DE2257755B2

DE2257755B2 - Verfahren zur herstellung von roentgenamorphem wasserloeslichem aescin

Info

Publication number: DE2257755B2
Application number: DE19722257755
Authority: DE
Inventors: Borut Dipl.-Ing. Laibach; Rucman Rudi Dipl.-Ing. Domzale; Pe lan (Jugoslawien)
Original assignee: Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
Current assignee: Lek Pharmaceuticals dd
Priority date: 1971-12-06
Filing date: 1972-11-24
Publication date: 1976-02-12
Also published as: DE2257755A1; YU305071A; FR2162409A1; YU37063B; DE2257755C3; DD100932A1

Description

Aescin ist ein Triterpensaponin, das aus den Früch- Diäthylamin bevorzugt.

ten von Roßkastanien gewonnen wird. Aescin wird 20 Die organische Stickstoffbase wird aus der erhaldabei in kristalliner Form erhalten, die sehr schwer tenen Lösung mittels eines sauren Kationenauswasserlöslich und deswegen für therapeutische tauscherharzes entfernt. Es kommen praktisch alle Zwecke nicht verwendbar ist. Deswegen hat es nicht marktüblichen Kationenaustauschharze in Frage, an Versuchen gefehlt, Aescin in eine wasserlösliche wichtig ist lediglich, daß das Harz aktiviert bzw. Form, die therapeutisch wirksam ist, umzuwandeln. 25 stark sauer ist.

Es ist z. B. bekannt, daß durch partielle Acetylierung Nach Entfernen der organischen Stickstoffbase

wasserlösliches Aescin hergestellt werden kann. Wei- wird die Lösung in einem geeigneten Verdampfer terhin ist es bekannt, daß Aescin aufgetrennt werden eingedampft. Das erhaltene röntgen-amorphe Aescin kann und das «-Isomere erhalten wird, das wegen ist als solches in Wasser zu 2%> löslich, doch es ist seiner ausreichenden Wasserlöslichkeit als Arznei- 30 bei der Verarbeitung in feste therapeutische Aufbemittel angewendet werden kann. Weiterhin ist auch reitungsformen in einer geeigneten Mühle, z. B. einer Nalriumsalz von Aescin therapeutisch wirksam, je- Scheibenmühle, zu zerkleinern, was einen einige Midoch ausschließlich bei parenteraler Anwendung. Zu- nuten dauernden, nicht aufwendigen Arbeitsgang darletzt sind wasserlösliche Komplexe von Aescin mit stellt.

Rutin und Hesperidin bekannt. 35 Eine kurzdauernde Behandlung von Aescin mit

Aus der DT-AS 12 82 852 ist bekannt, daß kristal- organischen Stickstoffbasen, die Entfernung der lines Aescin durch Zerstörung des Kristallbaus in Basen und das Eindampfen der Lösungsmittel haben wasserlösliche Form überführt werden kann, was zur Folge, daß röntgen-amorphes Aescin erhalten durch langdauerndes Mahlen im Achatmörser er- wird. Dieses Aescin zeigt unter einem Elektronenreicht wird. Dieses Mahlen ist jedoch sehr aufwendig, 40 mikroskop Molekülbündel, deren Größe kleiner als da aus der österreichischen Patentschrift 2 45 733 er- die kritische Myzeliumgröße ist. Diese Bündel sind sichtlich ist, daß ein solches Mahlen wenigstens zu losen Aggregaten verbunden, die alle Eigenschaf-50 Stunden dauert, um eine 2%ige Wasserlöslichkeit ten des röntgen-amorphen Stoffes haben,
zu erreichen. Beim erfindungsgemäß hergestellten Aescin wurde

Weiter ist aus der DT-AS 19 02 609 ein Verfahren 45 festgestellt, daß es therapeutisch dem mechanisch zur Herstellung von wasserlöslichem Aescin bekannt, mikronisierten Aescin entspricht. Es wurde kein bei dem man Roßkastanientrockenextrakt in einem Unterschied bei Reihenversuchen festgestellt, in mit Borax kaltgesättigten Gemisch aus n-Propanol, denen die Wirkung der Ödemhemmung bei Rat-Äthylacetat und Wasser im Verhältnis von 4:3:3 tenpfotentest untersucht wurde,
oder 5:4:4 löst, mit saurem Aluminiumoxyd behan- 50 Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erdelt und anschließend mit demselben Lösungsmittel- läuterung der Erfindung,
gemisch eluiert und aus dem Eluat das Aescin gewinnt. Dieses Verfahren erfordert jedoch große Men- Beispiel 1
gen an Adsorbens und organischen Lösungsmitteln;

