FI66834C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva omega-dialkylalkansyrederivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva omega-dialkylalkansyrederivat Download PDF

Info

Publication number
FI66834C
FI66834C FI751888A FI751888A FI66834C FI 66834 C FI66834 C FI 66834C FI 751888 A FI751888 A FI 751888A FI 751888 A FI751888 A FI 751888A FI 66834 C FI66834 C FI 66834C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
propyl
compounds
sodium
gaba
Prior art date
Application number
FI751888A
Other languages
English (en)
Other versions
FI751888A (fi
FI66834B (fi
Inventor
Georges Marcel Taillandier
Andre Louis Boucherle
Jean-Louis Alain Benoit-Guyod
Pierre Luc Eymard
Madeleine Broll
Bernard Ferrandes
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of FI751888A publication Critical patent/FI751888A/fi
Publication of FI66834B publication Critical patent/FI66834B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66834C publication Critical patent/FI66834C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/095—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of organic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/60—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by elimination of -OH groups, e.g. by dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

ΕΞΚΠ Γβΐ -.«KUULUTUIJULKAISU SSQ7A
W (11) utlaggningsskript 66 8 34 c (4¾ Γ&tentti ayonnetly 10 1C 1931 ^ " (51) K*.lt/»*.a.3 C 07 C 53/126 SUOMI—FINLAND pi) Nwtiiiiimw»—p*«nawaiu>im 751888 (22) HmkamtafUvt—AiMAkiiinpdat 26.06.75 (23) AMcmMM—GlMgMadag 26.06.75 (41) ThMm|«IMMhal--MMcoffmtNg 27.12 75
toteutti- ja rekisterihallitut » Mjrite m*.- ,1 oft 8A
Patent- och mllttntymllCl 7 AmMom MChfd odi ticUkrtfte* ρ«Μemnd i i . uo. oh (32)(33)(31) Pyritty taoHcw»»—prtwtit 26.06 . ~]k
Englanti-England(GB) 28^16/7^ (71) Sanofi, A0, Avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Georges Marcel Tai Handier, Grenoble, Andr£ Louis Boucherle,
Corenc-Mont Fleury, Jean-Louis Alain Benoit-Guyod, Grenoble,
Pierre Luc Eymard, Fontaine, Madeleine Broil, Grenoble,
Bernard Ferrandes, Claix, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Borenius δ Co Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten u-dia 1 kyy 1 ia 1kaanihappojohdan-naisten valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av terapeutiskt akt iva ω-dialkylalkansyrederivat
Keksintö kohdistuu analogiamenetelmään uusien farmakologista vaikutusta omaavien to-dialkyylialkaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on
Ri . O
n - (CH2) n - CH2 - C - OM (I) *2^ jossa R^ ja R2 ovat identtiset ja tarkoittavat kumpikin n-pro-pyyliä tai n-butyyliä, M tarkoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävää alkalimetalliatomia ja n on kokonaisluku, joka on = 0, kun R^ ja R2 tarkoittavat n-butyyliä ja = 0, 1 tai 2, kun R^ ja R2 tarkoittavat n-propyyliä.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa ja eläinlääkinnällisissä aineseoksissa, joissa on vaikuttavana aineosana ainakin yhtä kaavan I mukaista alkaanihappojohdannaisen farmaseuttisesti käyttökelpoista alkalimetallisuolaa, yhdistettynä farmaseuttiseen kantaja- tai täyteaineeseen.
_ _ - τ~ ’ 1 -. .
2 66834
Niin kuin seuraavassa yksityiskohtaisemmin selostetaan, on havaittu, että keksinnön mukaan valmistetuilla alkaanihappojohdannaisil-la on biokemiallisia ja farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne erityisen käyttökelpoisiksi keskushermoston häiriöistä aiheutuvien sairauksien hoidossa.
Farmakologiset ja biokemialliset kokeet ovat osoittaneet, että kaavan I mukaiset yhdisteet voivat toimia varteenotettavina esto-aineina, kun on kysymys Y-aminobutyyri-o^-ketoglutaarisesta trans-aminaasista, sekä myös kouristuslääkkeenä ja lääkkeenä hapenpuutetta vastaan.
Näin ollen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat huomattavan arvokkaita aineita erilaisten keskushermoston häiriöiden hoidossa, olivat nämä sitten peräisin aivojen verenpuutteesta tai eivät.
Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää keskushermostollisten häiriöiden hoitamiseksi sekä silloin kun nämä aiheutuvat aivojen verettömyydestä että muuten, ja erityisesti hoitoa tarvitsevissa kouristustiloissa, jolloin hoitoa tarvitsevalle annetaan vaikuttava annos ainakin yhtä kaavan I mukaista alkaanihappojohdannaisen farmaseuttisesti käyttökelpoista alkali-metallisuolaa.
Päiväannos on edullisesti 400...2000 mg vaikuttavaa ainetta annettaessa mitä kautta tahansa 60 kg painavalle henkilölle, esim. se on noin 1000 mg suun tai peräsuolen kautta annettaessa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä lähellä olevia yhdisteitä tunnetaan ennestään. Näistä voidaan mainita: 3-metyylibutaanihappo, 3-metyylipentaanihappo ja 4-metyylipentaa-nihappo, jotka on mainittu US-patentissa 2 484 486. Lisäksi tämä sama US-patentti tarkoittaa yleisesti kaikkia kaavan I mukaisia yhdisteitä lähellä olevia happoja, joissa ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja n on 0.
3-etyylipentaanihappo ja 3-etyyli-2-pentaanihappo, jotka on mainittu julkaisussa Berichte 42, 4710...4713.
3 66834 3- n-propyyliheksaanihappo, joka on mainittu julkaisussa Chem. Abstracts 35, 47336 (1941).
4- n-propyyliheptaanihappo, joka on mainittu julkaisussa Ann.Chem. 693, 90...98 (1966).
5- n-propyylioktaanihappo, josta on maininta julkaisussa Physiol. Chem. 282, 135...142 (1947).
3-n-propyyli-2-hekseenihappo ja 3-isobutyyli-5-metyyli-2-hekseeni-happo, joista on selostus julkaisussa J.Chem.Soc., 129, 1549... 1555 (1927).
Mikäli kuitenkin tiedetään, näillä tunnetuilla yhdisteillä ei ole lainkaan ilmoitettu olevan lääkevaikutusta lukuunottamatta yhdistettä 3-metyylipentaanihappo, joka kuuluu farmakopean mukaiseen valeriaanahapposeokseen, joka tunnetaan rauhoittavista ominaisuuksistaan (Mercier, Les Medicaments du systeme nerveux cerebrospinal p. 171 (1959) ) .
Kaavan I mukaiset ω-dialkyylialkaanihappojen farmaseuttisesti käyttökelpoiset alkalimetallisuolat ovat kuitenkin uusia yhdisteitä.
Keksinnön tarkoittamista uusista yhdisteistä edullisina yhdisteinä pidetään yleiskaavan C3H7\ °
^CH - (CH2) n - CH2 - C - OM
c3h esittämiä farmaseuttisesti käyttökelpoisia alkalimetallisuoloja, jolloin kaavassa M tarkoittaa alkalimetalliatomia, esim. litiumia, natriumia tai kaliumia, ja n on kokonaisluku 0...2.
Keksinnön mukaan kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavasti: a) etyleenihappojen seos, joka on saatu dehydratoimalla yleisen kaavan 4 66834
Rl"\ ? C - CH2 - C - OH (II)
R2""·^ 0H
mukainen /3-hydroksihappo, jossa kaavassa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrogenoidaan paineen alaisena sopivassa liuottimessa ja katalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava /¾ -dehydroksiloitu happo, joka sitten käsitellään alkalimetallihydroksidilla, tai b) yleisen kaavan CH - (ch2)n - ch2 - CH2OH (III) mukainen alkoholi, jossa Rj_, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan sopivassa liuottimessa etikkahappojohdannaisen saamiseksi vapaan hapon muodossa, joka sitten käsitellään alkalimetallihydroksidilla.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla dianioni, joka on saatu aromaattisesta hiilivedystä, kuten nafta-leenista tai antraseenista, alkalimetallista, kuten litiumista, natriumista tai kaliumista, sekä kaavan 0
II
CH3 - C - OH (V) mukaisesta haposta, reagoimaan yleiskaavan: 0
Rl - C - R2 (VI) esittämän ketonin kanssa, jolloin kaavassa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, vedettömässä eetterissä, esim. etyylieette-rissä, hydrolysoimalla näin saatu alkalimetallisuola, sekä sen
II
5 66834 jälkeen käsittelemällä suolaa hapolla halutun ^-hydroksihappo-johdannaisen muodostamiseksi. Kaikki kaavan VI mukaiset ketonit ovat tunnettuja yhdisteitä, joita on kaupan saatavissa.
Samaten kaavan III mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa menetelmällä, joka on selostettu julkaisussa Ann.Chem. 1966, 693, 90-98.
Niin kuin jo on mainittu, keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden, joista seuraavassa käytetään sanontaa "keksinnön mukaiset yhdisteet", on havaittu omaavan arvokkaita biokemiallisia ominaisuuksia ja erityisesti merkittävä estovaikutus, kun on kysymys Y-aminobutyyri-Ä-ketoglutaarisen transaminaasin vaikutuksesta. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös voimakas farmakologinen vaikutus ja erityisesti huomattava vaikutus hapenpuutetta vastaan sekä kouristuslääkkeenä.
Nämä ominaisuudet kokonaisuudessaan tekevät yhdisteet käyttökelpoisiksi erilaisten keskushermostollisten häiriöiden hoidossa, jotka mahdollisesti aiheutuvat hapenpuutteesta aivoissa.
Esimerkkeinä tällaisista keskushermostollisista häiriötiloista tai sairauksista, jotka aiheutuvat keskushermoston toimintahäiriöistä, voidaan mainita seuraavat: kouristustilat, kuten esim. epilepsia, tanssitautitilat, kuten Huntingtonin tanssitauti, muisti- ja tasapainohäiriöt sekä huomionkohdistamisvaikeudet, samoin kuin huimaus, valtimonpaineen aleneminen, päänsärky ja tajuttomuustilat.
V-aminobutyyrihappo eli GABA (gamma-amino-butyrie acid) on tärkeä perusaines selkärankaisten aivoissa. Nykyisin se edustaa ainoaa tunnettua fysiologista estoainetta esi- ja jälkisynaptisissä vuodoissa, joka aine on ollut mahdollista eristää aivoissa. Edelleen tällä hapolla on tärkeä osuus tanssitautitapauksissa, joissa on havaittu GABAn häviämistä aivoissa.
_ - r: 6 66834
Hiilihydraattien normaali hapetusaineenvaihto johtaa erityisesti a -ketoglutaarihapon syntymiseen Krebs*in trikarboksyylihappo-kierron välityksellä. Tästä ilmenevä poikkeama johtaa GABA:n muodostumisessa.
Erilaiset entsyymit säätelevät luonnontapahtumissa tämän hapon sekä itse GABA:n muodostumista ja hajoamista, joka viimeksi mainittu uudelleen muuttuu -ketoglutaarihapoksi, joka uudelleen tulee mukaan Krebs*in kiertoon. Näiden entsyymien toimintaa voidaan joko kiihdyttää tai estää useilla aineilla.
Keksinnön mukaisesti on havaittu, että keksinnönmukaiset etikkahappo-johdannaiset pystyvät tuottamaan varteenotettavan estovaikutuksen V -aminobutyyri-C< -ketoglutaari-transaminaasin tai GABA Tin vaikutukselle, joka hajoittaa GABA:n. Tällainen estovaikutus aiheuttaa siten GABA-määrän kasvun elimistössä.
Näiden biokemiallisten ominaisuuksien avulla eaadaan aikaan erityisesti kouristusta estävä vaikutus farmakologisesti ja kliinisessä käytössä epilepsiaa ja tanssitautia vastaan.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden on edelleen havaittu olevan voimakkaita hapenpuutetta vastustavia aineita, jotka erityisesti viivyttävät kivuntunteen alkamista aivoissa hapenvajauksen johdosta, ts. aivojen verenpuutteen aiheuttaman kivun.
Aivojen verenpuutteen voivat synnyttää useat tekijät, kuten vanhuuden aiheuttama verenkierron puutteellisuus, verisuonitukos tai kasvaimet. Nykyisin käytetään yleisesti aivoverisuonia laajentavia aineita hapenpuutteen aiheuttaman kivun alkamisen hidastamiseksi aivoissa tai aivo-verisuonien puutteellisen toiminnan ja sen aiheuttamisen häiriöiden, esim. keskushermostollisten häiriöiden, joita on edellä mainittu, hoitamiseen.
