JPH0336808B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の対象はＸ線回折無定形エスシンを含有
する抗滲出剤である。 結晶の酸性エスシン−サポニン−セイヨウトチ
ノキの種から得られ、例えばウマグリ（Aesc−
ulus hippocastanum）の粉砕種子を水と混合可
能な有機溶剤、特にC₁〜C₃−アルコール、殊に
メタノール、エタノール及び水とのその混合物、
例えば65％−メタノールで抽出し（例えば薬種１
部対抽出剤10部）かつそのようにして得られた抽
出物を酸性カチオン交換体で処理することにより
エスシンを製造する。その際に、酸性エスシンの
水性アルコール性溶液が得られ、それを濃縮する
ことにより酸性結晶エスシンが得られる。 Ｘ線回折無定形エスシンは、エスシンは、エス
シンをアルコールから迅速に噴霧してその乾燥状
態に変換することにより製造される。エスシンの
Ｘ線回折無定形状態はＸ線測角器により測定す
る。エスシンの製造時に生じるカチオン交換体の
溶出液を直接噴霧乾燥することによつても得られ
る。 Ｘ線回折無定形エスシンは比旋光度［α］²⁰℃_D
＝−28を示し、その水溶性は結晶の原料エスシン
よりも著しく高く、原料エスシンは約0.01％が水
溶性であり、本発明による生成物は15％以上が水
溶性である。 エスシンのＸ線回折無定形状態はＸ線回折図及
びＸ線測角法により立証することができる。純粋
な酸性エスシンのＸ線図がＸ線測角器による測定
の際に確実に構成されている結晶構造の特徴とし
て鮮鋭で、コントラストの強い干渉縞を呈する
が、Ｘ線回折無定形に変換された酸性エスシンの
それは弱い曲率の線図を有する。エスシンはこの
状態で意外にも良好に水溶性である。これを医薬
として使用することができかつ経口的適用で良好
な吸収性を有し、例えばラツトの脚部症例に対す
る抗滲出作用の測定及び他の生物学的試験（点状
出血）から認められた。 無定形化は、エスシンを低級アルコール、例え
ばメタノール又はイソプロパノール中に溶解しか
つこの溶液を適当な温度条件下に熱媒体として窒
素又は炭酸のような不活性ガスを使用して噴霧に
より乾燥する。この際に、直径約0.7〜0.8mmの流
出開口部を有する噴霧ノズルを使い、エスシン／
アルコゾルの流出速度50〜60ｍ／sec及び不活性
ガスの温度約150〜220℃で操作すると有利である
ことが明らかになつた。このような条件下に大き
な比表面積上昇を伴うＸ線回折無定形エスシンが
得られ（40000cm²、理想的な球状堆積物として存
在するエスシンの採用下）、この状態でＸ線回折
無定形のエスシンは特に迅速にかつ良好に水に溶
け、溶解度は15％以上である。 このＸ線回折無定形エスシンはその水溶液で無
制御に安定である。これは浮腫の治療に好適であ
りかつ優れた抗滲出性を有する。それ故、有用な
医薬の製造に使用することができ、これは錠剤、
糖衣剤、軟膏、ゲル剤又は注射溶液のような常用
の投与形で提供することができる。投与される日
用量は糖衣剤（又は錠剤）で60〜120mg、注射溶
液で５〜10mgである。 次に、本発明によるエスシンの薬理作用及び毒
性について下記の表及び添付図面に基づいて詳説
する。

【表】 エスシンの種々のラツト脚部浮腫に対する作用
炎症型は純滲出（表の上欄）から組織破壊を伴な
う重度の炎症（表の下欄）にまで及ぶ。 D_eff30％は30％の浮腫阻止が起る用量である。 表１は、一連の種々の浮腫型で得られた結果を
表わす。その浮腫型の順序は、炎症のすべての時
期或いは相が代表されるように選択した。従つ
て、卵アルブミン浮腫は炎症の初期を代表するも
のであり、ホルマリン浮腫は組織壊死へ移行する
炎症を表わす。卵アルブミン，デキストラン，カ
ラゲニン，ヒアルロニダーゼ，ブラジキニン，化
合物48／80の投与後の脚部浮腫及びアルチユス現
象浮腫がスエスシンにより阻止されることは明ら
かである。ヒスタミン，セロトニン，蜂毒及びア
エロジルの投与後の浮腫は初期においてのみ阻止
されるかもしくは全く顕著でもない阻止に比較的
高い用量を必要とする。 ホルマリン及び殊にカオリンの局所投与後の浮
腫の阻止は、これらの浮腫の湿潤期にのみ行なわ
れる。カオリン浮腫及びホルマリン浮腫が長日数
停止する。脚部の容積増加がピークに達しかつ長
時間もはや変化しない場合にはエスシンは有効で
はない。

【表】 炎症の初期（刺激体誘発滲出物）及び再生的後
期（肉芽嚢試験及び実験的発生関節炎）に関係す
る種々の炎症型に対するエスシンの作用エスシン
は主に炎症の初期に作用する。 種々の炎症反応に関する他の実験は表２に総括
した。その際に、吸収性刺激体の装入後に発現す
る経過−滲出物の生成−もまた炎症の初期に相当
するが、肉芽腫嚢試験及び殊にラツトの実験的発
生免疫性関節炎は炎症の後期の代表である。表２
から明らかなように、吸収性プラスチツク体（ポ
リウレタン）のcs.装入後の滲出はエスシンによ
り強く阻止される。殺したミコバクテリア菌によ
り誘発された肉芽腫嚢での滲出は、エスシンによ
り同様に阻止されるが、肉芽組織の形成へは作用
を及ぼさない。肉芽腫嚢がクロトンオイルにより
誘発される場合には、滲出及びまた肉芽組織の形
成も阻止されない。刺激体で浸浸された綿体の周
囲の肉芽組織の専らの形成もまたエスシンにより
阻止不可能である。実験的発生免疫性関節炎も同
様に阻止されない。 この結果は、他の研究者の所見により証明され
る。ラツトの実験において、ギレルド（Gir−
erd）及びその他は卵アルブミン浮腫の阻止及び
アナフイラキシ−（卵アルブミン）反応領域への
毛細管浸透性の増加の阻止を見出した。フエルデ
イ（Fo¨ldi）及びその他は、種々の実験装置を用
いて組織学的にかつ機能的にラツトの脳浮腫をト
リエチル錫サルフエートの投与後にエスシンによ
り阻止することができた。アツシヤ−（Ascher）
はまた、エスシンにより柔膜管の浸透性を正常化
することに成功した。ギオルダーノ（Giordano）
及びインヴエルニツツイ（Invernizzi）は兎の実
験で、Ｘ線照射による中枢神経系（ZNS）重度
欠損に関してエスシンによる欠損の低下を確認し
た。

【表】 主にエスシンが、異常な管壁浸透性を特徴とす
る炎症期に作用する場合には、その作用機構がこ
の病理的に高い管壁浸透性の正常化についてであ
ると容易に理解される。管壁浸透性を定量的に測
定する本実験の原理は、ラツトに平均分子量
38000のポリビニルピロリドン（PVP）を静脈内
持続注入しかつ胸管カニユーレ挿入後にリンパ漏
とPVPスクリーニング係数 （PVP濃度リンパ／PVP濃度血 漿）を測定することに
基づい ている。リンパ漏からは、血漿／リンパ−仕切の
水浸透性を結論することができ、PVP−浸透率
により巨大分子に関する血漿／リンパ仕切の浸透
性を帰納的に結論することができる。既に、ラツ
トの無傷の血漿／リンパ−仕切で立証され得たよ
うに、エスシンは十分にリンパ漏を低減するが、
蛋白質と、PVPの濃度は、ほぼリンパ漏が低下
する程度において増加するる。従つて、エスシン
の作用下に巨大分子の濃度が高いリンパが分泌さ
れる。前記の表３が相応する実験を表わす。対照
は１時間目にリンパ漏3.2及び最後に2.4ml／Kg・
時間を有するが、実験開始16時間前に静脈内にエ
スシン１mg／Kgで処理した実験動物に関する相応
する数値は2.5〜1.5ml／Kg・時間である。 ラツトの無傷の血漿／リンパ−仕切で研究に対
して、それから炎症状態における管壁浸透性の挙
動を結論し得ない。しかしながらブラジキニン及
びカリジンのように血漿キニンにより、リンパ漏
の著明な上昇及び血漿からリンパへの巨大分子の
浸透率の上昇を伴う、病的に高められた管壁浸透
性の状況を発現することができる（第１図参照）。 添付図面の第１図はブラジキニンにより惹起さ
れた、ラツトの胸管中のリンパ漏上昇に対する実
験開始16時間前に静脈内に投与したエスシン
（Na−エスシネートとして）0.5mg／Kgの作用を
実験開始後の経過時間に相対して図示したもので
ある。その際に、１時間目の開始値を１とし、他
のすべての数値はそれに相対するものである。ブ
ラジキニン投与後に、リンパ漏は次の時間に約
100％増加する。エスシン（Na−エスシネート）
による前処理はブラジキニン誘発リンパ漏上昇を
ブラジキニンだけによる作用の40％に低下せしめ
る（ブラジキニン100μｇ／Kgの投与（静脈内）
後の胸管中のリンパ漏＝エスシン0.5mg／Kgによ
ブラジキニン作用の阻止）。即ち、ラツトに第１
時間目の終結時にブラジキニン100μｇ／Kgを静
脈内に投与すると、リンパ漏は41％上昇する。従
つて、エスシンによる前処理によりブラジキニン
100μｇ／Kgのリンパ漏上昇効果を約60％拮抗す
ることができる。従つて、エスシンは確実に血
漿／リンパ−仕切の浸透性に対して作用し、この
うち毛細血管の壁が最も主要な部分である。リン
パ漏が血漿／リンパ仕切の水浸透性に関する尺度
でありかつ血漿と組織間腔各々のリンパとの間の
水交換がまず第一に毛細管壁の小さな膜孔を通し
て行なわれる場合、エスシンの作用は、それが膜
小孔の数及び／又は直径を減少するということに
より理解される筈である。その場合、エスシンの
毛細管活性は無傷の動物の血漿／リンパ−仕切及
び高い浸透性を有する血漿／リンパ仕切に関する
ものである。ブラジキニン及びカリジンのような
血漿キニンが毛細管浸透性の生理的調節手段とし
て論究されかつそれが疑いもなく炎症組織におい
て、生理濃度を越える濃度で存在或いは現れるこ
とも注目される。従つて、エスシンが−少くとも
この試験において−抗ブラジキニン作用を展開し
得る場合には、この所見は抗滲出性エスシン効果
の作用機構の説明に寄与する。 毒物学的観点におけるエスシンの作用機構及び
作用部位は、明らかに治滲作用の同パラメータと
は殆んど関係がない。エスシン−系統的試験をラ
ツトについて実施した−を非常に広い用量範囲内
の毒性用量で注射すると、まず第一に生存時間の
用量に対する明らかな依存性が注目される（第２
図参照）。第２図には種々の用量のエスシン（Na
−エスシネートとして）の静脈内投与後の両性の
ラツトの生存時間が図示されている。例えば30
mg／Kgの供給後に１日に70％の動物が死亡し、14
mg／Kgの供給後に死亡率は初めの３日間にわたつ
て極めて均一にも10〜20％の数値に分散するが、
５mg／Kgの投与後に死亡率は初めの３日間は時間
と共に連続的に上昇する。明らかに高い及び非常
に高いエスシン用量に供給後の動物の死亡の原因
は、激しい血尿、腎中でのシリンダー状ヘモグロ
ビンの形成及び拡大鏡でも観察可能である、血漿
中での浮遊へモグロビンの現出が示すような実質
的に溶血反応である。血液の酸素受容能がもはや
十分でなく、かつ動物が所謂窒息状態に到るので
溶血反応が死に到らしめるのか或いは赤血球から
産出される毒性作用を呈する分解生成物が不利な
作用の原因であるかは判定することはできない。
少用量ではあるが、致死量であるエスシンの投与
後には他の中毒像が極立つている。この場合に
は、血尿かつ腎細管中でのシリンダー状ヘモグロ
ビンの現出も呈さず、更に血漿中での著量の浮遊
ヘモグロビンも検出することはできない。動物は
特徴的な中毒症状をしめさずかつ強まるアパチー
の状態になる。食物−及び飲料受容が著しく減退
するかもしくは完全に停止し、最終前には、動物
は殆んど麻酔類似の段階に到る。少量ではある
が、致死量の投与後の死亡は７日目までに終結し
得る。多くの症例が比較的低いエスシン用量の投
与後の動物の死は脳性のものであることを語つて
いる。犬の実験で、僅かな１回量（１mg／Kg）の
エスシンを数日間投与した後で、動物はすべての
著しい症状もなくラツトと同様になり得る。病理
学的動物学的に全く組織変化は確認することがで
きなかつたので、この場合にも同様にエスシンの
中枢神経作用部位に帰結した。しかしその際に、
個々の種はエスシンに対して全く様々に敏感であ
る。エスシンによるこの可能な２つの作用部位故
に、第３図に示すように用量に相応する死亡率を
時間と無関係に記録すると、２つのピークを有す
る曲線が認められ、第１ピーク（２mg／Kg）まで
の用量／作用−直線は神経毒性成分に関連しかつ
第２の用量／作用−直線（＞10mg／Kg）は溶血性
成分に関連する。 個々の種のエスシンに対する異なる感性を次の
表４に掲載する。