außerdem wird ein Gemisch der Isomeren («- und 55 1 kg kristallines Aescin wird unter Rühren in einer /5-Aescin) erhalten, das therapeutisch weniger aktiv Mischung von 2 1 destilliertem Wasser und 200 ml ist, zudem nur in einer Ausbeute von etwa 30%. Pyridin gelöst. Die Lösung wird durch Filtrieren ge-Weiterhin erfolgen das Eindampfen und das Trock- klärt und dann mit einer Geschwindigkeit von nen bei dem bekannten Verfahren im Vakuum bei 250 ml/Minute durch eine Kolonne geführt, die mit 30° C, wobei diese Maßnahme als notwendig zu be- 60 2,6 1 durch Salzsäure aktiviertes Kationenaustauschtrachten ist, weil es sonst zur Kristallisation des harz (z. B. »Amberlite IR 120«, »Wofatit KPS 200«, Aescins kommt. »Varion KS«, Körnung 0,3 bis 1,2 mm) gefüllt ist.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, Aescin in eine Die Lösung wird in einem Sprühverdampfer mit röntgen-amorphe wasserlösliche Form mit weniger Luftstrom bei einer Temperatur von 180 bis 200° C aufwendigen Maßnahmen umzuwandeln. 65 eingedampft. Die Löslichkeit des Produkts ist 2 g/

Es wurde nun gefunden, daß das kristalline Aescin 100 ml Wasser, [a] ¹S — —26,5 (c = 5, Methanol), in röntgen-amorphes wasserlösliches Aescin umge- Schmelzpunkt: 221 bis 223° C, Ausbeute 98«/0, Umwandelt werden kann, indem das kristalline Aescin wandlungsdauer 1 Stunde.

Beispiel 2

1 kg kristallines Aescin wird unter Rühren in 101 Methanol gelöst, die Lösung durch Filtrieren geklärt ind mit 48,4 ml Pyridin versetzt. Dann wird sie mit einer Geschwindigkeit von 500 ^.«l/Minute durch eine Kolonne geführt, die mit 4,01 Austauscherharz gemäß Beispiel 1 gefüllt ist. Die Lösung wirf in einem Rotationsverdampfer bei eber Temperatur von 70 bis 10° C eingedampft Die Löslichkeit des Produkts ist I g/100 ml Wasser, [a]f = -26,5 (c = 5, Methanol), Schmelzpunkt: 220 bis 224° C, Umwandlungsdauer IVi Stunden, Ausbeute 98 bis 99 %.

15

Beispiel 3

1 kg kristallines Aescin wird unter Rühren in 101 Methanol gelöst, dazu werden 72 ml Triäthylamin zugegeben, und die Lösung wird durch Filtrie- ao ren geklärt. Dann wird sie mit einer Geschwindigkeit von 500 ml/Minute durch eine Kolonne geführt, die mit 4,01 Austauscherharz gemäß Beispiel 1 gefüllt ist Die Lösung von Aescin wird in einem Rotationsverdampfer bei 70 bis 80° C eingedampft. Die Löslichkeit des Produkts ist 2g/i00tnl Wasser, [*]? = —26,4 (c = 5, Methanol), Schmelzpunkt: 221 bis 225° C, Umwandlungsdauer IVs Stunden, Ausbeute 98 bis 99 °/o.

Beispiel 4

1 kg kristallines Aescin wird unter Rühren in 10 1 Methanol gelöst, und dazu werden 26,6 ml Diäthylamin zugegeben. Die Lösung wird durch Filtrieren geklärt Dann wird sie mit einer Geschwindigkeit von 500 ml/Minute durch eine Kolonne geführt, die mit 2,01 Austauscherharz gemäß Beispiel 1 gefüllt ist. Die Lösuug von Aescin wird in einem Rotationsverdampfer mit 70 bis 80° C eingedampft. Die Löslichkeit des Produkts ist 2 g/100 ml Wasser, [a]² _D° = —26,7 (c = 5, Methanol), Schmelzpunkt: 220 bis 223° C, Umwandlungsdauer IVi Stunden, Ausbeute 98bis99°/o.

Claims

ζ.

in einer Mischung aus Wasser oder einem niederen

Patentanspruch: aliphatischen Alkohol und Pyridin oder Di- oder

Triäthyiamin gelöst, anschließend die organische

Verfaliren zur Herstellung von röntgen-amor- Stickstoffbase mittels eines sauren Kationenausphem wasserlöslichem Aescin, dadurch ge- 5 tauscherharzes entfernt und das Wasser oder der kennzeichnet, daß kristallines Aescin in niedere aliphatische Alkohol abgedampft wird,
einer Mischung aus Wasser oder einem niederen Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich in kur-

aliphatischen Alkohol und Pyridin, Di- oder Tri- zer Zeit durchführen; bei ihm kann zum Eindampäthylamin gelöst, anschließend die organische fen und Trocknen ein Rotationsverdampfer verwen-Stickstoffbase mittels eines sauren Kationenaus- io det und eine Temperatur von 180 bis 200° C angetauschharzes und Wasser oder der niedere alipha- wendet werden. Ferner wird nach dem erfindungstische Alkohol abgedampft wird. gemäßen Verfahren reines /3-Aescin unter Verwen

dung von geringen Mengen an Lösungsmittel, mit

_____ geringem Energieaufwand und in hoher Ausbeute er-

15 halten.

Als niederer aliphatischer Alkohol ist insbesondere

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung Methanol geeignet. Von den organischen Stickstoffvon röntgen-amorphem wasserlöslichem Aescin. basen Diäthylamin, Triäthyiamin und Pyridin wird