FI66834C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva omega-dialkylalkansyrederivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva omega-dialkylalkansyrederivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66834C FI66834C FI751888A FI751888A FI66834C FI 66834 C FI66834 C FI 66834C FI 751888 A FI751888 A FI 751888A FI 751888 A FI751888 A FI 751888A FI 66834 C FI66834 C FI 66834C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- propyl
- compounds
- sodium
- gaba
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001277 beta hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 9
- VSWVHHCWUCZFBB-UHFFFAOYSA-N 3-propylhexanoic acid Chemical compound CCCC(CCC)CC(O)=O VSWVHHCWUCZFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- KEVIAJOKJAAXQZ-UHFFFAOYSA-N 4-propylheptanoic acid Chemical compound CCCC(CCC)CCC(O)=O KEVIAJOKJAAXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- RUDLIFNEEFIUSO-UHFFFAOYSA-N 5-propyloctanoic acid Chemical compound CCCC(CCC)CCCC(O)=O RUDLIFNEEFIUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 5
- ATUUSOSLBXVJKL-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentanoic acid Chemical compound CCC(CC)CC(O)=O ATUUSOSLBXVJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- BCZCVRWRZMKPSR-UHFFFAOYSA-N 3-butylheptanoic acid Chemical compound CCCCC(CC(O)=O)CCCC BCZCVRWRZMKPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 abstract 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 81
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 30
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 21
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 21
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 5
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- BMZYDNSOABBHLV-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propylheptanoate Chemical compound [Na+].CCCC(CCC)CCC([O-])=O BMZYDNSOABBHLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K gallamine triethiodide Chemical compound [I-].[I-].[I-].CC[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=CC(OCC[N+](CC)(CC)CC)=C1OCC[N+](CC)(CC)CC REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- IGIDLTISMCAULB-YFKPBYRVSA-N (3s)-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)CC(O)=O IGIDLTISMCAULB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEOUUPQKAMHMIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-propylhexanoic acid Chemical compound CCCC(O)(CCC)CC(O)=O HEOUUPQKAMHMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKGCIZHOLYIWIA-UHFFFAOYSA-N 5-propyloctan-1-ol Chemical compound CCCC(CCC)CCCCO UKGCIZHOLYIWIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020002663 Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102000005369 Aldehyde Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- IGIDLTISMCAULB-UHFFFAOYSA-N anteisohexanoic acid Natural products CCC(C)CC(O)=O IGIDLTISMCAULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVLVZLQCJJDRLR-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-hydroxyheptanoic acid Chemical compound CCCCC(O)(CC(O)=O)CCCC NVLVZLQCJJDRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMCKTTNJLDJGTQ-UHFFFAOYSA-N 3-propylhex-2-enoic acid Chemical compound CCCC(CCC)=CC(O)=O LMCKTTNJLDJGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTMMONYZWSTQJ-UHFFFAOYSA-N 3-propylhex-3-enoic acid Chemical class CCCC(CC(O)=O)=CCC HTTMMONYZWSTQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNROHGFUVTWFNG-UHFFFAOYSA-N 4-ethylheptan-4-ol Chemical compound CCCC(O)(CC)CCC GNROHGFUVTWFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTRMLBPCRZKMJ-UHFFFAOYSA-N 4-ethylideneheptane Chemical compound CCCC(=CC)CCC XSTRMLBPCRZKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUJKJNVLCKZOAY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(2-methylpropyl)hex-2-enoic acid Chemical compound CC(C)CC(CC(C)C)=CC(O)=O BUJKJNVLCKZOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLOPFFTZTGDDJQ-UHFFFAOYSA-N 5-propyloctyl acetate Chemical compound CCCC(CCC)CCCCOC(C)=O SLOPFFTZTGDDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012725 Diaphragmatic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007247 enzymatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055793 gabase Proteins 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003933 intellectual function Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZKRNQSNKDPEUOH-UHFFFAOYSA-N octane-1,5-diol Chemical compound CCCC(O)CCCCO ZKRNQSNKDPEUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000005172 vertebrate brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
- C07C29/095—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of organic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/60—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by elimination of -OH groups, e.g. by dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ΕΞΚΠ Γβΐ -.«KUULUTUIJULKAISU SSQ7A
W (11) utlaggningsskript 66 8 34 c (4¾ Γ&tentti ayonnetly 10 1C 1931 ^ " (51) K*.lt/»*.a.3 C 07 C 53/126 SUOMI—FINLAND pi) Nwtiiiiimw»—p*«nawaiu>im 751888 (22) HmkamtafUvt—AiMAkiiinpdat 26.06.75 (23) AMcmMM—GlMgMadag 26.06.75 (41) ThMm|«IMMhal--MMcoffmtNg 27.12 75
toteutti- ja rekisterihallitut » Mjrite m*.- ,1 oft 8A
Patent- och mllttntymllCl 7 AmMom MChfd odi ticUkrtfte* ρ«Μemnd i i . uo. oh (32)(33)(31) Pyritty taoHcw»»—prtwtit 26.06 . ~]k
Englanti-England(GB) 28^16/7^ (71) Sanofi, A0, Avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Georges Marcel Tai Handier, Grenoble, Andr£ Louis Boucherle,
Corenc-Mont Fleury, Jean-Louis Alain Benoit-Guyod, Grenoble,
Pierre Luc Eymard, Fontaine, Madeleine Broil, Grenoble,
Bernard Ferrandes, Claix, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Borenius δ Co Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten u-dia 1 kyy 1 ia 1kaanihappojohdan-naisten valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av terapeutiskt akt iva ω-dialkylalkansyrederivat
Keksintö kohdistuu analogiamenetelmään uusien farmakologista vaikutusta omaavien to-dialkyylialkaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on
Ri . O
n - (CH2) n - CH2 - C - OM (I) *2^ jossa R^ ja R2 ovat identtiset ja tarkoittavat kumpikin n-pro-pyyliä tai n-butyyliä, M tarkoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävää alkalimetalliatomia ja n on kokonaisluku, joka on = 0, kun R^ ja R2 tarkoittavat n-butyyliä ja = 0, 1 tai 2, kun R^ ja R2 tarkoittavat n-propyyliä.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa ja eläinlääkinnällisissä aineseoksissa, joissa on vaikuttavana aineosana ainakin yhtä kaavan I mukaista alkaanihappojohdannaisen farmaseuttisesti käyttökelpoista alkalimetallisuolaa, yhdistettynä farmaseuttiseen kantaja- tai täyteaineeseen.
_ _ - τ~ ’ 1 -. .
2 66834
Niin kuin seuraavassa yksityiskohtaisemmin selostetaan, on havaittu, että keksinnön mukaan valmistetuilla alkaanihappojohdannaisil-la on biokemiallisia ja farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne erityisen käyttökelpoisiksi keskushermoston häiriöistä aiheutuvien sairauksien hoidossa.
Farmakologiset ja biokemialliset kokeet ovat osoittaneet, että kaavan I mukaiset yhdisteet voivat toimia varteenotettavina esto-aineina, kun on kysymys Y-aminobutyyri-o^-ketoglutaarisesta trans-aminaasista, sekä myös kouristuslääkkeenä ja lääkkeenä hapenpuutetta vastaan.
Näin ollen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat huomattavan arvokkaita aineita erilaisten keskushermoston häiriöiden hoidossa, olivat nämä sitten peräisin aivojen verenpuutteesta tai eivät.
Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää keskushermostollisten häiriöiden hoitamiseksi sekä silloin kun nämä aiheutuvat aivojen verettömyydestä että muuten, ja erityisesti hoitoa tarvitsevissa kouristustiloissa, jolloin hoitoa tarvitsevalle annetaan vaikuttava annos ainakin yhtä kaavan I mukaista alkaanihappojohdannaisen farmaseuttisesti käyttökelpoista alkali-metallisuolaa.
Päiväannos on edullisesti 400...2000 mg vaikuttavaa ainetta annettaessa mitä kautta tahansa 60 kg painavalle henkilölle, esim. se on noin 1000 mg suun tai peräsuolen kautta annettaessa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä lähellä olevia yhdisteitä tunnetaan ennestään. Näistä voidaan mainita: 3-metyylibutaanihappo, 3-metyylipentaanihappo ja 4-metyylipentaa-nihappo, jotka on mainittu US-patentissa 2 484 486. Lisäksi tämä sama US-patentti tarkoittaa yleisesti kaikkia kaavan I mukaisia yhdisteitä lähellä olevia happoja, joissa ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja n on 0.
3-etyylipentaanihappo ja 3-etyyli-2-pentaanihappo, jotka on mainittu julkaisussa Berichte 42, 4710...4713.
3 66834 3- n-propyyliheksaanihappo, joka on mainittu julkaisussa Chem. Abstracts 35, 47336 (1941).
4- n-propyyliheptaanihappo, joka on mainittu julkaisussa Ann.Chem. 693, 90...98 (1966).
5- n-propyylioktaanihappo, josta on maininta julkaisussa Physiol. Chem. 282, 135...142 (1947).
3-n-propyyli-2-hekseenihappo ja 3-isobutyyli-5-metyyli-2-hekseeni-happo, joista on selostus julkaisussa J.Chem.Soc., 129, 1549... 1555 (1927).
Mikäli kuitenkin tiedetään, näillä tunnetuilla yhdisteillä ei ole lainkaan ilmoitettu olevan lääkevaikutusta lukuunottamatta yhdistettä 3-metyylipentaanihappo, joka kuuluu farmakopean mukaiseen valeriaanahapposeokseen, joka tunnetaan rauhoittavista ominaisuuksistaan (Mercier, Les Medicaments du systeme nerveux cerebrospinal p. 171 (1959) ) .
Kaavan I mukaiset ω-dialkyylialkaanihappojen farmaseuttisesti käyttökelpoiset alkalimetallisuolat ovat kuitenkin uusia yhdisteitä.
Keksinnön tarkoittamista uusista yhdisteistä edullisina yhdisteinä pidetään yleiskaavan C3H7\ °
^CH - (CH2) n - CH2 - C - OM
c3h esittämiä farmaseuttisesti käyttökelpoisia alkalimetallisuoloja, jolloin kaavassa M tarkoittaa alkalimetalliatomia, esim. litiumia, natriumia tai kaliumia, ja n on kokonaisluku 0...2.
Keksinnön mukaan kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavasti: a) etyleenihappojen seos, joka on saatu dehydratoimalla yleisen kaavan 4 66834
Rl"\ ? C - CH2 - C - OH (II)
R2""·^ 0H
mukainen /3-hydroksihappo, jossa kaavassa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrogenoidaan paineen alaisena sopivassa liuottimessa ja katalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava /¾ -dehydroksiloitu happo, joka sitten käsitellään alkalimetallihydroksidilla, tai b) yleisen kaavan CH - (ch2)n - ch2 - CH2OH (III) mukainen alkoholi, jossa Rj_, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan sopivassa liuottimessa etikkahappojohdannaisen saamiseksi vapaan hapon muodossa, joka sitten käsitellään alkalimetallihydroksidilla.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla dianioni, joka on saatu aromaattisesta hiilivedystä, kuten nafta-leenista tai antraseenista, alkalimetallista, kuten litiumista, natriumista tai kaliumista, sekä kaavan 0
II
CH3 - C - OH (V) mukaisesta haposta, reagoimaan yleiskaavan: 0
Rl - C - R2 (VI) esittämän ketonin kanssa, jolloin kaavassa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, vedettömässä eetterissä, esim. etyylieette-rissä, hydrolysoimalla näin saatu alkalimetallisuola, sekä sen
II
5 66834 jälkeen käsittelemällä suolaa hapolla halutun ^-hydroksihappo-johdannaisen muodostamiseksi. Kaikki kaavan VI mukaiset ketonit ovat tunnettuja yhdisteitä, joita on kaupan saatavissa.
Samaten kaavan III mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa menetelmällä, joka on selostettu julkaisussa Ann.Chem. 1966, 693, 90-98.
Niin kuin jo on mainittu, keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden, joista seuraavassa käytetään sanontaa "keksinnön mukaiset yhdisteet", on havaittu omaavan arvokkaita biokemiallisia ominaisuuksia ja erityisesti merkittävä estovaikutus, kun on kysymys Y-aminobutyyri-Ä-ketoglutaarisen transaminaasin vaikutuksesta. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös voimakas farmakologinen vaikutus ja erityisesti huomattava vaikutus hapenpuutetta vastaan sekä kouristuslääkkeenä.
Nämä ominaisuudet kokonaisuudessaan tekevät yhdisteet käyttökelpoisiksi erilaisten keskushermostollisten häiriöiden hoidossa, jotka mahdollisesti aiheutuvat hapenpuutteesta aivoissa.
Esimerkkeinä tällaisista keskushermostollisista häiriötiloista tai sairauksista, jotka aiheutuvat keskushermoston toimintahäiriöistä, voidaan mainita seuraavat: kouristustilat, kuten esim. epilepsia, tanssitautitilat, kuten Huntingtonin tanssitauti, muisti- ja tasapainohäiriöt sekä huomionkohdistamisvaikeudet, samoin kuin huimaus, valtimonpaineen aleneminen, päänsärky ja tajuttomuustilat.
V-aminobutyyrihappo eli GABA (gamma-amino-butyrie acid) on tärkeä perusaines selkärankaisten aivoissa. Nykyisin se edustaa ainoaa tunnettua fysiologista estoainetta esi- ja jälkisynaptisissä vuodoissa, joka aine on ollut mahdollista eristää aivoissa. Edelleen tällä hapolla on tärkeä osuus tanssitautitapauksissa, joissa on havaittu GABAn häviämistä aivoissa.
