DE2530953C3 - Verfahren zur Herstellung von röntgenamorphem Aescin, nach diesem Verfahren erhältliches röntgenamorphes Aescin und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her­ stellung von wasserlöslichem sauren Aescin durch Überführung von kristallinem saauren Aescin in den röntgenamorphen Zustand, nach diesem Verfahren er­ hältliches röntgenamorphes Aescin und dieses enthal­ tende Arzneimittel gemäß den Patentansprüchen.

Kristallines saures Aescin - ein Saponin - wird aus den Roßkastaniensamen gewonnen, so z. B. wird Aescin durch Extraktion von zerkleinerten Samen von Aescu­ lus hippocastanum mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, insbesondere C₁- bis C₃-Alkoholen, vorzugsweise Methanol, Äthanol und deren Mischun­ gen mit Wasser, z. B. 65%igem Methanol (z. B. 1 Teil Droge zu 10 Teilen Extraktionsmittel) und Behandlung des so erhaltenen Extraktes mit einem sauren Kationen­ austauscher hergestellt. Man erhält dabei die wäßrig-al­ koholische Lösung von saurem Aescin, aus der durch Einengung das saure krristalline Aescin gewonnen wird.

Erfindungsgemäß wird röntgenamorphes Aescin her­ gestellt, indem man Aescin aus einer Lösung in einem C₁- bis C₃-Alkanol schnell durch Versprühung in seinen Trockenzustand überführt. Der röntgenamorphe Zu­ stand des Aescins wird röntgengoniometrisch ermittelt. Man kann auch das bei der Gewinnung von Aescin an­ fallende Eluat des Kationenaustauschers direkt der Sprühtrocknung unterwerfen.

Überraschenderweise fand man, daß die Wasserlös­ lichkeit des erhaltenen röntgenamorphen Aescins we­ sentlich größer ist als die des kristallinen Ausgangsaes­ cin, das zu ca. 0,01% wasserlöslich ist, während das erfin­ dungsgemäße Produkt zu 15% und mehr wasserlöslich ist.

Der röntgenamorphe Zustand des gewonnenen Aes­ cins wird nachgewiesen durch Röntgendiagramme und röntgengoniometrische Auswertungen. Während die Röntgendiagramme des reinen sauren Aescins bei Aus­ wertung mit dem Röntgengoniometer scharfe und in­ tensitätsstarke Interferenzen als Zeichen gut ausgebil­ deter Kristallstrukturen zeigen, weisen die des röntgen­ amorph gemachten sauren Aescins nur noch eine schwache Aufwölbung des Untergrundes auf. In diesem Zustand ist das Aescin überraschend gut wasserlöslich. Es kann als Arzneimittel verwendet werden und weist bei peroaler Anwendung eine gute Resorbierbarkeit auf, wie Messungen des anti-exsudativen Effektes am Rattenpfotenmodell und andere biologische Tests (Pe­ techien) ergeben haben.

Die Amorphisierung erfolgt dadurch, daß man Aescin in einem C₁- bis C₃-Alkanol, beispielsweise Methanol oder Isopropanol, löst und diese Lösung unter geeigne­ ten Temperaturbedingungen unter Verwendung eines inerten Gases, wie Stickstoff oder Kohlendioxid als Wärmeträger durch Versprühen zur Trockne bringt. Als vorteilhaft hat sich hierbei erwiesen. Sprühdüsen mit Austrittsöffnungen von ca. 0,7-0,9 mm Durchmesser zu verwenden, mit Austrittsgeschwindigkeiten für das Aes­ cin-Alkosol von 50-60 m/s und mit einer Temperatur des inerten Gases von ca. 150-220°C zu arbeiten. Un­ ter derartigen Bedingungen erhält man röntgenamor­ phes Aescin mit einer großen spezifischen Oberflächen­ entwicklung (40 000 cm², unter Annahme eines als idea­ lisiertes kugeliges Haufwerk vorliegenden Aescins), in welchem Zustand sich das röntgenamorphe Aescin be­ sonders schnell und gut in Wasser löst, mit Löslichkeiten von 15% und mehr.

