DE2257755C3

DE2257755C3 - Verfahren zur Herstellung von röntgenamorphem wasserlöslichem Aescin

Info

Publication number: DE2257755C3
Application number: DE19722257755
Authority: DE
Inventors: Rudi Dipl.-Ing. Domzale Rucman
Original assignee: Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
Current assignee: Lek Pharmaceuticals dd
Priority date: 1971-12-06
Filing date: 1972-11-24
Publication date: 1983-01-20
Also published as: DD100932A1; DE2257755A1; YU305071A; YU37063B; FR2162409A1; DE2257755B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von röntgen-amorphem wasserlöslichem Aescin.

Aescin ist ein Triterpensaponin, das aus den Früchten von Roßkastanien gewonnen wird. Aescin wird dabei in kristalliner Form erhalten, die sehr schwer wasserlöslich und deswegen für therapeutische Zwecke nicht verwendbar ist Deswegen hat es nicht an Versuchen gefehlt. Aescin in eine wasserlösliche Form, die therapeutisch wirksam ist, umzuwandeln. Es ist z. B. bekannt, daß durch partielle Acetylierung wasserlösliches Aescin hergestellt werden kann. Weiterhin ist es bekannt, daß Aescin aufgetrennt werden kann und das /»-Isomere erhalten wird, das wegen seiner ausreichenden Wasserlöslichkeit als Arzneimittel angewendet werden kann. Weiterhin ist auch das Natriumsalz von Aescin therapeutisch »irksam, jedoch ausschließlich bei parenteraler Anwendung. Zuletzt sind wasserlösliche Komplexe von Aescin mit Rutin und Hesperidin bekannt.

Aus der DE-AS 12 82 852 ist bekannt, daß kristallines Aescin durch Zerstörung des Kristallbaus in eine wasserlösliche Form überführt werden kann, was durch langdauerndes Mahlen im Achatmörser erreicht wird. Dieses Mahlen ist jedoch sehr aufwendig, da aus der österreichischen Patentschrift 2 45 733 ersichtlich ist. daß ein solches Mahlen wenigstens 50 Stunden dauert, um eine 2%ige Wassertöslichkeit zu erreichen.

Weiter ist aus der DE-AS 19 02 609 ein Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichem Aescin bekannt bei dem man Roßkastanientrockenextrakt in einem mit Borax kaltgesättigten Gemisch aus n-Propanol, Äthylacetat und Wasser im Verhältnis von 4:3:3 oder 5:4:4 löst mit saurem Aluminiumoxyd behandelt und anschließend mit demselben Lösungsmittelgemisch eluiert und aus dem Eluat das Aescin gewinnt. Dieses Verfahren erfordert jedoch große Mengen an Adsorbens und organischen Lösungsmitteln; außerdem wird ein Gemisch der Isomeren (λ- und ^-Aescin) erhalten, das therapeutisch weniger aktiv ist zudem nur in einer Ausbeute von etwa 30%. Weiterhin erfolgen das Eindampfen und das Trocknen bei dem bekannten Verfahren im Vakuum bei 30° C. wobei diese Maßnahme als notwendig zu betrachten ist weil es sonst zur Kristallisation des Aescins kommt.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, Aescin in eine röntgen-amorphe wasserlösliche Form mit weniger aufwendigen Maßnahmen umzuwandeln. ,

Es wurde nun gefunden, daß das kristalline Aescin in röntgen-amorphes wasserlösliches Aescin umgewandelt werden kann, indem das kristalline Aescin in einer Mischung aus Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol und Pyridin oder Di- oder Triethylamin gelöst, anschließend die organische Stickstoffbase mittels eines sauren Kationenaustauscherharzes entfernt und das Wasser oder der niedere aliphatische Alkohol abgedampft wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich in kurzer Zeit durch/Uhren; bei ihm kann zum Eindampfen und Trocknen ein Rotationsverdampfer verwendet und eine Temperatur von 180 bis 200⁰C angewendet werden. Ferner wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren

ίο reines ^-Aescin unter Verwendung von geringen Mengen an Lösungsmittel, mit geringem Energieaufwand und in hoher Ausbeute erhalten.

Als niederer aliphatischer Alkohol ist insbesondere Methanol geeignet Von den organischen Stickstoffba sen Diäthylamin, Triäthylamin und Pyridin wird Diethylamin bevorzugt

Die organische Stickstoffbase wird aus der erhaltenen Lösung miiteis eines sauren Kationenaustai^cherharzes entfernt Es kommen praktisch alle marktüblichen Kationenaustauschharze in Frage, wichtig ist lediglich, daß das Harz aktiviert bzw. stark sauer ist.

