DE2937680C2 - Verfahren zur Herstellung von Lactulose aus Lactose - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Lactulose aus Lactose

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DE2937680C2
DE2937680C2 DE2937680A DE2937680A DE2937680C2 DE 2937680 C2 DE2937680 C2 DE 2937680C2 DE 2937680 A DE2937680 A DE 2937680A DE 2937680 A DE2937680 A DE 2937680A DE 2937680 C2 DE2937680 C2 DE 2937680C2
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Description

«t^iSetbäpidLte Natriumhydroxid oder Calciumhydroxid aus Uctose gewmnen ^n. Dieses Ver^ Srer!ι erfordert Reaktionszeiten von einigen Tagen, wobei man eine Ausbeute zwischen 15 und 25%, bezogen
auf n d^r u^|ep^\Z^^J'eYn verfahren zur Herstellung von Lactulose unter Verwendung großer Mengen von alkalischem Aluminiumhydroxid beschrieben. Abgesehen von den Kosten des Aluminiumhydroxids ist tose. Verfahren mit dem Nachteil behaftet, daß es verdünnte (20 bis MWAWlW^^nRen somit große Reaktionsvolumina erfordert, so daß man nach beend?er v R^'°" 'r^fimSert ™ilman
verdampfen muß, um die Lactulose zu gewinnen. Darüber hinaus ist das Verfahren auch kompliziert, weil man da« eineesetzte Aluminiumhydroxid entfernen muß. .
ISffdiSutae als amorphes Pulver gewonnen, das erhebliche Mengen an Lactose,Galactose> und andere Verunreinigungen enthält, von denen das Produkt nur unter Aufwendung nicht mehr vertretbarer
K0Ausndebr Ο&ίβ VgSSK ^bekannt, unter Verwendung von Erdalkalisulf.ten Lactose zu Lactulose zu epi- β
meieren Dieses Verfahren ist zwar besser als die vorstehenden Verfahren, !^ ergibt jedoch noch zu geringe ^ Umwandlungen. Darüber hinaus enthält das Endprodukt eine erhebliche Menge an 1Lactose 'und andere
EpTmeie (ungefähr 20%) wodurch das nachfolgende Reinigungs- und Knstallisationsverfahren der Lactulose »
Seln der^DL^PS^O 437 ist ein Verfahren zur Herstellung von Lactulose beschrieben. Dabei wird eine wäßrige Lactose-Monohydratlösung zusammen mit Natriumsulfit am Rückfluß gekocht. Aus der abgekühlten Losung S anschHeSend ausgefallene Lactose abgetrennt. Die Lösung wird über Ionenaustauscher voll entsalzt. Dieses bekannte Verfahren führt zu unbefriedigenden Ausbeuten und liefert zudem u^'°« ™?J^..td
Erfindungsgemäß wird nun ein Verfahren zur Herstellung von Lactulose aus Lactose bereitgestellt, mit dessen Hilfe einkristallines Produkt erhältlich ist, das pharmazeutischen Reinheitsanforderungen entspricht, frei von ( Geruch und Geschmack ist, wobei das Verfahren in industriellem Maßstab wirtschaft hch anwendbar-M, insDe- · sondere im Hinblick auf Umwandlung, Ausbeuten, Konzentrationen der bearbeiteten und erzielten Losungen, j
^GMenstand'dwErnndung ist ein Verfahren zur Herstellung von Lactulose aus Lactose durch Erhitzen einer J-
wäßrigen mit Lactose-Monohydrat gesättigten Lösung in Gegenwart eines schwach alkalisch reagierenden j(
salz« am Rückfluß Abkühlen Abtrennen der ausgefallenen Lactose-Menge und nacheinander mittels eines χ
K^tinnenaustauscherharzes und eines Anionenaustauscherharzes vorgenommene Reinigung der erhaltenen η
Lösung das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Erhitzen am Rückfluß in Gegenwart eines; D.alkaU- j, phosphits in einer Menge von 2,1-8,6%, bezogen auf das Gewicht von Lactose-Monohydrat, durchfuhrt.