Dieses erfindungsgemäß hergestellte röntgen­ amorphe Aescin ist in seiner wäßrigen Lösung unbe­ grenzt stabil. Es eignet sich zur Behandlung von Öde­ men und besitzt ausgezeichnete anti-exsudative Eigen­ schaften. Es kann deshalb zur Herstellung wertvoller Arzneipräparate Verwendung finden, die in üblichen Darreichungsformen wie Tabletten. Dragees, Salben oder Injektionslösungen angeboten werden können. Die verabreichten Tagesdosen betragen bei Dragees (oder Tabletten) 60 bis 120 mg, bei Injektionslösungen 5 bis 10 mg.

Beispiele Beispiel 1

10 kg reines kristallines saures Aescin werden in 100 l Methanol bei 40°C gelöst. Diese Lösung wird mittels einer Kolbenpumpe durch eine Düse bei einem Druck von 60 bar in eine Trockenkammer gesprüht. Die Düse besitzt eine Austrittsöffnung von 0,8 mm Durchmesser, die Sprühleistung beträgt 100 l/h, die Austrittsgeschwin­ digkeit ca. 55 m/s. Über einen Gaserhitzer wird Stick­ stoff bei 180°C in die Trockenkammer im Gleichstrom eingeführt. Dabei wird das methanolische Aescin-Alko­ sol verdampft und es kommt zur Bildung eines feinstdi­ spersen Aescin-Aerosols, das schnell in den Trockenzu­ stand übergeht. Die Austrittstemperatur des Stickstoff- Methanol-Gemisches beträgt 130°C.

Man erhält 9,99 kg röntgenamorphes Aescin mit einer Wasserlöslichkeit von 15% und mehr.

Das erhaltene Aescin ist röntgenamorph und zeigt daher keine Peaks in der röntgengoniometrischen Mes­ sung im Vergleich zu dem kristallinen sauren Aescin. Das erhaltene Produkt hat eine spezifische Drehung

Ebenso kann man das bei der Aescingewinnung anfal­ lende saure Eluat aus dem Ionenaustauscher direkt der Sprühtrocknung unterwerfen.

Beispiel 2 Arzneizubereitung

20 000 kg amorphisiertes Aescin werden mit folgen­ den Hilfsstoffen gemischt:

Magnesiumstearat|1400 kg
Polyvinylpyrrolidon	1300 kg
Lactose, ad	70 000 kg

Aus der Mischung werden Tabletten von 70,0 mg Ge­ wicht gepreßt und mit einem hierzu geeigneten Poly­ acrylat-Polymerisat magensaftresistent überzogen.

Die Komprimate können gegebenenfalls als Kerne für die Dragee-Zubereitung dienen und mit Dragiersu­ spension überzogen werden.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von röntgenamorphem Aescin, mit einer Wasserlöslichkeit von 15% und mehr wobei man eine Lösung von reinem kristallinem Aescin einer Sprühtrocknung unter Erhitzen unterwirft, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein C₁ bis C₃-Alkanol ver­ wendet und die Sprühtrocknung in inerter Gasatmosphäre vornimmt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Sprühtrocknung als Inertgas Stickstoff oder Kohlendioxid mit einer Eintrittstemperatur von 150-220°C, vorzugsweise 180°C, und einer Austritts­ temperatur von 110-140°C, vorzugsweise 130°C, verwendet und dabei die Austrittsgeschwindigkeit der Lösung bei einem Durchmesser der Düsenöffnung von 0,7-0,9 mm circa 50-60 m/s beträgt.

3. Röntgenamorphes saures Aescin mit einer Wasserlöslichkeit von 15% und mehr, erhältlich nach den Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2.

4. Arzneimittel, enthaltend röntgenamorphes saures Aescin gemäß Anspruch 3 mit üblichen verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen.