JPS6366127A - Ｘ線回折無定形エスシンを含有する抗滲出剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の対象はＸ線回折無定形エスシンを含有する抗滲
出剤である。

結晶の酸性エスシンーザボニンーセイヨウトチノキの種
から得られ、例えばウマグリ（＾ｅＢＣ−ｕｌｕｓ　ｈ
ｊｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ）の粉砕種子を水と混合可能
な有機溶剤、特にＣ，−Ｃａ−アルコール、殊にメタノ
ール、エタノール及び水とのその混合物、例えば６５％
−メタノールで抽出し　（例えば薬種１部対抽出剤１０
部）かつそのようにして得られた抽出物を酸性カチオン
交換体で処理することによりエスシンを製造する。その
際に、酸性エスシンの水性アルコール性溶液が得られ、
それを濃縮することにより酸性結晶エスシンが得られる
。

Ｘ線回折無定形エスシンは、エスシンをアルコールから
迅速に噴霧してその乾燥状態に変換することにより製造
される。エスシンのＸ線回折無定形状態はＸ線測角器に
より測定する。エスシンの製造時に生じるカヂオン交換
体の溶出液を直接噴霧乾燥することによっても得られる
。

を示し、その水溶性は結晶の原料エスシンよりも著しく
高く、原料エスシンは約０．０１％が水溶性であり、本
発明による生成物は１５％以上が水溶性である。

エスシンのＸ線回折無定形状態はＸ線回折図及びＸ線測
角法により立証することができる。

純粋な酸性エスシンのＸ線図がＸ線測角器による測定の
際に確実に構成されている結晶構造の特徴として鮮鋭で
、コントラストの強い干渉縞を呈するが、Ｘ線回折無定
形に変換された酸性エスシンのそれは弱い曲率の線図を
有する。工スシンはこの状態で意外にも良好に水溶性で
ある。これを医薬として使用することができかつ経口的
適用で良好な吸収性を有し、例えばラットの脚部症例に
対する抗滲出作用の測定及び他の生物学的試験（点状出
血）から認められた。

無定形化は、エスシンを低級アルコール、例えばメタノ
ール又はイソプロパツール中に溶解しかっこの溶液を適
当な温度条件下に熱媒体として窒素又は炭酸のような不
活性ガスを使用して噴霧により乾燥する。この際に、直
径約０．７〜０．８　ｍｍの流出開口部を有する噴霧ノ
ズルを使い、エスシン／アルコゾルの流出速度５０〜６
０ＩＩｌ／ｓｅＣ及び不活性ガスの温度約１５０〜２２
０℃で操作すると有利であることが明らかになった。こ
のような条件下に大きな比表面積上昇を伴うＸ線回折無
定形エスシンが得られ（４００００ｃｍｚ、理想的な球
状堆積物として存在するエスシンの採用下）、この状態
でＸ線回折無定形のエスシンは特に迅速にかつ良好に水
に溶け、溶解度は１５％以上である。

このＸ線回折無定形エスシンはその水溶液で無制限に安
定である。これは浮腫の治療に好適でありかつ優れた抗
滲出性を右する。それ故、有用な医薬の製造に使用する
ことができ、これは錠剤、糖衣剤、軟膏、ゲル剤又は注
射溶液のような常用の投与形で提供することができる。

投与される日用儀は糖衣剤（又は錠剤）で６０〜Ｉ　２
０　ｍｇ、注射溶液で５〜ｌ０ｍｇである。

次に、本発明によるエスシンの薬理作用及び毒性につい
て下記の表及び添付図面に基づいて詳説する。

表　　１ エスシンの種々のラット脚部浮腫に対する作用炎症型は
純滲出（表の上棚）から組織破壊を伴なう重度の炎症（
表の下欄）にまで及ぶ。

Ｄｅ「１３０％は３０％の浮腫阻止が起る用量である。

表１は、一連の種々の浮腫型で得られた結果を表わす。

その浮腫型の順序は、炎症のすべての時期成いは相が代
表されるように選択した。

従って、卵アルブミン浮腫は炎症の初期を代表するもの
であり、ホルマリン浮腫は組織壊死へ移行する炎症を表
わす。卵アルブミン、デキストラン、カラゲニン、ヒア
ルロニダーゼ、ブラジキニン、化合物４８／８０の投与
後の脚部浮腫及びアルチュス現象浮腫がスエスシンによ
り阻止されることは明らかである。ヒスタミン。

セロトニン、蜂毒及びアエロノルの投与後の浮腫は初期
においてのみ阻止されるかもしくは全く顕著でもない阻
止に比較的高い用量を必要とする。

ホルマリン及び殊にカオリンの局所投ｌフ・後の浮腫の
阻止は、これらの浮腫の湿潤期にのみ行なわれる。カオ
リン浮腫及びホルマリン浮腫が長日数停止する。脚部の
容積増加がピークに達しかつ長時間もはや変化しない場
合にはエスシンは有効ではない。

表　　　　２ 炎症の初期　（刺激体誘発滲出物）及び再生的後期（肉
芽前試験及び実験的発生関節炎）に関係する種々の炎症
型に対するエスシンの作用エスシンは主に炎症の初期に
作用する。

種々の炎症反応に関する他の実験は表２に総括した。そ
の際に、吸収性刺激体の装入後に発現する経過−滲出物
の生成−もまた炎症の初期に相当するが、肉芽腫嚢試験
及び殊にラットの実験的発生免疫性関節炎は炎症の後期
の代表である。表２から明らかなように、吸収性プラス
チック体（ポリウレタン）のＣＳ、装入後の滲出はエス
シンにより強く阻止される。殺したミコバクテリア菌に
より誘発された肉芽腫嚢での滲出は、エスシンにより同
様に阻Ｉトされろが、肉芽組織の形成へは作用を及ぼさ
ない。肉芽腫嚢がクロトンオイルにより誘発される場合
には、滲出及びまた肉芽組織の形成も阻止されない。

刺激体で浸没された綿体の周囲の肉芽組織の専らの形成
もまたエスシンにより阻止不可能である。実験的発生免
疫性関節炎も同様に阻止されない。

一７＝ この結果は、他の研究者の所見により証明される。ラッ
トの実験において、ギレルド（Ｇｉｒ−ｏｒｄ　）及び
その他は卵アルブミン浮腫の阻止及びアナフィラキシ−
（卵アルブミン）反応領域への毛細管浸透性の増加の阻
止を見出した。フェルディ　（Ｐｏｌｄｉ）及びその他
は、種々の実験装置を用いて組織学的にかつ機能的にラ
ットの脳浮腫をトリエチル錫サルフェートの投与後にエ
スシンにより阻止することができた。アッシャ−（Ａｓ
ｃｈｅｒ）はまた、エスシンにより柔膜管の浸透性を正
常化することに成功した。ギオルダーノ　（Ｇｉｏｒｄ
ａｎｏ）及びインヴエルニッツイ（Ｉｎｖｅｒｎｉｚｚ
ｉ）は兎の実験で、Ｘ線照射による中枢神経系（ＺＮＳ
）重度欠損に関してエスシンによる欠損の低下を確認し
た。

主にエスシンが、異常な管壁浸透性を特徴とする炎症期
に作用する場合には、その作用機構がこの病理的に高い
管壁浸透性の正常化についてであると容易に理解される
。管壁浸透性を定量的に測定する本実験の原理は、ラッ
トに平均分子量３８０００のポリビニルピロリドン（Ｐ
　Ｖ　Ｐ　）を静脈内持続注入しかつ胸管カニユーレ挿
入後にリンパ漏とＰＶＰスクリーニング係数 いる。リンパ漏からは、血漿／リンバー仕切の水浸透性
を結論することができ、ｌ）Ｖ　１１−浸透率により巨
大分子に関する血漿／リンパ仕切の浸透性を帰納的に結
論することができる。既に、ラットの無傷の血漿／リン
パ−仕切で立証され得たように、エスシンは十分にリン
パ漏を低減するが、蛋白質と　ＰｖＰの濃度は、はぼリ
ンパ漏が低下する程度において増加する。従って、エス
シンの作用下に巨大分子の濃度が高いリンパが分泌され
る。前記の表３が相応する実験を表わす。対照は１時間
口にリンパ漏３．２及び最後に２．４　ｍｌ／Ｋｇ・　
時間を有するが、実験開始１６時間前に静脈内にエスシ
ンＩ　ｍｇ／Ｋｇで処理した実験動物に関する相応する
数値は２．５〜１．．５ｍｌ／Ｋｇ・時間である。

ラットの無傷の血漿／リンパ−仕切で研究に対して、そ
れから炎症状態におＩＪる管壁浸透性の挙動を結論し得
ない。しかしながらブラジキニン及びカリジンのように
血漿キニンに」；す、リンパ漏の著明な上昇及び血漿か
らリンパへの巨大分子の浸透率の上昇を伴う、病的に高
められた管壁浸透性の状況を発現することができる（第
１図参照）。