Vorzugsweise verwendet man Dinatriumphosphit als Dialkaliphosphit. J
in der nach dem Erhitzen erhaltenen wäßrigen Lösung fällt man die ment urngesetz e Lactose durch Ab
... ... ^:— »:„=m on^,M Rcaittionscyclus wieder zu. Das klare Filtrat gibt man aanacn t
se ein stark saures, Sulphonsäuregruppen-enthaltenein Anionenaustauscherharz (zweckmäßiferweise ein • · ), um das vorhandene Alkaliphosphit und
Säu,ei abzu.renn.n. D« Elu.t konanufert nn.n und ;
kann. Man kann die Lactulose aber auch durch Verdampfen einer durch Chromatographie gereinigten Lösung isolieren.
Nachstehend werden ausführlich die einzelnen Stufen des Verfahrens beschrieben:
1. Man stellt eine siedende wäßrige Lösung von Lactose-Monohydrat in einer Konzentration zwischen 55% und 65% Gewicht/Gewicht her. Zu dieser Lösung gibt man ein Alkaliphosphit als solches oder in wäßriger Lösung in einer Konzentration zwischen 0,5 und 2 M zu, so daß die Konzentration der Lactose bei 57% Gewicht/Gewicht bleibt Mit anderen Worten gibt man Phosphit in einer Menge von 2,1 bis 8,6%, bezogen auf das Gewicht der Lactose, zu. Die Lösung wird dann zum Rückfluß erhitzt (Siedepunkt ungefähr 1040C) und zwar während eines Zeitraums zwischen 20 Minuten und 240 Minuten. Die Reaktionszeit hängt teilweise von der Menge des eingesetzten Phosphits ab, sie wird jedoch auch vom gewünschten Umwandlungsgrad bestimnmt. Bei Reaktionszeiten von 180 Minuten erzielt man die maximal brauchbare Umwandlung der Lactose, die bei 20% liegt. Bei längeren Zeiträumen erhält man eine größere Umwandlung der Lactose, es wird jedoch auch die Menge an sauren Produkten erhöht (vgl. den pH der Lösungen).
2. Die nach der Epimerisation erhaltene Lösung kühlt man auf Umgebungstemperatur ab und läßt 12 Stunden stehen. Auf diese Weise kristallisierea 70 bis 80% der nicht umgesetzten anfanglichen Lactose aus, die abfiltriert und wieder eingesetzt wird.
3. Das klare Filtrat wird vom Alkaliphosphit und von gebildeten organischen Säuren befreit, indem man es nacheinander über ein Kationenaustauscherharz und ein Anionenaustauscherharz gibt. Die zur Durchführung der Entsalzung zweckmäßigerweise eingesetzten kationischen Harze sind stark sauer und enthalten Sulfonsäuregruppen. Als anionische Harze verwendet man zweckmäßigerweise schwach basische PoIystyrol-Polyamin-Harze.
Damit die Losung der Lactulose durch die genannten Harze perkolierbar ist, darf sie nicht mehr als 15 Gewicht/Gewicht an Zucker aufweisen, so daß sie entsprechend mit Wasser verdünnt werden muß.
4. Das Eluat wird durch Eindampfen bei Normaldruck bis auf ungefähr V6 des Anfangsvolumens konzentriert.
Durch Abkühlen auf eine Temperatur unterhalb von 4°C und 24stündiges Stehenlassen fällt weitere, nicht umgesetzte Lactose aus, die abfiltriert und wieder eingesetzt wird.
Die filtrierte Lösung weist einen Gehalt an Lactulose von ungefähr 50 Gewicht/Gewicht und einen Gehalt an anderen Zuckern (Galactose, Lactose und andere Zucker) von nicht mehr als 12% auf. Diese Lösungen sind bereits nur Verwendug der Lactulose auf dem Nahrungsmittelsektor und dem pharmazeutischen Sektor geeignet.
5. Die 50%ige (Gewicht/Gewicht) Lactuloselösung wird über eine Silikagelsäule chromatographiert. Man verwirft eine kleine anfängliche Fraktion, welche Tagatose und Galactose enthält und sammelt das nachfolgende Eluut bis zum Auftreten von Lactose. Die Veränderung der Zusammensetzung des Eluats kann nach üblichem analytischen Methoden verfolgt werden (Bestimmung des Drehvermögens, Dünnschichtchromatographie, etc.). Im gesammelten Eluat weist die Lactulose eine Reinheit größer als 98% auf. Sie läßt sich durch einfaches Eindampfen des Lösungsmittels in kristalliner Form gewinnen.
Die Ausbeute an Lactulose, bezogen auf umgesetzte Lactose, liegt stets zwischen 60 und 75%.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Lactulose ist völlig frei von Verfärbungen.
Es war nicht vorhersehbar, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren die beschriebenen überlegenen Ergebnisse erzielbar wären, zumal Versuche zur Epimerisierung von Lactose mit anderen schwachen Basen, beispielsweise wie Natriumphosphat, Hypophosphit, Anilin, Pyridin, Benzylamin, zu Ergebnissen geführt haben, die den bei der Epimerisierung von Lactose mit starken Basen und Alkalisulfiten beschriebenen Ergebnissen vergleichbar oder schlechter als diese sind.
Zur weiteren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind nachstehend einige Beispiele zur praktischen Ausfuhrung der Erfindung beschrieben.
Der pH-Wert lag in allen Fällen zwischen 7,1 und 7,4.
Beispiel 1
Man löst 500 g Lactose in 270 ml Wasser auf und bringt zum Kochen. Zu dieser Lösung gibt man 100 ml 0,5 M Dikaliumphosphit, wobei man 20 Minuten lang am Kochen hält. Nach dem Abkühlen sind 350 g Lactose ausgefallen, die durch Filtrieren abgetrennt werden. Die filtrierte Lösung wird mit 500 ml Wasser verdünnt und durch ein kationiuches Harz Amberlitee IR-120 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm und anschließend durch ein anionisches Harz Amberlite* IRA-93 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm perkoliert. Das Eluat wird durch Eindampfen auf 150 g konzentriert.
Beim Abkühlen fallen 50 g Lactose aus.
Durch Filtrieren erhält man 64 g einer Lösung, die 32 g Lactulose und 7,5 g andere Zucker enthält.
Beispiel 2
Man löst 500 g Lactose in 270 ml Wasser und bringt zum Kochen. Zu dieser Lösung gibt man 100 ml 0,5 M Dinatriumphospliit und hält 20 Minuten am Kochen. Nach dem Abkühlen sind 360 g Lactose ausgefallen. Diese werden durch Filtrieren abgetrennt. Die filtrierte Lösung wird mit 500 ml Wasser verdünnt und über ein kationisches Har;; Amberlite® IR-120 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm und anschließend über ein anionisches Han: Amberlite' IRA-93 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm perkoliert. Das Eluat wird durch Eindampfen auf 150 g konzentriert.
Beim Abkühlen fallen 55 g Lactose aus.
Durch Filtrieren erhält man 75 g einer Lösung, die 37 g Lactulose und 9 g andere Zucker enthält.
Beispiel 3
Man löst 500 g Lactose in 270 ml Wasser auf und bringt zum Kochen. Zu dieser Lösung gibt man 100 ml
0,5 M Dinatriumphosphit und hält noch 180 Minuten am Kochen. Nach dem Abkühlen sind 332 g Lactose ausgefallen, die durch Filtrieren abgetrennt werden. Die filtrierte Lösung wird mit 600 ml Wasser verdünnt und über ein kationisches Harz Amberlite.· IR-120 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm und anschließend über ein anionisches Harz Amberlite3 IRA-93 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm perkoliert.
Das Eluat wird durch Eindampfen auf 200 g konzentriert.
Durch Abkühlen werden 62 g Lactose ausgefällt.
Durch Filtrieren erhält man HSg Lösung, welche 61 g Lactulose und 14,2 g andere Zucker enthält.