Näitä lääkkeitä on kuitenkin käytettävä sen mukaisesti, missä kunnossa potilaan verisuonet ovat. Koska nämä yhdisteet vaikuttavat mekaanisesti, nimittäin laajentamalla pikkuvaltimoita verenkierron lisäämiseksi ja siten hapen määrän lisäämiseksi aivoissa, ne ovat tehottomia esimerkiksi vaitimonkovetustaudissa.
7 66834
Eräät aineet voivat lisäksi aiheuttaa huomattavan aivoverisuonien laajenemisen terveissä osissa, mikä sekoittaa verenkierron tasapainotilan. Tämän seurauksena voi ilmetä verenkierron heikentymistä hapenpuutetta kärsivissä osissa.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei toisaalta ole näitä haittoja, koska ne eivät vaikuta mekaanisesti, vaan niiden vaikutus kohdistuu suoraan hermosolujen aineenvaihduntaan vaikuttamatta verenkiertosuh-teisiin. Ne vaikuttavat itse asiassa hermosolujen talouteen aikaansaamalla niissä paremman hapenkäytön. Nämä hapenpuutetta estävät ominaisuudet ovat käyttökelpoisia myös kouristusten estämisessä, koska on tunnettua, että hapenpuute voi aiheuttaa tällaisia vaivoja.
Näiden erilaisten omineisuuksiensa johdosta keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia arvokkaina hapenpuutetta estävinä aineina, esimerkiksi sellaisten keskushermostollisten häiriöiden hoidossa, jotka aiheutuvat aivojen verenpuutteesta, erityisesti tapauksissa, joissa tunnetut lääkkeet ovat tehottomia.
Sairauksissa, joissa tarvitaan kouristusta estävää lääkitystä, ja erikoisesti epilepsiassa, on käytössä lukuisia lääkkeitä, joilla on erinomainen vaikutus. Nämä tunnetut lääkkeet, kuten esim. barbituraatit ja muut samantapaisen molekyylirakenteen omaavat aineet, aiheuttavat kuitenkin keskushermostollisen yleisen depression, joka sitäpaitsi alentaa näiden aineiden kouristusta vastustavaa vaikutusta.
Tästä syystä tällaiset lääkkeet aiheuttavat usein haitallisia sivuvaikutuksia, kuten huomiokyvyn alenemista, älyllisten toimintojen heikkenemistä ja uneliaisuutta sekä myös biologisia häiriöitä, joista vakavimmat ovat hematologisia.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole näitä haittoja, koska ne eivät vaikuta yleistä depressiota keskushermostoon vaan päinvastoin ne toimivat entsymaattisen mekanismin avulla, joka osallistuu neurotransmitto-rin aineenvaihduntaan, joka on fysiologinen estoaine, nimittäin V -aminobutyyrihappo. Eräät tunnetut kouristuslääkkeet ovat lisäksi myrkyllisiä jo suhteellisen pieninä annoksina ja eräät taas ovat käyttökelpoisia vain tietyntyyppisessä epilepsiassa.
_ Γ _ s 66834
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole näitä haittoja, koska ne ovat suhteellisen myrkyttömiä ja samanaikaisesti niillä on hyvin laaja-alaiset ominaisuudet, jotka tekevät ne käyttökelpoisiksi erittäin monenlaisten kouristustilojen hoidossa.
US-patenttijulkaisussa 3 325 361 on julkaistu tietoja yhdisteistä, joilla on läheinen kemiallinen rakenne verrattuna keksinnön mukaisiin yhdisteisiin nimittäin dialkyylietikkahappojohdannaisista, joilla on kouristusta vastustavia ominaisuuksia. On suoritettu yksityiskohtainen tutkimus natrium-di-n-propyyliasetaatista, joka on edellä mainitun US-patentin edullisin yhdiste.
Tämä tutkimus, joka on julkaistu aikakauslehdessä J. of Neurochemistry, 1969» Voi. 16, pp. 869...873» osoitti, että natrium-di-n-propyyliase-taatti pystyy nostamaan aivoissa olevan GABAsn määrää estämällä GABA T:n. Tähän mennessä ei ole tunnettu muuta lääkeainetta, jolla olisi tämä ominaisuus. Tämä ominaisuus antaa natrium-di-n-propyyliasetaa-tille voimakkaan kouristusta estävän vaikutuksen ja täysin omalaatuisen vaikutusmekanismin.
Samoin on selostettu julkaisussa Bull. Soc. Sei. Vet. et Jfi4d. compares, Lyon, 1970, 72, pp. 303-325, että natrium-di-n-propyyliasetaatilia on erittäin merkittäviä hapenpuutetta vastustavia vaikutuksia.
Nykyisin natrium-di-n-propyyliasetaattia on saatavissa kaupallisena antiepileptisenä aineena.
Tämän keksinnön mukaisesti on kuitenkin havaittu, että kaavan I mukaisten etikkahappojohdannaisten farmaseuttisesti käyttökelpoisilla alkalimetallisuoloilla on samoja ominaisuuksia kuin edellä on mainittu natrium-di-n-propyyliasetaatin yhteydessä, mutta eriasteisina, mikä antaa niille omalaatuisen vaikutuksen verrattuna mainittuun tuotteeseen.
Farmakologiset kokeet ovat osoittaneet nimittäin, että ainakin yksi mainituista kolmesta biokemiallisesta vaikutuksesta on voimakkaampana keksinnön mukaisilla yhdisteillä kuin natriurn-di-n-propyyliasetaatilla.
Terapeuttisessa käytössä tämä natrium-di-n-propyyliasetaatin ja 9 66834 keksinnön mukaisten yhdisteiden välinen pääasiallinen ero osoittaa viimeksi mainitut selektiivisemmiksi tietynlaisten keskushermostollisten häiriöiden hoidossa silloin, kun häiriöt johtuvat hapenpuutteesta aivoissa tai myös muusta syystä. Keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden on hav aittu olevan tehokkaampia kuin natrium-di-n-propyyliasetaatti GABA T:n estoaineina, ovat tehokkaampia myös esimerkiksi tanssitauti-tilojen hoidossa. Toisaalta keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on osoittautunut olevan paremmat hapenpuutetta estävät ominaisuudet kuin natrium-di-n-propyyliasetaatilla, ovat tehokkaampia myös aivojen hapenpuutteesta johtuvien keskushermostollisten häiriöiden hoidossa.
Keskushermostolliset toimintahäiriöt, olkoot nämä sitten peräisin hapenpuutteesta tai muusta syystä, ovat lukuisia ja ne muodostavat nykyisin erään useimmin esiintyvistä sairauksista.
Tästä syystä lääkärin on hyvin vaikeaa valita kaikissa käytettävissä olevista lääkeaineista sellainen, joka on tehokas juuri kysymyksessä olevassa tapauksessa. Kun on kysymys tanssitauti-, epilepsia- tai muusta häiriötapauksesta, neurologi joutuu usein kokeilemaan useampia lääkkeitä peräkkäin, kunnes hän löytää sopivimman lääkityksen.
Tältä kannalta katsoen keksinnön mukaiset yhdisteet antavat arvokkaan lisän lääkärin käytettävissä oleviin lääkkeisiin, ja tarvittaessa niillä saadaan käyttökelpoinen korvauslääkitys sellaiselle lääkeaineelle, joka on tullut tehottomaksi jostakin syystä, esim. potilaan tilan muutoksen tai lääkkeeseen tottumisen johdosta.
Tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä sellaiset, joiden on havaittu olevan erityisen käyttökelpoisia keskushermostollisten häiriöiden hoidossa, johtuivat nämä sitten aivojen verenpuutteesta tai muusta syystä, ja varsinkin epilepsian hoidossa, ovat seuraavat: 3- n-propyyliheksaanihapon 4- n-propyyliheptaanihapon ja 5- n-propyylioktaanihapon farmaseuttisesti käyttökelpoiset alkalimetallisuolat.
On suoritettu farmakologisia kokeita sen määräämiseksi, onko aineella varteenotettava estovaikutus Y -aminobutyyri-c* -ketoglutaarisen trans-aminaasin suhteen sekä onko sillä hapenpuutetta vastustavia ja kouris- ίο 66 8 34 tusta estäviä ominaisuuksia, jotka yhdessä tekevät keksinnön mukaiset yhdisteet käyttökelpoisiksi keskushermostollisten häiriöiden hoidossa, oli näihin sitten syynä aivojen hapenpuute tai muu syy.
I. GABA T;n estäminen Tämä koe suoritettiin "in vitro" kaksoissäde-uv-spektrofotometrin absorptiokennossa.
GABA T:n vaikutus määritettiin liittämällä tämä entsyymi ylimäärään sukkinosemialdehydi-dehydrogenaasia (NADP+), niin että sukkinoserai-aldehydi-dehydrogenaasi-koentsyymin (NADPH) muodostuminen rajoittui GABA T:n vaikutuksesta. Liittyminen tapahtui seuraavilla kahdella reaktiolla:
GABA T
GABA + v -ketogluraatti -^ glutamaatti + sukkinosemialdehydi.
Kun läsnä oli sukkinosemialdehydi-dahydrogenaasia, jonka vaikuttava osa on NADP+, reaktio oli seuraava: sukkinosemialdehydi + NADP+ + HgO -* sukkinaatti + NADPH+ H+ GABA + -ketogluraatti + NADP+ 1^0 > sukkinaatti + glutamaatti + NADPH + H+.
GABA T:n vaikutus mitattiin seuraamalla NADP+:n pelkistysnopeutta (v), joka vastaa optisen tiheyden kehitystä kohdassa 340 m/1 spektrofoto-metrissä.
GABA T:n tehokkuusasteen määrittäminen edellä sanotulla periaatteella voidaan suorittaa toisen substraatin joko rajoitetuilla väkevyyksillä tai kyllästetyillä väkevyyksillä, tässä tapauksessa substraatti on GABA, kun joka tapauksessa on läsnä kyllästetty väkevyys toista substraattia, nimittäin ql -ketoglutaraattia. Siten on mahdollista havaita GABA T:n vaikutusaste suhteessa GABA-väkevyyteen ja täten määrittää GABA T:n affiniteetti GABA:aan.
Samanlaisia mittauksia GABA T:n vaikutuksesta suoritettiin, kun läsnä oli erilaisia väkevyyksiä estoainetta (I), toisin sanoen keksinnön mukaista yhdistettä, tämän tehokkuuden arvioimiseksi. Tätä tebok- li 6 6 8 3 4 kuutta esittää vakio eli estovakio, joka määrää entsyymin (GABA T) affiniteetin estoaineeseen.
Tätä vakiota esitetään väkevyysyksiköillä, tässä tapauksessa m moolia per ml, ja se voidaan määrätä piirtämällä kaikki käyrät, jotka vastaavat kaavaa ^ * f (I) GABA:n kyllästetylle väkevyydelle ja erilaisille GABA:n rajoitetuille väkevyyksille.
Näiden käyrien yhteinen piste määrittää K^-arvon kysymyksessä olevassa tapauksessa eli tarvittavan eotoaineväkevyyden GABA T:n vaikutuksen estämiseksi täysin. Mitä alempi K^-arvo on, sitä suurempi on GABA T:n estäminen keksinnön mukaisella yhdisteellä.
Käytettiin seuraavaa koemenetelmää:
Absorptiokennoon (optinen matka: 1 cm, tilavuus: noin 1 ml) kaadettiin seuraavat liuokset: 0,5 ml 1,5-molaarista natriumsulfaattiliuosta 0,05 ml molaarista puskuriliuosta, jonka pH = 7»9 0,05 ml 0,1-molaarista merkapto-etanoliliuosta 0,05 ml NADP+-liuosta (20 mg/ml) 0,125 ml GABA-liuosta 0,03 ml 40 mg/ml liuosta GABASE:a (bakteerientsyymi, joka on eristetty Pseudomonas fluorescens’ia sisältävästä Y-aminobutyyri-<y -ketoglutaarisen transaminaasin ja sukkinosemialdehydi-dehydrogenaasin seoksesta.
0,125 ml tutkittavan yhdisteen liuosta.
Kokeissa keksinnön mukaisia yhdisteitä käytettiin natriumsuoloina, jotka saatiin sen jälkeen kun pH oli säädetty noin arvoon 7,9 lisäämällä titrattua nätriumhydroksidiliuosta.
Suoritettiin erilaisia mittauksia optisen tiheyden määräämiseksi vaihtelemalla GABA-väkevyyttä sekä tutkittavan yhdisteen väkevyyttä. Vertailukokeet suoritettiin korvaamalla tutkittavan yhdisteen liuos 0,125 ml:11a vettä.
Abeorptiokennon sisällön annettiin seistä 10 minuuttia 30 °C:ssa ja sitten saatettiin entsymaattinen reaktio alkamaan lisäämällä absorptiokennoon 0,1 ml 0,02-molaarista liuosta cv -ketoglutaraattia. loppu- 12 6 6 8 34 tilavuus oli 1,03 ml. Reaktiota seurattiin sitten merkitsemällä spektrofotometrisesti NADP+:n pelkistysaste kohdassa 340 mja 30 °C: ssa. Optinen tiheys rekisteröitiin automaattisesti joka 30. sekunti.
Edellä selostetulla menetelmällä tutkittiin seuraavia keksinnön mukaisia yhdisteitä. Näitä yhdisteitä tutkittiin »farmaseuttisesti käyttökelpoisen alkalimetallisuolan muodossa, esim. natrium-suolana.
Kaavan I mukaiset happojen farmaseuttisesti käyttökelpoiset alkali-metallisuolat, kuten natriumsuola, ovat itse asiassa edullisempia kuin itse hapot. Näillä suoloilla on paljon lievemmin ärsyttävä vaikutus ruoansulatuskanavan yläosaan kuin hapoilla.
Tästä syystä kaavan I mukaiset happojen farmaseuttisesti käyttökelpoiset alkalimetallieuolat ovat kieltämättä vastaavia happoja edullisempia.
Tämä seikka vähentää huomattavasti haitallisia sivuvaikutuksia, kun lääkeaineissa käytetään suoloja.
Käytettiin seuraavien yhdisteiden Na-suoloja: 3- n-propyyliheksaanihappo (yhdiste A) 4- n-propyyliheptaanihappo (yhdiste B) 5- n-propyylioktaanihappo (yhdiste C) 3-n-butyyliheptaanihappo (yhdiste F) Näillä keksinnön mukaisilla eri yhdisteillä saatiin seuraavat K^-arvot:
Taulukko I
Yhdiste (m mooli/ml) A 0.63 - 0.15 B 1.05 * 0.20 G 1.18 - 0.50 + 0 66834 F 1.06 ± 0.58 13
Vertailukoe, joka suoritettiin samoissa olosuhteissa natrium-di-n-propyyliasetaatilla, antoi K^-arvoksi 0,08 m mol/ml. Tämä tulos osoittaa, että yhdiste A on tässä kokeessa tehokkaampi* kuin natrium-di-n-propyyliasetaatti, kun taas yhdisteet B ja F ovat hieman tehottomampia.
II Hapenpuutetta vastustava vaikutus
Vaikutus gallamiinitrijodietylaatilla aiheutettuun hapenpuutostautiin
Riittävän suuri annos synteettistä kurare-tyyppistä ainetta, kuten gallamiinitrijodietylaattia, aiheuttaa hiirellä pallean halvautumisen. Tällön eläin kuolee hapenpuutteeseen.
20 hiiren ryhmille annettiin vatsakalvonsisäinen annos tutkittavaa yhdistettä viisi minuuttia ennen kuin annettiin 16 mg/kg gallamiinitri jodietylaattia vatsakalvonsisäisesti. Tutkittavaa yhdistettä annettiin aina seuraavalle ryhmälle suurempi annos kuin edelliselle ryhmälle.
Havaittiin käsiteltävien eläinten elinaika verrattuna vertailueläi-miin, jotka eivät olleet saaneet tutkittavaa yhdistettä. Eloon-jäämisaika havaittiin seuraamalla elektrokardiogrammilla sydänpysäh-dyetä.
Näissä olosuhteissa hapenpuutetta vastustava vaikutus lisää eläimen hengissäpysymisaikaa.
Seuraavat tulokset saatiin keksinnön mukaisilla yhdisteillä: ___ " Γ~ .-— 14 66834
Taulukko II
Yhdiste Annos mc/kfi iiengissäpysymiea jän prosen-
Ynciiste Annos mg/Kg tuaalinen lisäys vertailu- _kokeeseen verrattuna_ A 360 60 E 150 59 P 210 29
Natrium-di-n-propyyliasetaa tiliä samoissa olosuhteissa suoritettu vertailukoe osoitti, että 330 mg/kg:n annos tätä tuotetta lisäsi 40 prosentilla eläinten elinaikaa vertailueläimiin.
Edellä oleva taulukko II osoittaa, että hapenpuutetta vastustavina aineina tutkitut annoköet yhdisteitä A ja F näyttävät olevan hieman tehokkaampia kuin natrium-di-n-propyyliasetaatti.
III. Kouristusta estävä vaikutus Tämä koe suoritettiin hiirillä sen seikan määrittämiseksi, pystyvätkö keksinnön mukaiset yhdisteet, kun niitä annetaan ennalta ehkäisevästi vatsakalvonsisäista kautta, jossakin määrin suojaamaan joitakin eläimiä epileptiseltä häiriöltä, joka on aikaansaatu riittävällä ennalta määrätyllä annoksella pentyleenitetrasolia, jonka vaikutus olisi 100-prosenttinen ilman annettavaa yhdistettä.
Koe suoritettiin 10 hiiren ryhmille. Jokainen eläinryhmä sai vatsa-kalvonsisäisen annoksen tutkittavaa yhdistettä, jolloin seuraava ryhmä aina sai suuremman annoksen kuin edellinen. Viisitoista minuuttia tutkittavan yhdisteen antamisen jälkeen jokaiselle eläimelle annettiin 125 mg/kg pentyleenitetratsolia vatsaontelonsisäisesti. Kuolintapausten lukumäärä havaittiin 3 tuntia viimeksi mainitun yhdisteen ruiskeen antamisesta, ja tulokset on esitetty suojausprosentteina.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset on esitetty seuraa-vassa taulukossa: 15
Taulukko III 66834
Yhdiste_Annos mg/kg_suojaus-#_ A 160 100 B 175 85 C 185 85 P 185 95
Natrium-di-n-propyyliasetaatilla suoritettu vertailukoe samoissa olosuhteissa osoitti, että 250 mg/kg:n annos tätä tuotetta suojasi 100-prosenttisesti eläimet pentyleenitetratsolilla aikaansaatua tautia vastaan.
Saadut tulokset osoittavat, että yhdisteet A ja P ovat tehokkaampia kuin natrium-di-n-propyyliasetaatti.