添付図面の第１図はブラジキニンににり惹起された、ラ
ットの胸管中のリンパ漏」１昇に対する実験開始１６時
間前に静脈内に投与したエスシン　（Ｈａ−エスシネー
トとして）　０．５　ｍｇ／Ｋｇの作用を実験開始後の
経過時間に相対して図示したものである。その際に、１
時間口の開始値を１とし、他のすべての数値はそれに相
対するものである。ブラジキニン投与後に、リンパ漏は
次の時間に約１００％増加する。エスシン（Ｎａ−エス
シネート）による前処理はブラジキニン誘発リンパ漏」
二昇をブラジキニンだけによる作用の４０％に低下せし
める　（ブラジキニン１００μｇ／Ｋｇの投与（静脈内
）後の胸管中のリンパ漏−エスンン０．５ｍｇ／Ｋｇに
よるブラジキニン作用の阻止）。即ち、ラットに第１時
間口の終結時にブラジキニン！００μｇ／Ｋｇを静脈内
に投与すると、リンパ漏は４１％上昇する。従って、エ
スシンによる前処理によりブラジキニンｌ１００ｔｔ／
Ｋｇのリンパ漏上昇効果を約６０％拮抗することができ
る。従って、エスシンは確実に血漿／リンパ−仕切の浸
透性に対して作用し、このうち毛細血管の壁が最も主要
な部分である。リンパ漏が血漿／リンパ仕切の水浸透性
に関する尺度でありかつ血漿と組織間腔各々のリンパと
の間の水交換がまず第一に毛細管壁の小さな膜孔を通し
て行なわれる場合、エスシンの作用は、それが膜小孔の
数及び／又は直径を減少するということにより理解され
る筈である。その場合、エスシンの毛細管活性は無傷の
動物の血漿／リンパ−仕切及び高い浸透性を有する血漿
／リンパ仕切に関するものである。ブラジキニン及びカ
リジンのような血漿キニンが毛細管浸透性の生理的調節
手段として論究されかつそれが疑いもなく炎症組織にお
いて、生理濃度を越える濃度で存在或いは現れることも
注目される。

従って、エスシンが一少くともこの試験において一抗ブ
ラジキニン作用を展開し得る場合には、この所見は抗滲
出性エスシン効果の作用機構の説明に寄与する。

毒物学的観点におけるエスシンの作用機構及び作用部位
は、明らかに治癒作用の同パラメータとは殆んど関係が
ない。エスシン−系統的試験をラットについて実施した
−を非常に広い用量範囲内の毒性用量で注射すると、」
；ず第一に生存時間の用量に対する明らかな依ｆ７．性
がｌＣ１，”ｌされる　（第２図参照）。第２図には種
々の用ＩＩｔのニスノン　（Ｎａ−ニスシネ−Ｉ・とじ
て）の静脈内投与後の両性のラットの生（ｆ時間が図示
され一１３＝ ている。例えば３０　ｍｇ／Ｋｇの供給後に１日に７０
％の動物が死亡し、１４　＋ｎｇ／ＫＨの供給後に死亡
率は初めの３日間にわたって極めて均一にも１０〜２０
％の数値に分散するが、５　ｍｇ／Ｋｇ　（Ｄ投与後に
死亡率は初めの３日間は時間と共に連続的に」二昇する
。明らかに高い及び非常に高いエスシン用量に供給後の
動物の死亡の原因は、激しい血尿、腎中でのシリンダー
状ヘモグロビンの形成及び拡大鏡でも観察可能である、
血漿中での浮遊ヘモグロビンの現出が示すような実質的
に溶血反応である。血液の酸素受容能がもはや十分でな
く、かつ動物が所謂窒息状態に到るので溶血反応が死に
到らしめるのが或いは赤血球から産出される毒性作用を
呈する分解生成物が不利な作用の原因であるかは判定す
ることはできない。少用量ではあるが、致死量であるエ
スシンの投与後には他の中毒像が極立っている。コノ場
合には、血尿かつ腎細管中でのシリンダー状ヘモグロビ
ンの現出も呈さす、更に血漿中での軽量の浮遊ヘモグロ
ビンも検出することはできない。動物は特徴的な中毒症
状をしめさずかつ強まるアバチーの状態になる。食物−
及び飲料受容が著しく減退するかもしくは完全に停止し
、最終前には、動物は殆んど麻酔類似の段階に到る。少
量ではあるが、致死１Ｒの投９　　′後の死亡は７日目
までに終結し得る。多くの症例が比較的低いエスシン用
量の投与後の動物の死は脳性のものであることを語って
いる。犬の実験で、僅かな１回量（Ｉ　ｍｇ／Ｋｇ）の
エスシンを数日間投与した後で、動物はすべてのハ：シ
い症状もなくラットと同様になり得る。病理学的動物学
的に全く組織変化は確認゛４°ることかできなかったの
で、この場合にし同様にエスシンの中枢神経作用部位に
帰結した。しかしその際に、個々の種はエスシンに対し
て全く様々に敏感である。エスシンによるこの可能な２
つの作用部位故に、第３図に示すように用量に相応′４
′る死亡率を時間と無関係に記録すると、２つのピーク
を有する曲線が認められ、第１ピーク　（２ｍｇ／Ｋｇ
）までの用量／作用−直線（Ｊ神絆１１ｔＩ／ｌ成分に
関連しかつ第２の用量／作用−直線（＞１０　ｍｇ／Ｋ
ｇ）は溶血性成分に関連する。