Beispiel 4
Man löst 500 g Lactose in 270 ml Wasser auf und bringt zum Kochen. Zu dieser Lösung gibt man 100 ml 1 M Dinatriumphosphit und hält noch weitere 180 Minuten beim Kochen. Nach dem Abkühlen sind 298 g Lactose ausgefallen, die durch Filtrieren abgetrennt werden. Die filtrierte Lösung wird mit 800 ml Wasser verdünnt und über ein kationische·; Harz Amberlite* IR-120 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm und anschließend über ein anionisches Harz Amberlite* IRA-93 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm perkoliert.
Das Eluat wird durch Eindampfen auf 280 g konzentriert.
Beim Abkühlen fallen 85 g Lactose aus.
Durch Filtrieren erhält man 173 g einer Lösung, welche 88 g Lactulose und 19,6 g andere Zucker enthält.
Beispiel 5
Man löst 500 g Lactose in 270 ml Wasser und bringt zum Kochen. Zu dieser Lösung gibt man 100 ml 2 M Dinatriumphosphit und hält noch 180 Minuten am Kochen. Nach dem Abkühlen sind 243 g Lactose ausgetallen, die durch Filtrieren abgetrennt werden. Die filtrierte Lösung wird mit 1200 ml Wasser verdünnt und über ein kationisches Harz Amberlite* IR-120 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm und anschließend über ein anionisches Harz Amberlite* IRA-93 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm perkoliert.
Das Eiuat wird durch Eindampfen auf 300 g konzentriert.
Durch Abkühlen werden 98 g Lactose ausgefällt.
Man erhält 198 g Lösung, welche 101 g Lactulose und 22 g andere Zucker enthält.
Beispiel 6
500 g Lactose werden in 270 ml Wasser aufgelöst und zum Kochen gebracht. Zu dieser Lösung gibt man 100 ml 2 M Dinatriumphosphit und hält noch 120 Minuten am Kochen. Nach dem Abkühlen sind 260 g Lactose ausgefallen, die durch Filtrieren abgetrennt werden. Die filtrierte Lösung wird mit 1000 ml Wasser verdünnt und über ein kationisches Harz Amberlite* IR-120 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm und anschließend über ein anionisches Harz Amberlite* IRA-93 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm perkoliert.
Das Eluat wird durch Eindampfen auf 280 g konzentriert.
Durch Abkühlen werden 92 g Lactose ausgefällt.
Man erhält 182 g einer Lösung, welche 93 g Lactulose und 20 g andere Zucker enthält.
Beispiel 7
500 g Lactose werden in 270 ml Wasser aufgelöst und zum Kochen gebracht. Zu dieser Lösung gibt man 100 ml 2 M Dinatriumphosphit und hält noch 60 Minuten am Kochen. Nach dem Abkühlen sind 278 g Lactose ausgefallen, die durch Filtrieren abgetrennt werden. Die filtrierte Lösung wird mit 900 ml Wasser verdünnt und über ein kationisches Harz Amberlite* IR-120 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm und anschließend über ein anionisches Harz Amberlite* IRA-93 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm perkoliert.
Das Eluat wird durch Eindampfen auf 260 g konzentriert.
Durch Abkühlen werden 98 g Lactose ausgefällt.
Man erhält 156 g einer Lösung, welche 75 g Lactulose und 17 g andere Zucker enthält.
Beispiel 8
500 g Lactose werden in 270 ml Wasser aufgelöst und zum Kochen gebracht. Zu dieser Lösung gibt man 100 ml 1 M Dinatriumphosphit und hält noch 180 N5inuten am Kochen. Nach dem Abkühlen sind 298 g Lactose ausgefallen, die durch Filtrieren abgetrennt werden. Die filtrierte Lösung wird mit 800 ml Wasser verdünnt und über ein schwaches kationisches Harz Amberlite* IRC-50 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm und
anschließend über ein schwaches anionisches Harz AmberliteeIRA-93 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm perkoliert.
Durch Eindampfen wird das Eluat auf 280 g konzentriert.
Durch Abkühlen werden 76 g Lactose ausgefällt.