Nach Entfernen der organischen Stickstoffbase wird die Lösung in einem geeigneten Verdampfer eingedampft Das erhaltene röntgen-amorphe Aescin ist als solches in Wasser zu 2% löslich, doch es ist bei der Verarbeitung in feste therapeutische Aufbereitungsformen in einer geeigneten Mühle, z. B. einer Scheibenmühle, zu zerkleinern, was einen einige Minuten dauernden, nicht aufwendigen Arbeitsgang darstellt

Eine kurzdauernde Behandlung von Aescin mit organischen Stickstoffbasen, die Entfernung der Basen und das Eindampfen der Lösungsmittel haben zur Folge, daß röntgen-amorphes Aescin erhalten wird. Dieses Aescin zeigt unter einem Elektronenmikroskop MoIe külbündel, deren Größe kleiner als die kritische Myzeliumgröße ist. Diese Bündel sind zu losen Aggregaten verbunden, die alle Eigenschaften des röntgen-amorphen Stoffes haben.

Beim erfindungsgemäß hergestellten Aescin wurde

festgestellt daß es therapeutisch dem mechanisch mikronisierten Aescin entspricht Es wurde kein Unterschied bei Reihenversuchen festgestellt in denen die Wirkung der Ödemhemmung bei Rattenpfotentest untersucht wurde.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

1 kg kristallines Aescin wird unter Rühren in einer Mischung von 21 destilliertem Wasser und 200 ml Pyridin gelöst Die Lösung wird durch Filtrieren geklärt und dann mit einer Geschwindigkeit von 250 ml/Minute durch eine Kolonne geführt, die mit 2,61 durch Salzsäure aktiviertes Kationenaustauschharz (z. B. »Amberlite IR 120«. »Wofatit KPS 200«. »Varion KS«, Körnung OJ bis \2 mm) gefüllt ist. Die Lösung wird in einem Sprühverdampfer mit Luftstrom bei einer Temperatur von 180 bis 200° C eingedampft. Die Löslichkeit des

Produkts ist 2 g/100 m! Wasser, [λ] ;

-263 (c = 5.

Methanol), Schmelzpunkt: 221 bis 223⁸C, Ausbeute 98%, Umwandlungsdauer 1 Stunde.

Beispiel 2

1 kg kristallines Aescin wird unter Rühren in 101 Methanol gelöst, die Lösung durch Filtrieren geklärt und mit 48,4 ml Pyridin versetzt. Dann wird sie mit einer

Geschwindigkeit von 500 ml/Minute durch eine Kolonne geführt, die mit 4,0 i Austauscherharz gemäß Beispiel 1 gefüllt ist Die Lösung wird in einem Rotationsverdampfer bei einer Temperatur von 70 bis 80⁰C eingedampft. Die Löslichkeit des Produkts ist 2 g/ 100ml Wasser, [λ]*¹= -26,5 (c = 5, Methanol), Schmelzpunkt: 220 bis 224° C, Umwandlungsdauer 11/2 Stunden, Ausbeute 98 bis 99%.

Beispiel 3

1 kg kristallines Aescin wird unter Rühren in 101 Methanol gelöst, dazu werden 72 ml Triäthylamin zugegeben, und die Lösung wird durch Filtrieren geklärt. Dann wird sie mit einer Geschwindigkeit von 500 ml/Minute durch eine Kolonne geführt, die mit 4,01 Austauscherharz gemäß Beispiel 1 gefüllt ist Die Lösung von Aescin wird in einem Rotationsverdampfer bei 70 bis 80⁰C eingedampft Die Löslichkeit des Produkts ist 2 g/100 ml Wasser, [<*] %>= -26,4 (c = 5, Methanol) Schmelzpunkt: 221 bis 225"C, Umwandlungsdauer Vh Stunden, Ausbeute 98 bis 99%.

Beispiel 4

1 kg kristallines Aescin wird unter Rühren in 101 Methanol gelöst, und dazu werden 26,6 ml Diethylamin zugegeben. Die Lösung wird durch Filtrieren geklärt Dann wird sie mit einer Geschwindigkeit von 500 ml/Minute durch eine Kolonne geführt, die mit 2,01 Austauscherharz gemäß Beispiel 1 gefüllt ist. Die Lösung von Aescin wird in einem Rotationsverdampfer mit 70 bis 80⁰C eingedampft Die Löslichkeit des Produkts ist 2 g/100 ml Wasser, [«JJ⁰= -26,7 (c = 5, Methanol) Schmelzpunkt: 220 bis 223° C, Umwandlungsdauer l'/2 Stunden, Ausbeute 98 bis 99%.

Claims

Patentanspruch;

Verfahren zur Herstellung von röntgen-amorphem wasserlöslichem Aescin, dadurch gekennzeichnet, daß kristallines Aescin in einer Mischung aus Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol und Pyridin, Di- oder Triethylamin gelöst, anschließend die organische Stickstoffbase mittels eines sauren Kationenaustauii.-hharzes entfernt und das Wasser oder der niedere aliphatische Alkohol abgedampft wird.