個々の種のエスシンに対する異なる感性を次の表４に掲
載する。

表　　　　４ 該表によると、モルモットが最も認容性であり、小型げ
つ菌類マウスはラットと同様に特に敏感である。このよ
うな種による差異故に、主にマウス及びラットで研究し
た毒性所見及びそれに基づくデータを人間の治療分野に
転義することは問題である。動物で得られたｆｌｊ　ｌ
’ｌデータを人間に転義することについての問題を、最
近特にティラー　（Ｔａｙｌｏｒ）が指摘１．ている。

このことは、専ら人間で得られたデータから治療範囲を
求めることを研究する場合に非常に意味深い。ここでは
治療範囲の決定として次の関係が必要である：治療−回
量／従来投ｔ３．された最大治療用量（これは副作用も
なく認容性であっノコか或いはこの副作用が病状の■■
度又は治療上の利点の点から見て低いと判断し得る用ｆ
ｆｉである）。人間の場合の治療−四指として、１０年
以上にわたる臨床的経験により５ｍｇとするが、外傷性
又は術後脳浮腫の治療では一般に３０〜４０ｍｇを投与
し、個々の場合には６０ｍｇまで認められる著しい副作
用もなく投与した。人間は明らかにエスシンに対して殆
んど敏感ではない秤に挙げられる。

参考例（製造例） 純粋な結晶酸性エスシン１０Ｋｇをメタノール１００Ｑ
中に４０℃で溶解する。この溶液をピストンポンプを用
いてノズルを通して圧力６０バールで乾燥室中へ噴霧す
る。このノズルは直径０　、８ｍｍの流出開口部を有し
、噴霧率は１００ｅ／ｈであり、流出速度は約５５　ｍ
／　ｓｅｃである。

ガス加熱器を介して窒素を１８０℃で乾燥室中へ順流で
導入する。その際にメタノール性のエスシン／アルコゾ
ルを蒸発させかつ微分散性エスシン−アエロゾルを形成
させ、これを迅速に乾燥状態に変換する。窒素／メタノ
ール−混合物の流出速度は１３０℃である。

１５％以上の水溶性を有するＸ線回折無定形エスシン９
．９９　Ｋｇが得られる。

得られたエスシンはＸ線無定形であり、それ故Ｘ線測角
測定において結晶酸性エスシンに比べてピークを示さな
い。得られた生成物は比論ロマトグラフィーによっても
特徴付けられる。

同様に、エスシン取得の際に生じる酸性溶出液をイオン
交換体から直接噴霧乾燥することができる。

実施例 無定形エスシン２００００Ｋｇを次の助剤と混合するニ ステアリン酸マグネシウム　　　　　１４００Ｋｇポリ
ビニルピロリドン　　　　　　　１３００Ｋｇラクトー
ス　　　　　　　　　全ｆｆｔ７００００Ｋｇ混合物か
ら重量７０．０ｍｇの錠剤を成形しかつこれに適当なポ
リアクリレート重合体で被覆して耐胃液性にする。

圧縮体を場合により糖衣剤の核として使いかつ糖衣懸澗
液で被覆することができる。

【図面の簡単な説明】

添付図面は本発明によるエスシンの薬理作用及び毒性を
示す図表であり、第１ＩＭはブラジキニンにより誘発さ
れた、ラットの胸管中のリンパ漏上昇に対する実験開始
１６時間１１工に静脈内投与したエスシン　（Ｎａ−エ
スシネート）　０．５ｍｇ／Ｋｇの作用を経過時間に対
応して示す図表、第２図は種々の用量のエスシン（Ｎａ
−エスシネート）の静脈内投与後の両性ラットの生存時
間と死亡率との関係を示す図表、第３図はエスシン（Ｎ
ａ−エスシネート）の用量とその静脈内処理後の両性ラ
ットの死亡率との関係を示す図表である。 第１図 Ｉ涛周目　２時間口　５暇間目　４１３Ｊ目実験開始後
の経過侍間

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、比旋光度［α］＾２＾０＾℃＿Ｄ＝−２８を示しか
   つ１５％以上の水溶性を有する、Ｘ線回折無定形エスシ
   ンを含有することを特徴とする抗滲出剤。