Man erhält 180 g einer Lösung, welche 89 g Lactulose und 28 g andere Zucker enthält. Das Produkt besitzt einen süß-salzigen Geschmack.
Beispiel 9
Man löst 500 g Lactose in 270 ml Wasser auf und bringt zum Kochen. Zu dieser Lösung gibt man 100 ml 1 M Dinatriumphosphit und hält noch 180 Minuten am Kochen. Nach dem Abkühlen sind 298 g Lactose ausgefallen, die durch Filtrieren abgetrennt werden. Die filtrierte Lösung wird mit 800 ml Wasser verdünnt und über ein schwaches kationisches Harz Amberlite· IRC-50 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm und anschließend über ein starkes anionisches Harz Amberlite* IRA-400 mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 1,2 mm perkoliert. Das alkalisch anfallende Eluat wird durch Eindampfen auf 280 g konzentriert.
Durch Abkühlen werden 80 g Lactose ausgefällt.
Man erhält 177 g einer Lösung, welche 88 g Lactulose und 26 g andere Zucker enthält. Das Produkt besitzt einen angenehm süßen Geschmack, hat jedoch eine bräunliche Farbe, die von der aufgetretenen Karamellisierung herrührt.
Beispiel 10
500 g Lactose werden in 270 ml Wasser aufgelöst und zum Kochen gebracht. Zu dieser Lösung gibt man 100 ml 1 M Dinatriumphosphit und hält noch 180 Minuten am Kochen. Nach dem Abkühlen sind 298 g Lactose ausgefallen, die durch Filtrieren abgetrennt werden. Die filtrierte Lösung wird mit 800 ml Wasser verdünnt und i.her ein starkes kationisches Hai/ Amberlite® IR l?0 mil einer Teilchengröße von 0,3 hit, 1,2 mm und an «■ hlirUeriri übe; ein starkes anitiiMsilies Hur/. Ambeilite* 11'Λ 4(Hl mil eint-ι leik-liengrlißt vim ·ι.ι Ms \j mm perkoliert. Das alkalisch anfallende Eluat wird durch Eindampfen auf 280 g konzentriert.
Durch Abkühlen werden 84 g Lactose ausgefallt.
Man erhält 174 g einer Lösung, welche 87 g Lactulose und 20 g andere Zucker enthält. Das Produkt weist einen angenehm süßen Geschmack auf, jedoch ist die Farbe aufgrund der aufgetretenen Karamellisierung gelbbraun.
Beispiel 11
0,5 g einer 50%igen Lactuloselösung des Beispiels 5 werden mit 1 g Silikagel Merck Typ 60 mit einer Teilchengröße von 0,2 bis 0,6 mm zur Säulenchromatographie angeteigt und trocknen gelassen.
Diese Mischung wird auf das oberste Ende einer Chromatographiesäule mit einem Durchmesser von 1 cm und einer Höhe von 30 cm mit Silikagel desselben Typs wie zuvor, das zuvor mit der mobilen Phase von n-Propanol: Wasser = 85 :15 Volumen/Volumen imprägniert wurde, aufgegeben.
Man eluiert die Säule mit der mobilen Phase und sammelt getrennte Fraktionen, die durch Polarimetrie und Dünnschichtchromatographie analysiert werden.
Bei standadisierten Betriebsbedingungen enthalten die ersten 30 bis 35 ml Eluat Tagatose, Galactose und einen kleinen Anteil Lactulose.
Die Lactulose ist der Hauptbestandteil des letzten 40 ml Eluats Dünnschichtchromatographie zeigt, daß diese Fraktion eine Reinheit aufweist, die nicht geringer als 98% ist. Durch Eindampfen der Lösung erhält man 0,200 g kristalline Lactulose.
Zur besseren Anschaulichkeit sind nachstehend in einer Tabelle die Arbeitsweisen und Ergebnisse der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Versuche zusammengefaßt.
Bedingungen und Ergebnisse der Beispiele 1 bis 10, ausgehend jeweils von 500 g Lactose-Monohydrat und 270 ml Wasser
Tabelle
Beispiel Versetzt mit 100 ml Reaktionszeit Menge Menge Harz·)
Nr. in Minuten Lactose in g an Wasser (kationisch/anionisch)
bei der ersten zugesetzt zum
Ausfällung Filtrat in ml
1 K2HPO3 0,5 M 20 350 5OC IR-120/IRA-93
2 Na2HPO3 0,5 M 20 360 500 IR-120/IRA-93
3 Na2HPO3 0,5 M 180 332 600 IR-120/IRA-93
4 Na2HPO3 1 M 180 298 800 IR-120/IRA-93
5 Na2HPO3 2 M 180 243 1200 IR-120/IRA-93
6 Na2HPO3 2 M 120 260 1000 IR-120/IRA-93
7 Na2HPO3 2 M 60 278 900 IR-120/IRA-93
8 Na2HPO3 1 M 180 298 800 IRC-50/IRA-93
9 Na2HPO3 1 M 180 298 800 IRC-50/IRA-400
10 Na2HPO3 1 M 180 298 800 IR-120/IRA-400
15
20
40 45 50 55 60 65
Fortsetzung
Beispiel Gewicht des Lactose bei der endgültigen Lösung Gesamtlactose Wiedergewinnung Gewicht der
Nr. Konzentrats der zweiten erste + zweite Lactose zur endgültigen
5 in g Fällungsstufe Stufe in g Rezirkulierung Lösung in g
in g Lactulose andere Zucker in%
1 150 50 g g 400 80 64
10 2 150 55 415 83 75
3 200 62 394 78,8 118
4 280 85 383 76,6 173
5 300 98 341 68,2 198
15 6 280 92 352 70,4 182
7 260 98 376 75,2 156
8 280 76 374 74,8 180
9 280 80 378 75,6 177
20 10 280 84 382 76,4 174
Beispiel Zusammensetzung Ausbeute (%) Ausbeute (kg) Besonderheiten
Nr. an Lactulose, an wasserfreier der endgültigen,
7< bezogen auf die Lactulose pro 50%igen
umgesetzte 100 kg behandeltes Lactoselösung
Lactose Lactulosemonohydrat
10
32 37 61 88 101 93 75 89 88 87
14,2 19,6 22 20 17 28 26 20
43,5
57,5
75,2
63,5
62,8
60,5
70,6
72,1
73,7
+ Farbloses Produkt mit angenehm süßem Geschmack.
++ Braunes Produkt mit salzig-süßem Geschmack.
+++ Braunes Produkt mit angenehm süßem Geschmack.
*) Gegenionen: H® bzw. OHe-Ionen.
6,4 7,4 12,2 17,6 20,2 18,6 15,0 17,8 17,6 17,4

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    ,llung von Lactulose aus Lactose durch Erhitzen einer wäßrigen, mit Lactose-Mono- «enwart eines schwach alkalisch reagierenden Salzes am Ruckfluß, Abkuta-Lactose-Menge und nacheinander mittels eines Kationenaustauscher-
    ίο von Dinatriumphosphit durchführt.
    Die Erfindung betrifft ein industriell anwendbares Verfahren zur Herstellung von Lactulose in hoher Reinheit,
    ÄeÄÄ^
    auTeinem enger umrissenen therapeutischen Sektor gefunden, und zwar als Coadjuvans be, der He.lung von Leberzirrhosen und im allgemeinen als Leberschutzmittel. wiirher akuter oder chroni-
    Das Produkt ist besonders als natürliches Arzneimittel geeignet und ist frei von jeglicher akuter oder chrom «•her Toxizität Überdies treten keinerlei Nebenwirkungen auf. . ..
    Dennoch wi bisher die Verwendung von Lactulose in großem Maßstab dadurch stark «^™* J^ Gewinnung eines Produkts mit einer den pharmazeutischen Anforderungen entsprechenden Reinheit auf wirt-
DE2937680A 1978-09-29 1979-09-18 Verfahren zur Herstellung von Lactulose aus Lactose Expired DE2937680C2 (de)

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