_ - r: 6 66834
Hiilihydraattien normaali hapetusaineenvaihto johtaa erityisesti a -ketoglutaarihapon syntymiseen Krebs*in trikarboksyylihappo-kierron välityksellä. Tästä ilmenevä poikkeama johtaa GABA:n muodostumisessa.
Erilaiset entsyymit säätelevät luonnontapahtumissa tämän hapon sekä itse GABA:n muodostumista ja hajoamista, joka viimeksi mainittu uudelleen muuttuu -ketoglutaarihapoksi, joka uudelleen tulee mukaan Krebs*in kiertoon. Näiden entsyymien toimintaa voidaan joko kiihdyttää tai estää useilla aineilla.
Keksinnön mukaisesti on havaittu, että keksinnönmukaiset etikkahappo-johdannaiset pystyvät tuottamaan varteenotettavan estovaikutuksen V -aminobutyyri-C< -ketoglutaari-transaminaasin tai GABA Tin vaikutukselle, joka hajoittaa GABA:n. Tällainen estovaikutus aiheuttaa siten GABA-määrän kasvun elimistössä.
Näiden biokemiallisten ominaisuuksien avulla eaadaan aikaan erityisesti kouristusta estävä vaikutus farmakologisesti ja kliinisessä käytössä epilepsiaa ja tanssitautia vastaan.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden on edelleen havaittu olevan voimakkaita hapenpuutetta vastustavia aineita, jotka erityisesti viivyttävät kivuntunteen alkamista aivoissa hapenvajauksen johdosta, ts. aivojen verenpuutteen aiheuttaman kivun.
Aivojen verenpuutteen voivat synnyttää useat tekijät, kuten vanhuuden aiheuttama verenkierron puutteellisuus, verisuonitukos tai kasvaimet. Nykyisin käytetään yleisesti aivoverisuonia laajentavia aineita hapenpuutteen aiheuttaman kivun alkamisen hidastamiseksi aivoissa tai aivo-verisuonien puutteellisen toiminnan ja sen aiheuttamisen häiriöiden, esim. keskushermostollisten häiriöiden, joita on edellä mainittu, hoitamiseen.
Näitä lääkkeitä on kuitenkin käytettävä sen mukaisesti, missä kunnossa potilaan verisuonet ovat. Koska nämä yhdisteet vaikuttavat mekaanisesti, nimittäin laajentamalla pikkuvaltimoita verenkierron lisäämiseksi ja siten hapen määrän lisäämiseksi aivoissa, ne ovat tehottomia esimerkiksi vaitimonkovetustaudissa.
7 66834
Eräät aineet voivat lisäksi aiheuttaa huomattavan aivoverisuonien laajenemisen terveissä osissa, mikä sekoittaa verenkierron tasapainotilan. Tämän seurauksena voi ilmetä verenkierron heikentymistä hapenpuutetta kärsivissä osissa.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei toisaalta ole näitä haittoja, koska ne eivät vaikuta mekaanisesti, vaan niiden vaikutus kohdistuu suoraan hermosolujen aineenvaihduntaan vaikuttamatta verenkiertosuh-teisiin. Ne vaikuttavat itse asiassa hermosolujen talouteen aikaansaamalla niissä paremman hapenkäytön. Nämä hapenpuutetta estävät ominaisuudet ovat käyttökelpoisia myös kouristusten estämisessä, koska on tunnettua, että hapenpuute voi aiheuttaa tällaisia vaivoja.
Näiden erilaisten omineisuuksiensa johdosta keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia arvokkaina hapenpuutetta estävinä aineina, esimerkiksi sellaisten keskushermostollisten häiriöiden hoidossa, jotka aiheutuvat aivojen verenpuutteesta, erityisesti tapauksissa, joissa tunnetut lääkkeet ovat tehottomia.
Sairauksissa, joissa tarvitaan kouristusta estävää lääkitystä, ja erikoisesti epilepsiassa, on käytössä lukuisia lääkkeitä, joilla on erinomainen vaikutus. Nämä tunnetut lääkkeet, kuten esim. barbituraatit ja muut samantapaisen molekyylirakenteen omaavat aineet, aiheuttavat kuitenkin keskushermostollisen yleisen depression, joka sitäpaitsi alentaa näiden aineiden kouristusta vastustavaa vaikutusta.
Tästä syystä tällaiset lääkkeet aiheuttavat usein haitallisia sivuvaikutuksia, kuten huomiokyvyn alenemista, älyllisten toimintojen heikkenemistä ja uneliaisuutta sekä myös biologisia häiriöitä, joista vakavimmat ovat hematologisia.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole näitä haittoja, koska ne eivät vaikuta yleistä depressiota keskushermostoon vaan päinvastoin ne toimivat entsymaattisen mekanismin avulla, joka osallistuu neurotransmitto-rin aineenvaihduntaan, joka on fysiologinen estoaine, nimittäin V -aminobutyyrihappo. Eräät tunnetut kouristuslääkkeet ovat lisäksi myrkyllisiä jo suhteellisen pieninä annoksina ja eräät taas ovat käyttökelpoisia vain tietyntyyppisessä epilepsiassa.
_ Γ _ s 66834
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole näitä haittoja, koska ne ovat suhteellisen myrkyttömiä ja samanaikaisesti niillä on hyvin laaja-alaiset ominaisuudet, jotka tekevät ne käyttökelpoisiksi erittäin monenlaisten kouristustilojen hoidossa.
US-patenttijulkaisussa 3 325 361 on julkaistu tietoja yhdisteistä, joilla on läheinen kemiallinen rakenne verrattuna keksinnön mukaisiin yhdisteisiin nimittäin dialkyylietikkahappojohdannaisista, joilla on kouristusta vastustavia ominaisuuksia. On suoritettu yksityiskohtainen tutkimus natrium-di-n-propyyliasetaatista, joka on edellä mainitun US-patentin edullisin yhdiste.
Tämä tutkimus, joka on julkaistu aikakauslehdessä J. of Neurochemistry, 1969» Voi. 16, pp. 869...873» osoitti, että natrium-di-n-propyyliase-taatti pystyy nostamaan aivoissa olevan GABAsn määrää estämällä GABA T:n. Tähän mennessä ei ole tunnettu muuta lääkeainetta, jolla olisi tämä ominaisuus. Tämä ominaisuus antaa natrium-di-n-propyyliasetaa-tille voimakkaan kouristusta estävän vaikutuksen ja täysin omalaatuisen vaikutusmekanismin.
Samoin on selostettu julkaisussa Bull. Soc. Sei. Vet. et Jfi4d. compares, Lyon, 1970, 72, pp. 303-325, että natrium-di-n-propyyliasetaatilia on erittäin merkittäviä hapenpuutetta vastustavia vaikutuksia.
Nykyisin natrium-di-n-propyyliasetaattia on saatavissa kaupallisena antiepileptisenä aineena.
Tämän keksinnön mukaisesti on kuitenkin havaittu, että kaavan I mukaisten etikkahappojohdannaisten farmaseuttisesti käyttökelpoisilla alkalimetallisuoloilla on samoja ominaisuuksia kuin edellä on mainittu natrium-di-n-propyyliasetaatin yhteydessä, mutta eriasteisina, mikä antaa niille omalaatuisen vaikutuksen verrattuna mainittuun tuotteeseen.
Farmakologiset kokeet ovat osoittaneet nimittäin, että ainakin yksi mainituista kolmesta biokemiallisesta vaikutuksesta on voimakkaampana keksinnön mukaisilla yhdisteillä kuin natriurn-di-n-propyyliasetaatilla.
Terapeuttisessa käytössä tämä natrium-di-n-propyyliasetaatin ja 9 66834 keksinnön mukaisten yhdisteiden välinen pääasiallinen ero osoittaa viimeksi mainitut selektiivisemmiksi tietynlaisten keskushermostollisten häiriöiden hoidossa silloin, kun häiriöt johtuvat hapenpuutteesta aivoissa tai myös muusta syystä. Keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden on hav aittu olevan tehokkaampia kuin natrium-di-n-propyyliasetaatti GABA T:n estoaineina, ovat tehokkaampia myös esimerkiksi tanssitauti-tilojen hoidossa. Toisaalta keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on osoittautunut olevan paremmat hapenpuutetta estävät ominaisuudet kuin natrium-di-n-propyyliasetaatilla, ovat tehokkaampia myös aivojen hapenpuutteesta johtuvien keskushermostollisten häiriöiden hoidossa.
Keskushermostolliset toimintahäiriöt, olkoot nämä sitten peräisin hapenpuutteesta tai muusta syystä, ovat lukuisia ja ne muodostavat nykyisin erään useimmin esiintyvistä sairauksista.
Tästä syystä lääkärin on hyvin vaikeaa valita kaikissa käytettävissä olevista lääkeaineista sellainen, joka on tehokas juuri kysymyksessä olevassa tapauksessa. Kun on kysymys tanssitauti-, epilepsia- tai muusta häiriötapauksesta, neurologi joutuu usein kokeilemaan useampia lääkkeitä peräkkäin, kunnes hän löytää sopivimman lääkityksen.
Tältä kannalta katsoen keksinnön mukaiset yhdisteet antavat arvokkaan lisän lääkärin käytettävissä oleviin lääkkeisiin, ja tarvittaessa niillä saadaan käyttökelpoinen korvauslääkitys sellaiselle lääkeaineelle, joka on tullut tehottomaksi jostakin syystä, esim. potilaan tilan muutoksen tai lääkkeeseen tottumisen johdosta.
Tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä sellaiset, joiden on havaittu olevan erityisen käyttökelpoisia keskushermostollisten häiriöiden hoidossa, johtuivat nämä sitten aivojen verenpuutteesta tai muusta syystä, ja varsinkin epilepsian hoidossa, ovat seuraavat: 3- n-propyyliheksaanihapon 4- n-propyyliheptaanihapon ja 5- n-propyylioktaanihapon farmaseuttisesti käyttökelpoiset alkalimetallisuolat.
On suoritettu farmakologisia kokeita sen määräämiseksi, onko aineella varteenotettava estovaikutus Y -aminobutyyri-c* -ketoglutaarisen trans-aminaasin suhteen sekä onko sillä hapenpuutetta vastustavia ja kouris- ίο 66 8 34 tusta estäviä ominaisuuksia, jotka yhdessä tekevät keksinnön mukaiset yhdisteet käyttökelpoisiksi keskushermostollisten häiriöiden hoidossa, oli näihin sitten syynä aivojen hapenpuute tai muu syy.
I. GABA T;n estäminen Tämä koe suoritettiin "in vitro" kaksoissäde-uv-spektrofotometrin absorptiokennossa.
GABA T:n vaikutus määritettiin liittämällä tämä entsyymi ylimäärään sukkinosemialdehydi-dehydrogenaasia (NADP+), niin että sukkinoserai-aldehydi-dehydrogenaasi-koentsyymin (NADPH) muodostuminen rajoittui GABA T:n vaikutuksesta. Liittyminen tapahtui seuraavilla kahdella reaktiolla:
GABA T
GABA + v -ketogluraatti -^ glutamaatti + sukkinosemialdehydi.
Kun läsnä oli sukkinosemialdehydi-dahydrogenaasia, jonka vaikuttava osa on NADP+, reaktio oli seuraava: sukkinosemialdehydi + NADP+ + HgO -* sukkinaatti + NADPH+ H+ GABA + -ketogluraatti + NADP+ 1^0 > sukkinaatti + glutamaatti + NADPH + H+.
GABA T:n vaikutus mitattiin seuraamalla NADP+:n pelkistysnopeutta (v), joka vastaa optisen tiheyden kehitystä kohdassa 340 m/1 spektrofoto-metrissä.
GABA T:n tehokkuusasteen määrittäminen edellä sanotulla periaatteella voidaan suorittaa toisen substraatin joko rajoitetuilla väkevyyksillä tai kyllästetyillä väkevyyksillä, tässä tapauksessa substraatti on GABA, kun joka tapauksessa on läsnä kyllästetty väkevyys toista substraattia, nimittäin ql -ketoglutaraattia. Siten on mahdollista havaita GABA T:n vaikutusaste suhteessa GABA-väkevyyteen ja täten määrittää GABA T:n affiniteetti GABA:aan.
Samanlaisia mittauksia GABA T:n vaikutuksesta suoritettiin, kun läsnä oli erilaisia väkevyyksiä estoainetta (I), toisin sanoen keksinnön mukaista yhdistettä, tämän tehokkuuden arvioimiseksi. Tätä tebok- li 6 6 8 3 4 kuutta esittää vakio eli estovakio, joka määrää entsyymin (GABA T) affiniteetin estoaineeseen.
Tätä vakiota esitetään väkevyysyksiköillä, tässä tapauksessa m moolia per ml, ja se voidaan määrätä piirtämällä kaikki käyrät, jotka vastaavat kaavaa ^ * f (I) GABA:n kyllästetylle väkevyydelle ja erilaisille GABA:n rajoitetuille väkevyyksille.
Näiden käyrien yhteinen piste määrittää K^-arvon kysymyksessä olevassa tapauksessa eli tarvittavan eotoaineväkevyyden GABA T:n vaikutuksen estämiseksi täysin. Mitä alempi K^-arvo on, sitä suurempi on GABA T:n estäminen keksinnön mukaisella yhdisteellä.
Käytettiin seuraavaa koemenetelmää:
Absorptiokennoon (optinen matka: 1 cm, tilavuus: noin 1 ml) kaadettiin seuraavat liuokset: 0,5 ml 1,5-molaarista natriumsulfaattiliuosta 0,05 ml molaarista puskuriliuosta, jonka pH = 7»9 0,05 ml 0,1-molaarista merkapto-etanoliliuosta 0,05 ml NADP+-liuosta (20 mg/ml) 0,125 ml GABA-liuosta 0,03 ml 40 mg/ml liuosta GABASE:a (bakteerientsyymi, joka on eristetty Pseudomonas fluorescens’ia sisältävästä Y-aminobutyyri-<y -ketoglutaarisen transaminaasin ja sukkinosemialdehydi-dehydrogenaasin seoksesta.
0,125 ml tutkittavan yhdisteen liuosta.
Kokeissa keksinnön mukaisia yhdisteitä käytettiin natriumsuoloina, jotka saatiin sen jälkeen kun pH oli säädetty noin arvoon 7,9 lisäämällä titrattua nätriumhydroksidiliuosta.
Suoritettiin erilaisia mittauksia optisen tiheyden määräämiseksi vaihtelemalla GABA-väkevyyttä sekä tutkittavan yhdisteen väkevyyttä. Vertailukokeet suoritettiin korvaamalla tutkittavan yhdisteen liuos 0,125 ml:11a vettä.
Abeorptiokennon sisällön annettiin seistä 10 minuuttia 30 °C:ssa ja sitten saatettiin entsymaattinen reaktio alkamaan lisäämällä absorptiokennoon 0,1 ml 0,02-molaarista liuosta cv -ketoglutaraattia. loppu- 12 6 6 8 34 tilavuus oli 1,03 ml. Reaktiota seurattiin sitten merkitsemällä spektrofotometrisesti NADP+:n pelkistysaste kohdassa 340 mja 30 °C: ssa. Optinen tiheys rekisteröitiin automaattisesti joka 30. sekunti.
Edellä selostetulla menetelmällä tutkittiin seuraavia keksinnön mukaisia yhdisteitä. Näitä yhdisteitä tutkittiin »farmaseuttisesti käyttökelpoisen alkalimetallisuolan muodossa, esim. natrium-suolana.
Kaavan I mukaiset happojen farmaseuttisesti käyttökelpoiset alkali-metallisuolat, kuten natriumsuola, ovat itse asiassa edullisempia kuin itse hapot. Näillä suoloilla on paljon lievemmin ärsyttävä vaikutus ruoansulatuskanavan yläosaan kuin hapoilla.
Tästä syystä kaavan I mukaiset happojen farmaseuttisesti käyttökelpoiset alkalimetallieuolat ovat kieltämättä vastaavia happoja edullisempia.
Tämä seikka vähentää huomattavasti haitallisia sivuvaikutuksia, kun lääkeaineissa käytetään suoloja.
Käytettiin seuraavien yhdisteiden Na-suoloja: 3- n-propyyliheksaanihappo (yhdiste A) 4- n-propyyliheptaanihappo (yhdiste B) 5- n-propyylioktaanihappo (yhdiste C) 3-n-butyyliheptaanihappo (yhdiste F) Näillä keksinnön mukaisilla eri yhdisteillä saatiin seuraavat K^-arvot:
Taulukko I
Yhdiste (m mooli/ml) A 0.63 - 0.15 B 1.05 * 0.20 G 1.18 - 0.50 + 0 66834 F 1.06 ± 0.58 13
Vertailukoe, joka suoritettiin samoissa olosuhteissa natrium-di-n-propyyliasetaatilla, antoi K^-arvoksi 0,08 m mol/ml. Tämä tulos osoittaa, että yhdiste A on tässä kokeessa tehokkaampi* kuin natrium-di-n-propyyliasetaatti, kun taas yhdisteet B ja F ovat hieman tehottomampia.
II Hapenpuutetta vastustava vaikutus
Vaikutus gallamiinitrijodietylaatilla aiheutettuun hapenpuutostautiin
Riittävän suuri annos synteettistä kurare-tyyppistä ainetta, kuten gallamiinitrijodietylaattia, aiheuttaa hiirellä pallean halvautumisen. Tällön eläin kuolee hapenpuutteeseen.
20 hiiren ryhmille annettiin vatsakalvonsisäinen annos tutkittavaa yhdistettä viisi minuuttia ennen kuin annettiin 16 mg/kg gallamiinitri jodietylaattia vatsakalvonsisäisesti. Tutkittavaa yhdistettä annettiin aina seuraavalle ryhmälle suurempi annos kuin edelliselle ryhmälle.
Havaittiin käsiteltävien eläinten elinaika verrattuna vertailueläi-miin, jotka eivät olleet saaneet tutkittavaa yhdistettä. Eloon-jäämisaika havaittiin seuraamalla elektrokardiogrammilla sydänpysäh-dyetä.
Näissä olosuhteissa hapenpuutetta vastustava vaikutus lisää eläimen hengissäpysymisaikaa.
Seuraavat tulokset saatiin keksinnön mukaisilla yhdisteillä: ___ " Γ~ .-— 14 66834
Taulukko II
Yhdiste Annos mc/kfi iiengissäpysymiea jän prosen-
Ynciiste Annos mg/Kg tuaalinen lisäys vertailu- _kokeeseen verrattuna_ A 360 60 E 150 59 P 210 29
Natrium-di-n-propyyliasetaa tiliä samoissa olosuhteissa suoritettu vertailukoe osoitti, että 330 mg/kg:n annos tätä tuotetta lisäsi 40 prosentilla eläinten elinaikaa vertailueläimiin.
Edellä oleva taulukko II osoittaa, että hapenpuutetta vastustavina aineina tutkitut annoköet yhdisteitä A ja F näyttävät olevan hieman tehokkaampia kuin natrium-di-n-propyyliasetaatti.
III. Kouristusta estävä vaikutus Tämä koe suoritettiin hiirillä sen seikan määrittämiseksi, pystyvätkö keksinnön mukaiset yhdisteet, kun niitä annetaan ennalta ehkäisevästi vatsakalvonsisäista kautta, jossakin määrin suojaamaan joitakin eläimiä epileptiseltä häiriöltä, joka on aikaansaatu riittävällä ennalta määrätyllä annoksella pentyleenitetrasolia, jonka vaikutus olisi 100-prosenttinen ilman annettavaa yhdistettä.
Koe suoritettiin 10 hiiren ryhmille. Jokainen eläinryhmä sai vatsa-kalvonsisäisen annoksen tutkittavaa yhdistettä, jolloin seuraava ryhmä aina sai suuremman annoksen kuin edellinen. Viisitoista minuuttia tutkittavan yhdisteen antamisen jälkeen jokaiselle eläimelle annettiin 125 mg/kg pentyleenitetratsolia vatsaontelonsisäisesti. Kuolintapausten lukumäärä havaittiin 3 tuntia viimeksi mainitun yhdisteen ruiskeen antamisesta, ja tulokset on esitetty suojausprosentteina.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset on esitetty seuraa-vassa taulukossa: 15
Taulukko III 66834
Yhdiste_Annos mg/kg_suojaus-#_ A 160 100 B 175 85 C 185 85 P 185 95
Natrium-di-n-propyyliasetaatilla suoritettu vertailukoe samoissa olosuhteissa osoitti, että 250 mg/kg:n annos tätä tuotetta suojasi 100-prosenttisesti eläimet pentyleenitetratsolilla aikaansaatua tautia vastaan.
Saadut tulokset osoittavat, että yhdisteet A ja P ovat tehokkaampia kuin natrium-di-n-propyyliasetaatti.
Tätä vastoin havaittiin, että yhdisteiden B ja C vaikutus on pitkäaikaisempi kuin natrium-di-n-propyyliasetaatin.
Näin 195 mg/kg yhdistettä B ja 210 mg/kg yhdistettä C, jotka molemmat antavat 100-prosenttisen suojan pentyleenitetrasolilla aiheutettua sairautta vastaan, antavat vielä tunnin kuluttua annoksesta 40- ja vastaavasti 70-prosenttisen suojan.
Sitävastoin 250 mg/kg annos natrium-di-n-propyyliasetaattia suojaa tässä kokeessa vain 20-prosenttisesti tunnin kuluttua annoksesta.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritetut lisäkokeet edellä selostetulla menetelmällä ovat osoittaneet, että niinkin pieni annos kuin 105 mg/kg yhdistettä A, annettuna vatsaontelonsisäisesti, antaa 85-prosenttisen suojan pentyleenitetrasolilla aiheutetussa sairaudessa.
Samaten havaittiin, että annos 125 mg/kg yhdistettä C, myös vatsaontelonsisäisesti annettuna, suojaa 65-prosenttisesti hiiriä pentyleenitetrasolilla aiheutettua sairautta vastaan.
IV Akuuttinen myrkyllisyys
Akuuttista myrkyllisyyttä tutkittiin hiirillä. Tätä tarkoitusta 16 66834 varten annettiin tutkittavan yhdisteen annoksia 5 hiiren ryhmille vatsakalvonsisäisesti niin, että jokaisen seuraavan ryhmän annos oli aina suurempi kuin edellisen.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä saatiin seuraavat tulokset:
Yhdiste A 500 B 350 C 350 F 300
Lisäksi havaittiin, että yhdisteiden A ja D suurin siedettävä annos eli suurin annos, joka ei aiheuta yhtään kuolemantapausta koe-eläimis-sä, LDq, oli suurempi kuin 400 mg/kg, annettaessa hiirille vatsakalvonsisäisesti.
On huomattava, että lääkkeenä keksinnön mukaisia yhdisteitä normaalisti annetaan farmaseuttisena tai eläinlääkinnällisenä aineseoksena, kulloinkin tarkoitukseen sopivan annostusyksikön muodossa, jolloin aineseos sisältää vaikuttavana aineosana ainakin yhtä keksinnön mukaista yhdistettä liitettynä farmaseuttiseen kantaja- tai täyteaineeseen. Suun kautta antamista varten aineeeos voi olla esim. päällystetty tai päällystämätön tabletti, kova tai pehmeä gelatiini-kapseli, suspensio tai siirappi. Aineseos voi toisaalta olla suppo-sitorion muodossa peräsuoleen antamista varten, taikka liuos tai suspensio ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaessa.
Annostusyksikkö voi sisältää 200...500 mg vaikuttavaa ainetta suun kautta antamista varten, 400...1000 mg vaikuttavaa ainetta annostus-yksikössä peräsuolen kautta annettavaksi taikka 100...400 mg vaikuttavaa ainetta ruoansulatuskanavan ulkopuolista antoa varten.
Keksinnön mukaisia terapeuttisia aineseoksia valmistetaan yhdistämällä ainakin yhtä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoista alkalimetallisuolaa ainakin yhden tarkoitukseen sopivan kantaja- tai täyteaineen kanssa. Esimerkkeinä sopivista kantaja- tai täyteaineista mainittakoon talkki, magnesiumstearaatti, laktoosi, sakkaroosi, kolloidinen piidioksidi, karboksimetyyliäellu-
II
17 66834 loosa, tärkkelykset, kaoliini, leviliitti, mannitoli, kaakavoi.
Seuraavat esimerkit selventävät keksinnön mukaisten yhdisteiden sekä niille sopivien terapeuttisten aineseosten valmistusta.
Esimerkki 1 3- n-propyyliheksaanihapon valmistus a) 3-n-propyyli-3-hydroksiheksaanihaggo
Kolmikaulakolvissa valmistettiin ionisoitunut radikaaliliuos sekoittamalla keskenään 128 g (1 mooli) naftaleenia, 6,9 g (l mooli) litiumia ja 600 ml tetrahydrofuraania 3·*.4 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin sitten lämpötilaan -10...-15 °C, sekä lisättiin siihen tipoittain 30 g (0,5 moolia) etikkahappoa liuotettuna samaan tilavuuteen tetra-hydrofuraania. Reaktioseosta pidettiin kuumennettuna noin 50...60 °C: een 90 minuutin ajan. Näin muodostunut dianioni oli väriltään ruskehtavaa. Tämä seos lisättiin sitten nopeasti 57 g:aan (0,5 mooliin) 4- heptanonia, joka oli liuotettuna 250 mlraan vedetöntä eetteriä.
Näin muodostettua seosta keitettiin palauttaen 90 minuutin ajan ja sitten se hydrolysoitiin mahdollisimman pienellä vesimäärällä. Alka-linen kerros dekantoitiin ja tehtiin happamaksi. Sitten se uutettiin eetterillä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella ja suodatettiin. Eetteri haihdutettiin pois ja jäännös tislattiin.
Tällä tavalla saatiin 49,6 g 3-n-propyyli-3-hydroksiheksaanihappoa jähmeän nesteen muodossa. Saanto 59^. Kieuumapiste 108...110 °C (0,25 mm Hg).
Edellä selostetulla menetelmällä, mutta käyttäen kulloinkin tarkoitukseen sopivia lähtöaineita, valmistettiin seuraavaa yhdistettä:
Yhdiste 3-n-butyyli-3-hydroksiheptaani- happo (saanto 35f>) käytettiin puhdistamattomana b) l-n-gropyyliheksaanihagjo
Edellä olevan mukaisesti saatua 3-n-propyyli-3-hydroksiheksaani-
__ " E
18 6 68 3 4 happoa keitettiin palauttaen pullossa 248 g:n kanssa etikkahappoan-hydridiä (1 g happoa 5 g:aa kohti anhydridiä) 120...150 minuuttia. Tämän jälkeen ylimääräinen anhydridi poistettiin pyörivässä haihduttimessa. Näin saatua etyleenisten happojen seosta sekoitettiin 100 ml: n kanssa tislattua vettä 30...60 minuutin ajan kuumentamalla palauttaen. Seos uutettiin sitten eetterillä. Betterifaasi kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Näin saatu jäännös, joka oli isoraeeristen happojen seos, tislattiin ja korkeimmalla kiehuva fraktio poistettiin. Näin saatu uusi jäännös muodostui 3-n-propyyli-2-hekseeni- ja 3-n-propyyli-3-hekseenihappojen seoksesta. Sitten 15,6 g (0,1 moolia ) isomeeristen etyleenisten happojen seosta liuotettuna 150 mitään absoluuttista etanolia sijoitettiin pommilaitteesesn, jota pidettiin 100 °C:n lämpö-tilassa 10 tuntia, kun paine oli 100 kg/cm ja läsnä oli noin 10 g Raney-nikkeliä (ts. hienojakoista nikkelikatalysaattoria, joka oli saatu liuottamalla alkalin avulla alumiini pois nikkeli-alumiini-lejeeringistä). Jäähtyneenä reaktioseos suodatettiin, alkoholi haihdutettiin pois ja jäännös tislattiin.
Näin saatiin 9,6 g 3-n-propyyliheksaanihappoa värittömänä, jonkin verran jähmeänä nesteenä, joka oli liukenematon veteen ja liukeni orgaanisiin liuottimiin. Saanto 55$, laskettuna etyleenisten happojen seoksesta. Kp. 131 °C paineessa 15 mm Hg.
Edellä selostetulla menetelmällä, mutta käyttäen aina 20 tuntiin kestäviä hydrausaikoja, sekä kulloinkin tarkoitukseen sopivia lähtöaineita, valmistettiin seuraavaa yhdistettä:
Yhdiste Kiehumapiste °C
3-n-butyyliheptaanihappo 130 (4 am Hg)
Esimerkki 2 5-n-propyylioktaanihapon valmistus a) ^-n-prop^^lio^tanoli
Kolvissa keitettiin palauttaen 150,4 g (0,8 moolia) 5-n-propyyli- 19 66834 1,5-oktaanidiolia (kp. 142...144 °C paineessa 3 ram Hg) 400 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä 3 tunnin ajan. Tällöin muodostunut etikkahappo ja ylimääräinen etikkahappoanhydridi tislattiin pois, ja muodostunutta jäännöstä keitettiin palauttaen vielä 30 minuuttia . Näin saatu asetyylijohdannainen hydrattiin sitten huoneenlämpötilassa ja jääetikassa, johon oli lisätty palladium/bariurasulfaattia. Reaktio-seos suodatettiin. 5-n-propyyli-l-oktyyliasetaatti (kp. 108...110 °C paineessa 3 mm Hg), joka oli suodoksessa, saippuoitiin lisäämällä kaiiumhydroksidin metanoliliuosta.
Näin saatiin 5-n-propyylioktanolia, joka kiehui lämpötilassa 105 °C paineessa 0,1 mm Hg.
b) 5-n-prop^lioktaanihaggo 86 g (0,5 moolia) edellä selostetulla tavalla saatua 5-n-propyyli-oktanolia lisättiin tipoittain kolviin, joka sisälsi valmiiksi jäähdytettyä liuosta, jossa oli 191 g kromihappoanhydridiä 1,7 l:ssa jää-etikkaa, joka sisälsi 195 ml vettä, jolloin pidettiin huoli siitä, ettei seoksen lämpötila noussut korkeammaksi kuin 10 °C. Reaktio-seoksen annettiin sitten seistä noin 2 tuntia 0 °C:ssa ja 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 8,5 1 vettä ja seos uutettiin kloroformilla.
Tällä tavalla saatiin 5-n-propy,ylioktaanihappoa, joka kiehui lämpötilassa 136 °C paineessa 3 mm Hg.
Edellä selostetulla menetelmällä, mutta käyttäen kulloinkin tarkoitukseen sopivia lähtöaineita, valmistettiin seuraavaa yhdistettä:
Yhdiste Kiehumapiste °C
4-n-propyyliheptaanihappo 106-107 (1 mm Hg) 20
Ssimerkki 3 66834
Natrium-4-n-propyyliheptanoaatin valmistus 17,2 g (0,1 moolia) edellä esimerkin 2 mukaisesti valmistettua 4-n-propyyliheptaanihappoa liuotettiin kolvissa riittävään vesimäärään. Sitten lisättiin 4 g (0,1 moolia) natriumhydroksidin vesiliuosta, ja seos haihdutettiin kuiviin. Näin saatu jäännös pestiin etyylieette-rillä ja sitä pidettiin ekssikaattorissa tyhjössä.
Näin saatiin natrium-4-n-propyyliheptanoaattia. Tämä tuote ei sula, mutta hajoaa kuumennettaessa.
Sdellä selostetulla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä:
Yhdiste natrium-3-n-propyyliheksanoaatti natrium-5-n-propyylioktanoaatti
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet selviävät alla olevasta luettelosta.
0,1-molaarisen liuoksen pH
natrium-3-n-propyyli-heksanoaatti 7,95 natrium-4-n-propyyli-heptanoaatti 7,95 natrium-5-n-propyyli-heptanoaatti 7,95 natrium-3-n-butyyli-heptanoaatti 8,20
Yllä mainitun 0,1-molaarisen liuoksen infrapuna-absorptiojuovat alueella 1400 .. .1 600 cni natrium-3-n-propyyli-heksanoaatti 1600, 1570, 1475, 1450, 1420 natrium-4-n-propyyli-heptanoaatti 1580, 1550, 1470, 1430, 1415 natrium-5-n-propyyli-heptanoaatti 1590, 1570, 1470, 1450, 1430 natrium-3-n-butyyli-heptanoaatti 1590, 1560, 1470, 1440, 1514.