【表】

【表】 該表によると、モルモツトが最も認容性であ
り、小型げつ菌類マウスはラツトと同様に特に敏
感である。このような種による差異故に、主にマ
ウス及びラツトで研究した毒性所見及びそれに基
づくデータを人間の治療分野に転義することは問
題である。動物で得られた毒性データを人間に転
義することについての問題を、最近特にテイラー
（Taylor）が指摘している。このことは、専ら人
間で得られたデータから治療範囲を求めることを
研究する場合に非常に意味深い。ここでは治療範
囲の決定として次の関係が必要である：治療一回
量／従来投与された最大治療用量（これは副作用
もなく認容性であつたか或いはこの副作用が病状
の重度又は治療上の利点の点から見て低いと判断
し得る用量である）。人間の場合の治療一回量と
して、10年以上にわたる臨床的経験により５mgと
するが、外傷性又は術後脳浮腫の治療では一般に
30〜40mgを投与し、個々の場合には60mgまで認め
られる著しい副作用もなく投与した。人間は明ら
かにエスシンに対して殆んど敏感ではない種に挙
げられる。 参考例 （製造例） 純粋な結晶酸性エスシン10Kg／メタノール100
中に40℃で溶解する。この溶液をピストンポン
プを用いてノズルを通して圧力60バールで乾燥室
中へ噴霧する。このノズルは直径0.8mmの流出開
口部を有し、噴霧率は100／ｈであり、流出速
度は約55ｍ／secである。ガス加熱器を介して窒
素を180℃で乾燥室中へ順流で導入する。その際
にメタノール性のエスシン／アルコゾルを蒸発さ
せかつ微分散性エスシン−アエロゾルを形成さ
せ、これを迅速に乾燥状態に変換する。窒素／メ
タノール−混合物の流出速度は130℃である。 15％以上の水溶性を有するＸ線回折無定形エス
シン9.99Kgが得られる。 得られたエスシンはＸ線無定形であり、それ故
Ｘ線測角測定において結晶酸性エスシンに比べて
ピークを示さない。得られた生成物は比旋光度
［α］²⁰℃_D＝−28を有し、これは薄層クロマトグラ
フイーによつても特徴付けられる。 同様に、エスシン取得の際に生じる酸性溶出液
をイオン交換体から直接噴霧乾燥することができ
る。 実施例 無定形エスシン20000Kgを次の助剤と混合す
る： ステアリン酸マグネシウム 1400Kg ポリビニルピロリドン 1300Kg ラクトース 全量70000Kg 混合物から重量70.0mgの錠剤を成形しかつこれ
に適当なポリアクリレート重合体で被覆して耐胃
液性にする。 圧縮体を場合により糖衣剤の核として使いかつ
糖衣懸濁液で被覆することができる。

【図面の簡単な説明】

添付図面は本発明によるエスシンの薬理作用及
び毒性を示す図表であり、第１図はブラジキニン
により誘発された、ラツトの胸管中のリンパ漏上
昇に対する実験開始16時間前に静脈内投与したエ
スシン（Na−エスシネート）0.5mg／Kgの作用を
経過時間に対応して示す図表、第２図は種々の用
量のエスシン（Na−エスシネート）の静脈内投
与後の両性ラツトの生存時間と死亡率との関係を
示す図表、第３図はエスシン（Na−エスシネー
ト）の用量とその静脈内処理後の両性ラツトの死
亡率との関係を示す図表である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 比旋光度［α］²⁰℃_D＝−28を示しかつ15％以
   上の水溶性を有する、Ｘ線回折無定形エスシンを
   含有することを特徴とする抗滲出剤。