Tätä vastoin havaittiin, että yhdisteiden B ja C vaikutus on pitkäaikaisempi kuin natrium-di-n-propyyliasetaatin.
Näin 195 mg/kg yhdistettä B ja 210 mg/kg yhdistettä C, jotka molemmat antavat 100-prosenttisen suojan pentyleenitetrasolilla aiheutettua sairautta vastaan, antavat vielä tunnin kuluttua annoksesta 40- ja vastaavasti 70-prosenttisen suojan.
Sitävastoin 250 mg/kg annos natrium-di-n-propyyliasetaattia suojaa tässä kokeessa vain 20-prosenttisesti tunnin kuluttua annoksesta.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritetut lisäkokeet edellä selostetulla menetelmällä ovat osoittaneet, että niinkin pieni annos kuin 105 mg/kg yhdistettä A, annettuna vatsaontelonsisäisesti, antaa 85-prosenttisen suojan pentyleenitetrasolilla aiheutetussa sairaudessa.
Samaten havaittiin, että annos 125 mg/kg yhdistettä C, myös vatsaontelonsisäisesti annettuna, suojaa 65-prosenttisesti hiiriä pentyleenitetrasolilla aiheutettua sairautta vastaan.
IV Akuuttinen myrkyllisyys
Akuuttista myrkyllisyyttä tutkittiin hiirillä. Tätä tarkoitusta 16 66834 varten annettiin tutkittavan yhdisteen annoksia 5 hiiren ryhmille vatsakalvonsisäisesti niin, että jokaisen seuraavan ryhmän annos oli aina suurempi kuin edellisen.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä saatiin seuraavat tulokset:
Yhdiste A 500 B 350 C 350 F 300
Lisäksi havaittiin, että yhdisteiden A ja D suurin siedettävä annos eli suurin annos, joka ei aiheuta yhtään kuolemantapausta koe-eläimis-sä, LDq, oli suurempi kuin 400 mg/kg, annettaessa hiirille vatsakalvonsisäisesti.
On huomattava, että lääkkeenä keksinnön mukaisia yhdisteitä normaalisti annetaan farmaseuttisena tai eläinlääkinnällisenä aineseoksena, kulloinkin tarkoitukseen sopivan annostusyksikön muodossa, jolloin aineseos sisältää vaikuttavana aineosana ainakin yhtä keksinnön mukaista yhdistettä liitettynä farmaseuttiseen kantaja- tai täyteaineeseen. Suun kautta antamista varten aineeeos voi olla esim. päällystetty tai päällystämätön tabletti, kova tai pehmeä gelatiini-kapseli, suspensio tai siirappi. Aineseos voi toisaalta olla suppo-sitorion muodossa peräsuoleen antamista varten, taikka liuos tai suspensio ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaessa.
Annostusyksikkö voi sisältää 200...500 mg vaikuttavaa ainetta suun kautta antamista varten, 400...1000 mg vaikuttavaa ainetta annostus-yksikössä peräsuolen kautta annettavaksi taikka 100...400 mg vaikuttavaa ainetta ruoansulatuskanavan ulkopuolista antoa varten.
Keksinnön mukaisia terapeuttisia aineseoksia valmistetaan yhdistämällä ainakin yhtä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoista alkalimetallisuolaa ainakin yhden tarkoitukseen sopivan kantaja- tai täyteaineen kanssa. Esimerkkeinä sopivista kantaja- tai täyteaineista mainittakoon talkki, magnesiumstearaatti, laktoosi, sakkaroosi, kolloidinen piidioksidi, karboksimetyyliäellu-
II
17 66834 loosa, tärkkelykset, kaoliini, leviliitti, mannitoli, kaakavoi.
Seuraavat esimerkit selventävät keksinnön mukaisten yhdisteiden sekä niille sopivien terapeuttisten aineseosten valmistusta.
Esimerkki 1 3- n-propyyliheksaanihapon valmistus a) 3-n-propyyli-3-hydroksiheksaanihaggo
Kolmikaulakolvissa valmistettiin ionisoitunut radikaaliliuos sekoittamalla keskenään 128 g (1 mooli) naftaleenia, 6,9 g (l mooli) litiumia ja 600 ml tetrahydrofuraania 3·*.4 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin sitten lämpötilaan -10...-15 °C, sekä lisättiin siihen tipoittain 30 g (0,5 moolia) etikkahappoa liuotettuna samaan tilavuuteen tetra-hydrofuraania. Reaktioseosta pidettiin kuumennettuna noin 50...60 °C: een 90 minuutin ajan. Näin muodostunut dianioni oli väriltään ruskehtavaa. Tämä seos lisättiin sitten nopeasti 57 g:aan (0,5 mooliin) 4- heptanonia, joka oli liuotettuna 250 mlraan vedetöntä eetteriä.
Näin muodostettua seosta keitettiin palauttaen 90 minuutin ajan ja sitten se hydrolysoitiin mahdollisimman pienellä vesimäärällä. Alka-linen kerros dekantoitiin ja tehtiin happamaksi. Sitten se uutettiin eetterillä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella ja suodatettiin. Eetteri haihdutettiin pois ja jäännös tislattiin.
Tällä tavalla saatiin 49,6 g 3-n-propyyli-3-hydroksiheksaanihappoa jähmeän nesteen muodossa. Saanto 59^. Kieuumapiste 108...110 °C (0,25 mm Hg).
Edellä selostetulla menetelmällä, mutta käyttäen kulloinkin tarkoitukseen sopivia lähtöaineita, valmistettiin seuraavaa yhdistettä:
Yhdiste 3-n-butyyli-3-hydroksiheptaani- happo (saanto 35f>) käytettiin puhdistamattomana b) l-n-gropyyliheksaanihagjo
Edellä olevan mukaisesti saatua 3-n-propyyli-3-hydroksiheksaani-
__ " E
18 6 68 3 4 happoa keitettiin palauttaen pullossa 248 g:n kanssa etikkahappoan-hydridiä (1 g happoa 5 g:aa kohti anhydridiä) 120...150 minuuttia. Tämän jälkeen ylimääräinen anhydridi poistettiin pyörivässä haihduttimessa. Näin saatua etyleenisten happojen seosta sekoitettiin 100 ml: n kanssa tislattua vettä 30...60 minuutin ajan kuumentamalla palauttaen. Seos uutettiin sitten eetterillä. Betterifaasi kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Näin saatu jäännös, joka oli isoraeeristen happojen seos, tislattiin ja korkeimmalla kiehuva fraktio poistettiin. Näin saatu uusi jäännös muodostui 3-n-propyyli-2-hekseeni- ja 3-n-propyyli-3-hekseenihappojen seoksesta. Sitten 15,6 g (0,1 moolia ) isomeeristen etyleenisten happojen seosta liuotettuna 150 mitään absoluuttista etanolia sijoitettiin pommilaitteesesn, jota pidettiin 100 °C:n lämpö-tilassa 10 tuntia, kun paine oli 100 kg/cm ja läsnä oli noin 10 g Raney-nikkeliä (ts. hienojakoista nikkelikatalysaattoria, joka oli saatu liuottamalla alkalin avulla alumiini pois nikkeli-alumiini-lejeeringistä). Jäähtyneenä reaktioseos suodatettiin, alkoholi haihdutettiin pois ja jäännös tislattiin.
Näin saatiin 9,6 g 3-n-propyyliheksaanihappoa värittömänä, jonkin verran jähmeänä nesteenä, joka oli liukenematon veteen ja liukeni orgaanisiin liuottimiin. Saanto 55$, laskettuna etyleenisten happojen seoksesta. Kp. 131 °C paineessa 15 mm Hg.
Edellä selostetulla menetelmällä, mutta käyttäen aina 20 tuntiin kestäviä hydrausaikoja, sekä kulloinkin tarkoitukseen sopivia lähtöaineita, valmistettiin seuraavaa yhdistettä:
Yhdiste Kiehumapiste °C
3-n-butyyliheptaanihappo 130 (4 am Hg)
Esimerkki 2 5-n-propyylioktaanihapon valmistus a) ^-n-prop^^lio^tanoli
Kolvissa keitettiin palauttaen 150,4 g (0,8 moolia) 5-n-propyyli- 19 66834 1,5-oktaanidiolia (kp. 142...144 °C paineessa 3 ram Hg) 400 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä 3 tunnin ajan. Tällöin muodostunut etikkahappo ja ylimääräinen etikkahappoanhydridi tislattiin pois, ja muodostunutta jäännöstä keitettiin palauttaen vielä 30 minuuttia . Näin saatu asetyylijohdannainen hydrattiin sitten huoneenlämpötilassa ja jääetikassa, johon oli lisätty palladium/bariurasulfaattia. Reaktio-seos suodatettiin. 5-n-propyyli-l-oktyyliasetaatti (kp. 108...110 °C paineessa 3 mm Hg), joka oli suodoksessa, saippuoitiin lisäämällä kaiiumhydroksidin metanoliliuosta.
Näin saatiin 5-n-propyylioktanolia, joka kiehui lämpötilassa 105 °C paineessa 0,1 mm Hg.
b) 5-n-prop^lioktaanihaggo 86 g (0,5 moolia) edellä selostetulla tavalla saatua 5-n-propyyli-oktanolia lisättiin tipoittain kolviin, joka sisälsi valmiiksi jäähdytettyä liuosta, jossa oli 191 g kromihappoanhydridiä 1,7 l:ssa jää-etikkaa, joka sisälsi 195 ml vettä, jolloin pidettiin huoli siitä, ettei seoksen lämpötila noussut korkeammaksi kuin 10 °C. Reaktio-seoksen annettiin sitten seistä noin 2 tuntia 0 °C:ssa ja 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 8,5 1 vettä ja seos uutettiin kloroformilla.
Tällä tavalla saatiin 5-n-propy,ylioktaanihappoa, joka kiehui lämpötilassa 136 °C paineessa 3 mm Hg.
Edellä selostetulla menetelmällä, mutta käyttäen kulloinkin tarkoitukseen sopivia lähtöaineita, valmistettiin seuraavaa yhdistettä:
Yhdiste Kiehumapiste °C
4-n-propyyliheptaanihappo 106-107 (1 mm Hg) 20
Ssimerkki 3 66834
Natrium-4-n-propyyliheptanoaatin valmistus 17,2 g (0,1 moolia) edellä esimerkin 2 mukaisesti valmistettua 4-n-propyyliheptaanihappoa liuotettiin kolvissa riittävään vesimäärään. Sitten lisättiin 4 g (0,1 moolia) natriumhydroksidin vesiliuosta, ja seos haihdutettiin kuiviin. Näin saatu jäännös pestiin etyylieette-rillä ja sitä pidettiin ekssikaattorissa tyhjössä.
Näin saatiin natrium-4-n-propyyliheptanoaattia. Tämä tuote ei sula, mutta hajoaa kuumennettaessa.
Sdellä selostetulla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä:
Yhdiste natrium-3-n-propyyliheksanoaatti natrium-5-n-propyylioktanoaatti
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet selviävät alla olevasta luettelosta.
0,1-molaarisen liuoksen pH
natrium-3-n-propyyli-heksanoaatti 7,95 natrium-4-n-propyyli-heptanoaatti 7,95 natrium-5-n-propyyli-heptanoaatti 7,95 natrium-3-n-butyyli-heptanoaatti 8,20
Yllä mainitun 0,1-molaarisen liuoksen infrapuna-absorptiojuovat alueella 1400 .. .1 600 cni natrium-3-n-propyyli-heksanoaatti 1600, 1570, 1475, 1450, 1420 natrium-4-n-propyyli-heptanoaatti 1580, 1550, 1470, 1430, 1415 natrium-5-n-propyyli-heptanoaatti 1590, 1570, 1470, 1450, 1430 natrium-3-n-butyyli-heptanoaatti 1590, 1560, 1470, 1440, 1514.

Claims (1)

  1. 21 66834 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten ω-dialkyylialkaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on Ri O ^ CH - (CH2)n - CH2 - C - OM (I) *2^ jossa R^ ja R2 ovat identtiset ja tarkoittavat kumpikin n-propyyliä tai n-butyyliä, M tarkoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävää alkali-metalliatomia ja n on kokonaisluku, joka on = 0, kun R^ ja R2 tarkoittavat n-butyyliä ja = 0, 1 tai 2, kun R^ ja R2 tarkoittavat n-propyyliä, tunnettu siitä, että a) etyleenihappojen seos, joka on saatu dehydratoimalla yleisen kaavan Ri .__ O 7^: c - ch2 - c - oh (id r2--^^ oh mukainen β-hydroksihappo, jossa kaavassa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrogenoidaan paineen alaisena sopivassa liuottimessa ja katalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava Λ-dehydroksiloitu happo, joka sitten käsitellään alkalimetallihydroksidilla, tai b) yleisen kaavan Rl·^^ CH - (CH2)n - ch2 - CH2OH (III) mukainen alkoholi, jossa R]_, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan sopivassa liuottimessa etikkahappojohdannaisen saamiseksi vapaan hapon muodossa, joka sitten käsitellään alkali-metallihydroksidilla.
FI751888A 1974-06-26 1975-06-26 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva omega-dialkylalkansyrederivat FI66834C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB28416/74A GB1485269A (en) 1974-06-26 1974-06-26 Pharmaceutical compositions containing acetic acid derivatives
GB2841674 1974-06-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI751888A FI751888A (fi) 1975-12-27
FI66834B FI66834B (fi) 1984-08-31
FI66834C true FI66834C (fi) 1984-12-10

Family

ID=10275286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI751888A FI66834C (fi) 1974-06-26 1975-06-26 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva omega-dialkylalkansyrederivat

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS6041058B2 (fi)
AR (2) AR205748A1 (fi)
AT (1) AT341490B (fi)
CA (1) CA1041015A (fi)
CH (2) CH609667A5 (fi)
DE (1) DE2528025A1 (fi)
DK (1) DK288775A (fi)
ES (1) ES438905A1 (fi)
FI (1) FI66834C (fi)
FR (1) FR2276036A1 (fi)
GB (1) GB1485269A (fi)
HU (1) HU174772B (fi)
IE (1) IE42947B1 (fi)
IT (1) IT1049449B (fi)
NL (1) NL7507253A (fi)
NO (1) NO146905C (fi)
NZ (1) NZ177837A (fi)
OA (1) OA05039A (fi)
SE (2) SE427926B (fi)
YU (2) YU40439B (fi)
ZA (1) ZA753800B (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2558154B1 (fr) * 1984-01-16 1986-08-29 Pf Medicament Acides gras ramifies en c10 a c20 utiles en tant que medicaments, et leur procede de preparation
GB2323706B (en) * 1997-03-13 2002-02-13 United Microelectronics Corp Method to inhibit the formation of ion implantation induced edge defects

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2484486A (en) * 1946-05-15 1949-10-11 Eastman Kodak Co Preparation of carboxylic acids by the reduction of beta lactones
US2484500A (en) * 1947-10-28 1949-10-11 Eastman Kodak Co Preparation of propionic acids by reduction of beta propiono lactones
FR2442M (fr) * 1962-10-17 1964-04-06 Henry Eugene L'acide dipropylacétique et ses dérivés en tant que nouveuax médicaments dépresseurs du systeme nerveux central.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ177837A (en) 1978-12-18
ATA487575A (de) 1977-06-15
HU174772B (hu) 1980-03-28
JPS5129216A (en) 1976-03-12
NO752270L (fi) 1975-12-30
FI751888A (fi) 1975-12-27
AU8239375A (en) 1977-01-06
SE435275B (sv) 1984-09-17
NO146905B (no) 1982-09-20
DE2528025A1 (de) 1976-01-15
SE7907843L (sv) 1979-09-21
NL7507253A (nl) 1975-12-30
GB1485269A (en) 1977-09-08
YU162975A (en) 1983-09-30
SE427926B (sv) 1983-05-24
ZA753800B (en) 1976-05-26
YU40439B (en) 1986-02-28
FI66834B (fi) 1984-08-31
IT1049449B (it) 1981-01-20
CH609667A5 (en) 1979-03-15
NO146905C (no) 1982-12-29
JPS6041058B2 (ja) 1985-09-13
FR2276036A1 (fr) 1976-01-23
AR212236A1 (es) 1978-06-15
CA1041015A (en) 1978-10-24
YU59883A (en) 1983-12-31
AR205748A1 (es) 1976-05-31
OA05039A (fr) 1980-12-31
FR2276036B1 (fi) 1978-11-10
YU41539B (en) 1987-08-31
IE42947B1 (en) 1980-11-19
IE42947L (en) 1975-12-26
AT341490B (de) 1978-02-10
DK288775A (da) 1975-12-27
CH609668A5 (en) 1979-03-15
ES438905A1 (es) 1977-02-01
SE7507297L (sv) 1975-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4244968A (en) Treatment of arthritis and substances for use in such treatment
JPS59118750A (ja) カルボン酸アミド化合物およびその誘導体
IL228630A (en) Compounds for the treatment of metabolic syndrome and intermediates for the synthesis of these compounds
KR101736416B1 (ko) 고혈압 및/또는 섬유화 치료용 조성물
JPS5910584A (ja) イミダゾリジン誘導体
US4025649A (en) Acetic acid derivatives having pharmacological activity and compositions containing the same
FI66834C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva omega-dialkylalkansyrederivat
AU2020276005B2 (en) 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl propylamine compound, and crystal form and use thereof
CA3140231C (en) 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl-propylamine compound, and crystal form and use thereof
HUT63843A (en) Process for producing new kumarin derivatives and their analogs inhibiting mammal cell proliferation and tumour growth, as well as pharmaceutical comkpositions comprising such compounds
EP2207766A1 (en) Novel sulfamate compounds for medical use
US3746495A (en) Anti-ulcer therapy
CN113105409B (zh) 2-(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物、其制备方法和用途
US3870792A (en) Certain dihydrophthalizines for treating hemorrhage and thrombosis
EP1616856B1 (en) Novel transcriptional factor, process for producing the same and use thereof
US3551576A (en) Anti-fibrinolytic agent
JPH04368359A (ja) カプサイシン誘導体又はその酸エステルを有効成分とする鎮痛剤、血管拡張剤
US3462534A (en) Production of an antidepressant effect with esters of gallic acid
US4055648A (en) Papaverine thienyl-carboxylates and medicaments containing them
Gadekar et al. Synthesis and biological activity of pyridoxine analogs
JP2021512958A (ja) 神経変性疾患を治療するための医薬及びその使用
JPH0115501B2 (fi)
CH641775A5 (fr) N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment.
US3721738A (en) Treatment and prophylaxis of thrombovascular diseases with 2-imidazolone derivatives
US3840662A (en) Method of treating atherosclerosis using 4-hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazine or acid salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SANOFI