprodukt gebildeten Galactose und dem Hauptprodukt Lactulose aufweist. Das Verhältnis Galactose zu Lactulose soll höchstens 1 : 5 betragen. Ebenso soll die verbliebene Lactose möglichst weitgehend abkristallisiert sein. Das Verhältnis Lactose zu Lactulose soll höchstens 1 : 10 betragen.
2. Während des Eindampfens und der Trocknung ist die Einwirkung erhöhter Temperaturen zu beschränken.
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Als praktisch brauchbare Regel hat sich ergeben, dass das Produkt
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wobei t die Temperatur in OC und t die Erhitzungszeit in Minuten sind, nicht grösser als 30 sein soll. Dies ergibt für verschiedene Temperaturen etwa folgende zulässige Erhitzungszeit :
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Für mehrere aufeinanderfolgende Operationen ist die Summe der P-Werte massgeblich. Für Konzentrationen unter etwa 70%, wie sie während der Kristallisation vorliegen, kann die Temperatureinwirkung vernachlässigt werden.
3. Der Wassergehalt in der methanolischen Rohlactuloselösung soll unter 5% liegen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung kristallisierter Lactulose durch alkalische Isomerisierung von Lactose, anschliessende weitgehende Entfernung der nicht umgesetzten Lactose durch Kristallsation und Kristallisation der reinen Lactulose aus dem erhaltenen Lactulosekonzentrat aus Methanol, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass als Lactulosekonzentrat ein solches mit einem Galactosegehalt zwischen 6 und 20/100 g Lactulose und einem Lactosegehalt zwischen 3 und 10/100 g Lactulose eingesetzt wird, wobei die zu kristallisierende methanolische Lösung höchstens 50/0 Wasser enthält, und dass während des Eindampfens und Trocknens bei Konzentrationen über 70% die Summe der aus Erhitzungszeiten in Minuten (t) und Temperaturen in OC () gebildeten Ausdrücke
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wobei die Indices 1, 2...
n die Werte bei den aufeinanderfolgenden Operationen anzeigen, nicht höher als 30 ist, worauf die so erhaltene Lösung nach Animpfen mit reiner, kristallisierter Lactulose unter Rühren bei Temperaturen zwischen 20 und 600C der Kristallisation überlassen wird.
Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren kann zweckmässig das Lactulosekonzentrat eingesetzt werden, welches gemäss dem in der österr. Patentschrift Nr. 288595 beschriebenen Verfahren erhalten werden kann.
Weiterhin ist als Ausgangsmaterial jedoch auch jedes nach den bisher bekannten, schonenden Isomerisierungsmethoden hergestellte Lactulosekonzentrat geeignet, sofern es in Galactose- und Lactosegehalt den oben aufgestellten Forderungen entspricht (s. diesbezüglich beispielsweise Montgomery und Hudson, J. Am. Chem.
Soc. Bd. 52 [1930], S. 2101, österr. Patentschrift Nr. 198428 und deutsche Offenlegungsschrift 2 224 680).
Aus einer Arbeit von B. J. Oosten "Crystallization of Lactulose", Receueil Bd. 86 [1967], S. 673 bis 674, könnte bei oberflächlicher Betrachtung der Eindruck entstehen, es handle sich um eine Kristallisation gemäss dem hier gemachten Vorschlag. Aus dem aussergewöhnlich knappen Text ist zunächst das Ausgangsprodukt, welches der Autor als Sirup mit einem Gehalt von 50 Gel.-% Lactulose bezeichnet, unklar. Das hiebei nicht ein ebenfalls etwa 50 Gew. -0/0 enthaltendes Lactulosekonzentrat, wie es das Ausgangsprodukt der Erfindung ist, gemeint ist, geht schon aus dem Ausdruck "Umkristallisation" (Zeile 6) hervor, da sich ein 50 gew.-%iger Lactulosesirup, wie im folgenden gezeigt, nicht umkristallisieren lässt.
Die Arbeit beschreibt somit lediglich in sehr allgemeiner Weise die Reinigung einer nach herkömmlichen Verfahren erhaltenen kristallisierten Lactulose durch dreimalige Umkristallisation aus siedendem Methanol.
Das direkte Kristallisation der Lactulose aus einem der üblichen begleitzuckerhaltigen Konzentrate durch
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10gendem Wassergehalt rasch absinken und über etwa 70/0 Wasser gleich Null werden. Aus den weiteren Kurven in Fig. 2 ist der Einfluss der Anfangskonzentration --c-- auf den erzielbaren Kristallisationsgrad bei verschiedenen Wassergehalten ersichtlich. Um ein Lactulosekonzentrat mit zo Lactulose und 70' Gesamttrockenmasse, ent-
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konzentration wäre danach 70 : 4,3 = 16, 30 ; 0.
Eine so weit verdünnte Lösung ist aber, wie aus Fig. 2 ersichtlich, selbst bei dem viel niedrigeren Wasserhalt von 10 ; 0 nicht mehr zur Kristallisation befähigt. Es handelt sich also bei der Kristallisation nach Oosten eindeutig um eine für rein wissenschaftliche Zwecke durchgeführte Umkristallisation von bereits auf herkömmliche Weise gereinigter Lactulose und nicht um einen technisch durchführbaren Kristallisationsprozess aus stark fremdzuckerhaltigem Konzentrat.
Als Ausgangsprodukt hat sich ein Lactulosekonzentrat nach der österr. Patentschrift Nr. 288 595 am besten bewährt. Für die folgenden Beispiele wurde es, in Anlehnung dam, folgendermassen hergestellt :
Einer siedenden Lösung von 25 kgLactosemonohydrat in 13,5 1 Wasser wurden 500 ml einer 0, 5m Natriumsulfitlösung zugesetzt und die Mischung 20 min im Sieden gehalten. Anschliessend wurde rasch auf 500C abgekühlt, mit Lactose beimpft und innerhalb 24 h unter langsamem Rühren auf 100C abgekühlt. Die Mutterlauge wurde von dem reichlichen Lactosekristallisat durch Schleudern abgetrennt und die Kristalle mit wenig Wasser nachgewaschen.
Das Filtrat wurde über Kationen- und Anionenaustauscher voll entsalzt, auf einenTrockenmassegehalt von 80% im Vakuum eingeengt und nach Abkühlen auf 100C mit Lactose beimpft. Unter langsa- memRühren wurde die Lösung 48 h der Kristallisation überlassen, anschliessend die Mutterlauge vom Kristallisat
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farblose Lösung wurde für die folgenden Beispiele eingesetzt :
Beispiel 1: 1,42 g Lactulosekonzentrat 70,5% G/G, enthaltend 1 kg Trockenmasse, wurden in einer flachen Wanne im Vakuumtrockenschrank bei 400C und 1 mm Hg durch 8 h getrocknet, P = 7,5. Es entstand eine spröde, schaumige Masse mit 1, 26% Wassergehalt. Sie wurde in 1 kg siedendem Methanol aufgenommen, worin sie leicht in Lösung ging.
In einem Gefäss wurde unter langsamem Rühren die Lösung bei 600C mit 1 g Lactulosekristallen beimpft und innerhalb 24 h auf 400C abgekühlt.
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