Claims (1)
- 21 66834 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten ω-dialkyylialkaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on Ri O ^ CH - (CH2)n - CH2 - C - OM (I) *2^ jossa R^ ja R2 ovat identtiset ja tarkoittavat kumpikin n-propyyliä tai n-butyyliä, M tarkoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävää alkali-metalliatomia ja n on kokonaisluku, joka on = 0, kun R^ ja R2 tarkoittavat n-butyyliä ja = 0, 1 tai 2, kun R^ ja R2 tarkoittavat n-propyyliä, tunnettu siitä, että a) etyleenihappojen seos, joka on saatu dehydratoimalla yleisen kaavan Ri .__ O 7^: c - ch2 - c - oh (id r2--^^ oh mukainen β-hydroksihappo, jossa kaavassa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrogenoidaan paineen alaisena sopivassa liuottimessa ja katalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava Λ-dehydroksiloitu happo, joka sitten käsitellään alkalimetallihydroksidilla, tai b) yleisen kaavan Rl·^^ CH - (CH2)n - ch2 - CH2OH (III) mukainen alkoholi, jossa R]_, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan sopivassa liuottimessa etikkahappojohdannaisen saamiseksi vapaan hapon muodossa, joka sitten käsitellään alkali-metallihydroksidilla.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB28416/74A GB1485269A (en) | 1974-06-26 | 1974-06-26 | Pharmaceutical compositions containing acetic acid derivatives |
| GB2841674 | 1974-06-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751888A7 FI751888A7 (fi) | 1975-12-27 |
| FI66834B FI66834B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66834C true FI66834C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=10275286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751888A FI66834C (fi) | 1974-06-26 | 1975-06-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva omega-dialkylalkansyrederivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6041058B2 (fi) |
| AR (2) | AR205748A1 (fi) |
| AT (1) | AT341490B (fi) |
| CA (1) | CA1041015A (fi) |
| CH (2) | CH609668A5 (fi) |
| DE (1) | DE2528025A1 (fi) |
| DK (1) | DK288775A (fi) |
| ES (1) | ES438905A1 (fi) |
| FI (1) | FI66834C (fi) |
| FR (1) | FR2276036A1 (fi) |
| GB (1) | GB1485269A (fi) |
| HU (1) | HU174772B (fi) |
| IE (1) | IE42947B1 (fi) |
| IT (1) | IT1049449B (fi) |
| NL (1) | NL7507253A (fi) |
| NO (1) | NO146905C (fi) |
| NZ (1) | NZ177837A (fi) |
| OA (1) | OA05039A (fi) |
| SE (2) | SE427926B (fi) |
| YU (2) | YU40439B (fi) |
| ZA (1) | ZA753800B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2558154B1 (fr) * | 1984-01-16 | 1986-08-29 | Pf Medicament | Acides gras ramifies en c10 a c20 utiles en tant que medicaments, et leur procede de preparation |
| GB2323703B (en) * | 1997-03-13 | 2002-02-13 | United Microelectronics Corp | Method to inhibit the formation of ion implantation induced edge defects |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2484486A (en) * | 1946-05-15 | 1949-10-11 | Eastman Kodak Co | Preparation of carboxylic acids by the reduction of beta lactones |
| US2484500A (en) * | 1947-10-28 | 1949-10-11 | Eastman Kodak Co | Preparation of propionic acids by reduction of beta propiono lactones |
| FR2442M (fr) * | 1962-10-17 | 1964-04-06 | Henry Eugene | L'acide dipropylacétique et ses dérivés en tant que nouveuax médicaments dépresseurs du systeme nerveux central. |
-
1974
- 1974-06-26 GB GB28416/74A patent/GB1485269A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259339A patent/AR205748A1/es active
- 1975-06-12 IE IE1323/75A patent/IE42947B1/en unknown
- 1975-06-13 ZA ZA00753800A patent/ZA753800B/xx unknown
- 1975-06-13 FR FR7518489A patent/FR2276036A1/fr active Granted
- 1975-06-16 NZ NZ177837A patent/NZ177837A/xx unknown
- 1975-06-18 HU HU75LA870A patent/HU174772B/hu unknown
- 1975-06-18 NL NL7507253A patent/NL7507253A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-06-23 CA CA229,907A patent/CA1041015A/en not_active Expired
- 1975-06-24 DE DE19752528025 patent/DE2528025A1/de not_active Withdrawn
- 1975-06-25 IT IT24734/75A patent/IT1049449B/it active
- 1975-06-25 SE SE7507297A patent/SE427926B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-25 YU YU1629/75A patent/YU40439B/xx unknown
- 1975-06-25 DK DK288775A patent/DK288775A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-06-25 AT AT487575A patent/AT341490B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-25 NO NO752270A patent/NO146905C/no unknown
- 1975-06-26 OA OA55538A patent/OA05039A/xx unknown
- 1975-06-26 CH CH325278A patent/CH609668A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-26 ES ES438905A patent/ES438905A1/es not_active Expired
- 1975-06-26 FI FI751888A patent/FI66834C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-26 JP JP50079960A patent/JPS6041058B2/ja not_active Expired
- 1975-06-26 CH CH832675A patent/CH609667A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-24 AR AR261324A patent/AR212236A1/es active
-
1979
- 1979-09-21 SE SE7907843A patent/SE435275B/sv not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-11 YU YU598/83A patent/YU41539B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS59118750A (ja) | カルボン酸アミド化合物およびその誘導体 | |
| JPH0112727B2 (fi) | ||
| CN107163012B (zh) | 一类3-烃基-5,6-二氧取代苯酞化合物及其制备方法和用途 | |
| IL228630A (en) | Compounds for the treatment of metabolic syndrome and intermediates for the synthesis of these compounds | |
| KR101736416B1 (ko) | 고혈압 및/또는 섬유화 치료용 조성물 | |
| AU2020276005B2 (en) | 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl propylamine compound, and crystal form and use thereof | |
| CA3140231C (en) | 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl-propylamine compound, and crystal form and use thereof | |
| JP2024099790A (ja) | 血管拡張剤およびその用途 | |
| US4025649A (en) | Acetic acid derivatives having pharmacological activity and compositions containing the same | |
| FI66834C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva omega-dialkylalkansyrederivat | |
| HUT63843A (en) | Process for producing new kumarin derivatives and their analogs inhibiting mammal cell proliferation and tumour growth, as well as pharmaceutical comkpositions comprising such compounds | |
| Samhoun et al. | Actions and interactions of lipoxygenase and cyclo-oxygenase products in respiratory and vascular tissues | |
| EP2207766A1 (en) | Novel sulfamate compounds for medical use | |
| US3746495A (en) | Anti-ulcer therapy | |
| US3870792A (en) | Certain dihydrophthalizines for treating hemorrhage and thrombosis | |
| EP1616856B1 (en) | Novel transcriptional factor, process for producing the same and use thereof | |
| JP2021512958A (ja) | 神経変性疾患を治療するための医薬及びその使用 | |
| US3551576A (en) | Anti-fibrinolytic agent | |
| Gadekar et al. | Synthesis and biological activity of pyridoxine analogs | |
| JPH0514708B2 (fi) | ||
| JPH04368359A (ja) | カプサイシン誘導体又はその酸エステルを有効成分とする鎮痛剤、血管拡張剤 | |
| US3462534A (en) | Production of an antidepressant effect with esters of gallic acid | |
| US4055648A (en) | Papaverine thienyl-carboxylates and medicaments containing them | |
| JPH0115501B2 (fi) | ||
| CH641775A5 (fr) | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |