JPS6041058B2 - 酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ｙーアミノ酪酸 Ｑ−ケトグルタル酸 トラ
ンスアミナーゼに関して競争的抑制剤として、また抗酸
素欠乏剤及び抗けいれん剤として有用な新規酢酸譲導体
の製造法に関する。

本発明の上記薬理作用を有する化合物は、一般式〔式中
、ｎは１又は２を示し、Ｍｅはアルカリ金属原子を示す
。

〕で表わされる酢酸誘導体の薬理的に許容されるアルカ
リ金属塩である。本発明の他の目的は必須活性成分とし
て式〔１〕で表わされる酢酸誘導体の薬理的に許容され
るアルカリ金属塩の少くとも１つを薬理担体あるし、は
賦形剤と共に含有する薬理若し〈は獣医学的組成物を提
供することにある。

さらに本発明の目的は式〔１〕で定義される酢酸誘導体
の薬理的に許容されるアルカリ金属塩の少くとも１つを
薬理担体あるし、は賦形剤と共に含有する薬理若し〈は
獣医学的組成物の製造法を提供することにある。

本発明者らの研究によれば本発明の酢酸誘導体の義理的
に許容されるアルカリ金属塩は中枢神経系の障害による
病理状態の処置に特に有用な生化学的並びに薬理学的性
質を有することが見し、出された。

薬理学的及び生化学的試験によって、本発明化合物は、
ｙ−ァミノ酪酸 Ｑ−ケトグルタル酸トランスアミナー
ゼの作用に関して競争的抑制剤として又抗けいれん剤及
び抗酸素欠乏剤として作用することがわかった。

その結果本発明化合物は脳貧血に起因するか否かに関係
なく種々の中枢神経病の処置に特に有用な薬剤を構成し
得る。

それ故本発明の他の目的は、脳貧血に起因するものであ
るなしにかかわらず又特にけいれん状態及び急発作を含
み、処置が必要な中枢神経病の処置方法を提供すること
にある。

このような処置方法は式〔１〕で表わされる酢酸譲導体
の薬理的に許容されるアルカリ金属塩の少くとも１種の
の有効量を患者に投与することから成る。一日の投与量
は好ましくは体重６０【９の人に対してどんな方法によ
る場合も活性成分を４００なし、し２０００の９とすれ
ばよく、例えば経口及び直腸内投与の場合には約１００
０雌とするのが好ましい。

式〔１〕で表わされるアルカリ金属塩は文献未載の新規
化合物である。しかし遊離酸の形態にあるものは公知で
あり、また本発明化合物の関連化合物も知られている。
即ち、４一ｎ−プロピルヘプタン酸は、アナーレン デ
ル ケミイ−１９６６玉第６９鏡登第９０頁〜第９８頁
に、５−ｎ−プロピルカプリル酸は、フィジオロジカル
、ケミストリイー１９４７年第２８２巻１３５頁〜第１
４２頁に記載されている。また、関連化合物としては、
例えば、３ーメチル酪酸、３ーメチル青草酸及び４−メ
チル青草酸は、米国特許第２４８４４８６号に記載の化
合物である。さらに該米国特許には一般式Ｒ，Ｒ２ＣＨ
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２ＣＯＯ日〔式中、Ｒ，及びＲ２
は炭素数１〜４のアルキル基を示し、ｎは０である。

〕で表わされる遊離酸が包括的に包含されている。また
３−エチル青草酸及び３−エチル−２−青草酸は、べＩ
Ｊヒテ第４２巻第４７１０頁〜第４７１３頁に記載の化
合物であり、３−ｎ−プロピルカプ。ン酸は、ケミカル
アブラトラクト １９４１年第３５萱４７３３６に、
３−ｎ−プロピルー２−へキセン酸及び３−ィソブチル
−５−メチル−２−へキセン酸は、ジャーナル オブザ
ケミカル ソサィアティ １９２７年第１２９巻第１
５４９頁〜第１５５５頁に夫々記載されている。また、
一般式 Ｒ，Ｒ２ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３ＣＯＯ
日〔ここでＲ，及びＲ２はそれぞれメチルあるいはエチ
ル、Ｒ３はメチル及びｎは０である。〕で示される遊離
酸は、米国特許第２４８４５０ぴ号に記載されている。
更に、米国特許第１０２４５３２号には、８−ジメチル
酪酸等が記載されている。しかしながら現在鎮静作用を
有するものとして知られている薬局常備の舌草酸組成物
に含有される ３−メチル吉草酸〔ＭＥＲＣＩＥＲ Ｌ
ｅｓＭｅｄｉｃａｍｅｎｔｓ ｄｕ ｓｙｓｔ
ｅｍｅ ｎｅｒｖｅリ×ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎ
ａＩＰ．１７１（１９５９）〕を除いて、上述の各文献
に記載の遊離酸自身が治療活性を有することは全く知ら
れておらず、まして、上記一股式〔１〕の本発明の新規
酢酸誘導体アルカリ金属塩が治療活性を有することも知
られていない。即ち、本発明は、一般式〔式中Ｍｅはリ
チウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子、
ｎは１又は２を示す。

〕で表わされる薬理的に許容される新規なアルカリ金属
塩に関する。本発明化合物は、例えば次の方法で製造さ
れる。

即ち、例えば無水クロム酸を用いて酢酸のような適当な
溶媒中で一般式〔式中ｎは１又は２を示す。

〕で表わされるアルコールを酸化し、次いで得られる遊
離の酸を例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物で処理するこ
とにより、式〔１〕の薬理的に許容されるアルカリ金属
塩を得る。式〔Ｄ〕の化合物は、公知であるかあるいは
アナーレン デル ケミー １９６８羊第６９３巻第９
０〜９８頁に記載の方法で製造できる。

上述したように本発明のアルカリ金属塩化合物は、価値
のある生化学的性質及び特にｙ−アミノ酪酸 Ｑーケト
グルタル酸 トランスアミナーゼの作用に関して顕著な
競争的抑制作用を有する。

又本発明化合物は強力な薬理活性、特に顕著な抗酸素欠
乏作用と抗達筆作用を有している。これらの諸性質より
本発明化合物は、概して脳貧血に起因するものであるな
いこかかわらずあらゆる種類の中枢神経障害の処理に有
用である。

このような中枢神経障害、又は中枢神経機能障害により
誘発される種々の疾病の例としては、めまし、、動脈血
圧下、頭痛及び昏睡状態ばかりでなく、猿瓶等の塵鰹状
態及び急発作、ハンチントン舞踏病状態、記憶困難、バ
ランス保持困難、注意力集中困難等を挙げることができ
る。ｙ−アミノ酪酸則ちＧＡＢＡは脊椎動物の脳の重要
な構成成分である。

現在では、これは脳内に分離するプレー及びポストーシ
ナプス ディスチャージ（ｐｒｅ−ａｎｄｐｏｓｔｓ飢
ａｐｔｉｃｄｉｓｃｈａｒ鉾ｓ）の唯一の生理学的抑制
剤として知られている。更にこの酸は、患者の脳内にＧ
ＡＢＡの不足が認められる舞踏病患者の場合には、非常
に重要な役割をはたしている。炭水化物の通常の酸化的
代謝では特にクレブスのくえん酸サイクルの媒介を通じ
てＱ−ケトグルタル酸が生成する。

この点から偏位が起こりＧＡＢＡが生成する。多種の酵
素は、自然の過程によってグルタル酸及びＧＡＢＡ自体
の生産と分解とを調節している。

ＧＡＢＡは、Ｑーケトグルタル酸に、再移転され、この
Ｑーケトグルタル酸は、再びクレブスサィクルに回る。
これら酵素類の活性は、いくつかの物質によって促進あ
るいは抑制され得る。本発明の化合物はｙ−アミノ酪酸
、ばーケトグルタル酸 トランスアミナーゼの作用即ち
ＧＡＢＡを分解するＧＡＢＡＴの作用に関して、競争的
抑制効果を発揮しうろことが発見された。

この抑抑制効果は、結果として生体中のＧＡＢＡレベル
を増加させることになる。これら生化学性質は、薬理的
にまた臨床的使用に於いて特に鎮蓮活性を発揮し、抗て
んかん及び抗舞踏病効果を発現する。

更に本発明化合物は、特に脳貧血から起る酸素不足によ
る頭痛の開始を遅滞させる強力な抗酸素欠乏剤であるこ
とが認められた。

脳貧血は、例えば老衰による脳血管欠損、血栓症または
腫場等の多種の原因により惹き起される。

現在酸素不足による頭痛の開始を遅滞させるために、ま
た脳血管欠損及びこれによる例えば上記したような中枢
神経障害等の疾病を処置するために通常脳血管拡張剤が
使用されている。しかしながら、これら薬剤は患者の血
管の状態に応じて使用される必要がある。

之等化合物は、メカニカルに作用するので即ち細動脈を
膨張させることによって、血液流量を増大させ、脳内へ
の酸素量を増大させることによって作用するので、例え
ば動脈硬化を包含するような場合には効果はない。更に
、ある種の薬剤は、健康な部分の脳血管舷張をも顕著に
惹き起し、循環平衡をこわしてしまつ。

このため貧血部分へのイリゲーション（ｉｎｉ鱗ｔｉｏ
ｎ）の減少が起こる。

これに対し本発明化合物は、メカニカルに作用すること
なくィリゲーションの状態に何らの影響をも及ぼさず神
経細胞の代謝に直接その作用を及ぼすため、上記の如き
不利はない。

之等化合物は実際神経細胞内での代謝及び酸素の有効利
用をもたらす作用を有する。之等抗酸素欠乏症作用はま
た該欠乏症によって意さ起されることの周知されている
廃れん性急発作を予防するためにも有用である。之等相
異なる諸性質に徴し、本発明の化合物は、例えば脳貧血
による中枢神経障害の処置に、特に公知の医薬が無効な
場合に価値ある抗酸素欠乏症薬剤となり得るものである
。

抗けいれん剤による治療が要求される疾病の分野特にて
んかんに於いて、効果を否定できない各種の医薬が知ら
れている。

しかしながら、之等公知の医薬例えばバルピツール酸塩
及びその類似構造分子は、中枢神経系の全面的抑うつを
惹き起し、これによって抗けいれん効果を発揮する。こ
の理由から、これら医薬は例えば注意力集中困難、知的
能力の減衰及び昏蒙と同様に代表的には一連の血液病学
的疾病である生物学的疾病等の好ましくはない副作用を
いまいま惹き起す。本発明化合物は、中枢神経系の一般
的抑うつを惹き起す作用によることなく、反対に生理学
的抑制剤即ちｙ−アミノ酪酸である神経伝播体（ｎｅｕ
ｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｏｒ）の代謝を含む酵素的機構
により作用するため上記の如き不利は全くない。

更にある種の公知の抗けいれん剤は、比較的少量の投与
量でも毒性があり、また他のものは唯一の型のてんかん
の処置にのみ有用なだけである。本発明化合物は、上記
の如き不利はなく、比較的無毒性でありしかも同時に非
常に広範な活性を有している。従ってこれらはけいれん
状態の極めて広範な態様の処置に有用である。本発明の
化合物の化学構造に類似する化合物即ちジアルキル酢酸
誘導体が抗けいれん作用を有することは、米国特許第３
３２５３６１号明細書に記載されている。

この米国特許には、好ましい化合物とするジーｎープロ
ピル酢酸ナトリウムにつき詳細な研究がなされている。
上記研究は、ジャーナル オブ ノイロケミストリ一（
Ｊ．ｏｆＮｅｍＭｈｅｍｉｓｔひ、１９６９、第１母登
第８６９〜８７３頁）に報告されており、ジーｎープロ
ピルアミノ酢酸ナトリウムが、ＧＡＢＡＴを抑制するこ
とにより脳内ＣＡＢＡ レベルを増大させ得ることを記
載している。

現在まで、この性質は、ジーｎープロピル酢酸ナトリウ
ムに強力な抗けいれん活性と全く独創的反応作用を付与
する。同様にジーｎープロピル酢酸ナトリウムが顕著な
抗酸素欠乏作用を有することは報告されている〔Ｂｕｌ
ｌ．Ｓｏｃ．Ｓｃｉ．Ｖｅ′ｔ．ｅｔ Ｍｅ′ｄ．ｃｏ
ｍｐａｒｅ′ｅ，Ｌｙｏｎ，１９７０，７２，３０３〜
３２辱参照〕。

現在ではジーｎープロピル酢酸ナトリウムは、抗てんか
ん剤として広く用いられている。

しかしながら式〔１〕の酢酸誘導体の薬理的に許容され
るアルカリ金属塩類が、上記したジーｎープロピル酢酸
ナトリウムの性質を有し、しかもその程度が異り、その
ために後者の化合物に比較して独自の作用を発現すると
いう事実は、本発明により初めて見し、出されたことで
ある。

事実本発明化合物は、上記した三種の生化学的及び薬学
的活性の少なくともひとつに於いてジーｎ−プロピル酢
酸ナトリウムよりも優っていることが薬理試験より判る
。

ジーｎープロピル酢酸ナトリウムと本発明化合物との上
記本質的相異のために、治療での使用に於いて本発明化
合物は、脳貧血に起因するか否かにかかわらず各種中枢
神経病の処置により選択的に使用することができる。

例えば本発明化合物は、ジーｎープロピル酢酸ナトリウ
ムより抗酸素欠乏活性に優れているため、脳貧血による
中枢神経病の処置に一層効果がある。中枢神経系障害及
び機能障害は、それが局所的貧血に起因するか否かにか
かわらず、種類が多く、現在最も広範な疾病のひとつを
構成する。

この理由から医師によって多種の医薬の中から処置下に
ある患者に効果があると思われる医薬を目的に応じて選
び出すことは非常に困難である。舞踏病、てんかん又は
他の穣病に接した場合神経料医は数種の医薬を次々と試
みることによって最も適当な医薬を見し、出さねばなら
ないことがいましぱある。この観点から本発明の化合物
は治療分野に医師の意にかなった価値ある付加をなし、
必要に応じ例えば患者の状態変化や習慣性等の何らかの
理由で効果をなくした医薬に代る置換医薬として有利に
使用できる。本発明化合物、即ち下記化合物は脳貧血に
起因するか否かにかかわらず中枢神経病、特にてんかん
の治療に格別有用である。

４一ｎ−プロピル−へブタン酸の薬理的に許容されるア
ルカリ金属塩、及び５−ｎ−プロピル−へブタン酸の薬
理的に許容されるアルカリ金属塩以下ｙ−アミノ酪酸
Ｑ−ケトグルタル酸 トランスアミラーゼの作用に対す
る競争的抑制効果及び抗酸素欠乏活性及び抗けいれん活
性の存在を決定するための薬理試験を実施した。

之等効果及び活性は、相まって本発明化合物を、脳貧血
に起因するか否かにかかわりなく中枢神経病の処置に有
用ならしめるものである。Ｉ ＣＡＢＡＴの抑制 この試験は二重ビーム紫外線分光光度計の吸収セル中で
、試験管内試験で行った。

サクシノセミアルデヒド デハイドロゲナーゼ橘酵素（
ＮＡＤＰＨ）の生成速度を、ＧＡＢＡＴの活性により制
限するように、酵素を過剰のサクシノセミアルデヒドナ
ハイドロゲナーゼ（ＮＡＤｒ）とカップリングさせるこ
とによって、ＧＡＢＡＴの活性を決定した。

二反応のカップリングを次に示す。ＧＡＢＡ＋。

‐ヶトグルタレート塾塾ＬＪ グルタメート十サクシノ
セミアルデヒドこの反応のサクシノセミアルデヒド デ
／・ィドロゲナーゼの存在下に於ける活性成分は、ＮＡ
ＤＰ十であり、反応は次の如くとなる。

サクシノセミアルデヒド十ＮＡＤＰ十十日２０→サクシ
ネート＋ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋全反応は下式の通りとなる。

ＣＡＢＡ＋Ｑ−ケトグルタル酸＋ＮＡＤＰ＋＋比０→サ
クシネート＋グルタメート＋ＮＡＤＰＨ＋ＨＯＡＢＡＴ
の活性は、ＮＡＤＰ十の還元反応速度（Ｖ）に従って測
定され、これは分光光度計の３４仇ｎ叫こ於ける光学的
濃度の展開に相当する。

上記原理によるＣＡＢＡＴの活性割合は、各試験例の場
合に於いて飽和濃度の第２物質則ちＱ−ケトグルタル酸
塩の存在下に、１の物質この試験ではＧＡＢＡの濃度規
制又は飽和濃度により求めた。かくしてＧＡＢＡの濃度
に関連するＧＡＢＡ Ｔの活性割合を求めることができ
、これによってＧＡＢＡに対するＣＡＢＡＴの影響を求
め得る。次いで同様にＣＡＢＡ Ｔの活性の測定を、異
なる濃度（１）の抑制剤則ち本発明化合物の存在下に実
施し、該化合物の効力を評価した。この効力は定数Ｋｉ
良０ち抑制剤に対する酵素（ＧＡＢＡＴ）の影響を決定
する抑制定数で表わされる。この定数は、本実験の場合
濃度単位（ミリモル／の‘）で示され、ＧＡＢＡの飽和
濃度及びＧＡＢＡの異なる限界濃度‘対して寺ゴ（・）
鮒応するすべての曲線をプロットすることにより求め得
る。

之等曲線の符号点によりＫｉ値又はＧＡＢＡＴの活性を
完全に阻止する抑制剤の必要濃度を決定できる。

Ｋｉ値が低い程、本発明化合物によるＧＡＢＡＴの抑制
効果は大である。下記実験操作を行った。

即ち吸収セル（光通路；１肌、体積；約１地）中に下記
溶液を入れた。硫酸ナトリウムの１．５モル溶液
０．５ の【ｐＨ＝７．９の１モル緩衝溶液
０．０５ の【メルカプトヱタノールの０．１モル溶
液 ０．０５ の‘ＮＡＤＰ＋の２０地／机溶液
０．０５ の【ＧＡＢＡ溶液
０．１２５の‘ＣＡＢＡＳＥ（ｙ−アミノ酪
酸 Ｑ−ケトグルタル酸 トランスアミナー ゼ及びサクシノセミアルデヒド デ ／・ィドロゲナーゼ混合物を含有する プシユードモナス フルオレセンス （Ｐｓｅｕｄｏｍｏ雌ｓｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）から
単離したバクテリア酵素）の４０の９／の【溶液
０．０３ の上試験すべき本発明
化合物溶液 ０．１２５の‘ＧＡＢＡの濃度及び
試験すべき本発明化合物の濃度を変化させることによっ
て異なる光学的濃度が測定された。

試験すべき化合物溶液の替りに水０．１２５の‘を用い
て対照試験を行った。吸収セルの内容物を１０分間３０
ｑｏで培養し、次いで該吸収セル中にＱーケトグルタレ
ートの０．０２モル溶液０．１の‘を添加することによ
り酵素反応を関始させた。最終容積は１．０３の【であ
った。反応を次いで３０午○及び３４印ｈ仏でＮＡＤＰ
十の還元速度を分光光度計で記録した。光学濃度を３現
皆毎に自動的に記録した。上記方法に従って下記の本発
明化合物を試験した。

之等化合物はすべて例えばナトリウム塩の如き薬理的に
許容されるアルカリ金属塩の形態で試験した。式〔１〕
で表わされる酸類の薬理的に許容されるアルカリ金属塩
例えばナトリウム塩は、実際に酸自体より、更に一層有
利である。

之等塩類は消化器系統の上部に酸類よりも温和な刺激作
用を与えるにすぎない。従って式〔１〕で表わされる薬
理的に許容されるアルカリ金属塩は、相当する酸よりも
大中にすぐれている。

浴療に用いる場合之等塩類は好ましくない副作用を極め
て減じ得る作用を有する。４一ｎ−プロピル−へブタン
酸（化合物Ａ）５一ｎ−プロピルーカプリル酸（化合物
Ｂ）之等各化合物のアルカリ金属塩につき下記第１表に
記載するＫｉ値が記録された。

第１表 ジーｎープロピル酢酸ナトリウムにつき同一条件下で行
なった比較試験では、０．８ミリモル／の‘のＫｉ値が
得られた。

この結果から化合物Ａ及びＢは、ジーｎ−プロピル酢酸
ナトリウムよりも活性が若干弱いことがわかる。０ 抗
酸素欠乏活性 一区１５匹の雄性マウスに、下記第２表記載の供試化合
物７５概／ｋ９を腹腔内投与した。

次いで、各マウスを容量２００流の気密性の箱の中に入
れた。各マウスは、その呼吸が停止した時点をもって死
亡したものとみなした。対照区のマウスの生存期間に比
較して、供試化合物を投与したマウスの生存期間が何％
増加したかを測定した。結果を下記第２表に示す。

第２表 上記第２表より、本発明化合物は、ジーｎ−プロピル酢
酸ナトリウムに比し、抗酸素欠乏作用において優れてい
ることが判る。

ｍ 抗けいれん活性 ‘ｉ’ この試験はマウスにアルカリ金属塩の形態を有
する本発明化合物を予防的に腹腔内投与した場合、実験
動物をてんかん性急発作から予防し得るか否かを調べる
ために行なわれた。

てんかん性急発作は、本発明化合物を投与しない場合に
は、１００％致死量であるように予め決定されたベンチ
レンテトラゾールの充分量によって誘発された。この試
験を１０匹のマウスの各区につき行なった。

各区の動物に、試験すべき本発明化合物をその投与量を
各区毎に増加させつつ腹腔内投与した。試験化合物の投
与ＩＢ分後に、各実験動物にベンチレンテトラゾールの
１２５の９／ｋ９を腹腔内投与した。該化合物の投与３
時間後に動物の致死百分率を記録し、結果を予防％で示
した。本発明化合物及びジーｎ−プロピル酢酸ナトリウ
ムにつき得られた結果を下記第３表に示す。第３表 第３表から明らかなように、実験動物の１００％を予防
するのに、ジーｎープロピル酢酸ナトリウムは２５０の
ｃ／ｋ９の投与量を必要とするが、本発明化合物Ａ及び
Ｂは、夫々１９５の９／ｋ９及び２１０の９／ｋ９の少
ない投与量で足りる。

｛ｉｉ｝ しかも、上記と同様の試験において、本発明
化合物は、ジーｎ−プロピル酢酸ナトリウムに比し、よ
り長期間その活性を持続することも認められた。下記第
４表に、投与１時間後の予防％を示す。第４表 第４表から明らかなように、本発明化合物は、投与１時
間後であっても、夫々７０％及び４０％の予防を達成す
るのに対し、ジーｎ−プロピル酢酸ナトリウムは、投与
量が本発明化合物より多いにも拘らず、わずか２０％の
予防が可能であるに過ぎない。

｛ｉｉｉ｝ 次に、アルカリ金属塩の形態にある本発明
化合物又はその対応する遊離酸をマウスに経口投与し、
１５分後にベンチレンテトラゾール１２５雌／ｋ９を腹
腔内投与した。

該ベンチレンテトラゾール注射の３時間後にＥＤ５。（
５０％の実験動物が予防される量）を求めた。結果を第
５表に示す。第５表 更に、供謎化合物を経口投与し、その３０分後にベンチ
レンテトラゾール１２５の９／ｋ９を皮下注射し、ベン
チレンテトラゾールの注射から３び分後に緊張性急発作
に対する予防％を求めた。

結果を第６表に示す。第６表 また、てんかん性急発作の誘発剤として８一メルカプト
プロピオン酸を使用して、予防効果を調べた。

即ち、試験化合物を経口投与し、その３０分後に誘発剤
を７０の９／ｋｇで１０匹の雄性マウスに腹腔内投与し
、誘発剤投与後３０分後の緊張性急発作の予防について
のＥＤ５ｏを求めた。結果を第７表に示す。第７表 上記第５表〜第７表から明らかなように、アルカリ金属
塩の形態にある本発明化合物は、対応する遊離酸に比し
、抗けいれん活性が高いことが判る。

肋 更に、本発明化合物の関連化合物につき、上記【ｉ
）の試験を行なった。

供試化合物は、次の一般式で表わされるものである。０
．６ミリモルノｋ９の投与量の場合の結果を第８表に、
０．９ミリモル／ｋ９の投与量の場合の結果を第９表に
示す。

尚、第９表には、本発明化合物についての試験結果をも
併記する。第８表 第９表 尚、ジヤ−ナル オブ ザ ケミカル ソサィァティ（
１９２７）、１２玖第１５４５〜１５５５に記載されて
いる３−ｎープロピル−２ーヘキセン酸は、上記試験に
おいて０．９ミリモル／ｋ９の投与量で実験動物の５０
％を予防するに止まった。

Ｗ 急性毒性マウスに対する急性毒性を調べた。

この試験には、試験すべき本発明のアルカリ金属塩化合
物をその投与量を各区毎に増しつつ５匹のマウスの各区
に腹腔内投与した。本発明化合物につき得られた結果を
第１項表‘こ示す。第１０表治療用途に対して本発明化
合物は、通常所望の投与形態に応じた適当な投与単位の
薬理的もしくは獣医的組成物の形態で使用できる。

該組成物は、本発明化合物の少なくとも１種をその薬鰹
担体もしくは賦形剤と共に含有するものとすればよし、
。経口投与に対して上記組成物は、例えば被覆もしくは
無被覆錠剤、硬−もしくは敏一ゼラチンカプセル、懸濁
液又はシロップの形態とすることができる。また直腸内
投与に対しては座薬の形態を、局所投与に対しては溶液
もしくは懸濁液の形態を夫々とることができる。投与単
位を形成するに当って、組成物は経口投与の場合一単位
当り有効成分を２００〜５００のりと、直腸内投与の場
合一単位当り４００〜１０００雌と、また局所投与の場
合一単位当り１００〜４００の９と夫々すればよい。

本発明の治療組成物は、式〔１〕で表わされる薬理的に
許容されるアルカリ金属塩の少なくとも１種を、適当な
薬理担体もしくは賭形剤の少なくとも１種と組合せて調
製できる。

適当な坦体もしくは賦形剤としては、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラクトース、サツカロース、コロイ
ダルシリ力、力ルボキシメチルセルロ÷ス、スターチ、
力オリン、レビライト、マンニトール、ココアバター等
で例示できる。以下本発明の酢酸誘導体の製造法を実施
例として示す。

実施例 １５−ｎープロピルーカプリル酸の製造 ａ ５一ｎープロピルーオクタノール ５−ｎ−プロピル−１，５ーオグタンジオール（沸点１
４２〜１４４つ○、３肋Ｈタ下）１５０．４夕（０．８
モル）を無水酢酸４００の‘と共にフラスコ中で３時間
還流した。

生成した酢酸及び過剰の無水酢酸を蟹去し、残澄を更に
３０分還流した。得られたアセチル誘導体を次いで室温
下、パラジウム／バリウム硫酸を添加した氷酢酸中で水
素添加した。反応混合物を次いで炉過した。炉液中に含
有される５一ｎープ。ピル−１ーオクチル酢酸ェステル
（沸点１０８〜１１０つＣ、３肋Ｈｇ下）を次いで水酸
化カリウムのメタノール性溶液を添加することにより酸
化させた。この方法により０．１脚日タ下に１０５００
で沸騰する５一ｎープロピルーオクタノールを得た。

ｂ ５−ｎ−プロピルーカブリル酸フラスコ中で上記で
得た５一ｎープロピルーオクタノール８６夕（０．５モ
ル）を、予め冷却した水１９５の‘を含む氷酢酸１．７
〆中に溶解した無水クロム酸１９１タ溶液に滴下し、そ
の間混合物の温度を最大ｌｏｏ０となる様注意した。

反応媒体を０℃で約２時間次いで室温下に２蝿時間放置
した。その後水８．５〆を添加し、混合物をクロロホル
ムで抽出した。この方法により３肌日タ下１３６ｑｏで
沸騰する５−ｎ−プロピルーカプリル酸を得た。

適当な出発原料を用い上記と同様にして４−ｎ−プロピ
ル−へブタン酸（沸点１０６〜１０７０／１肌日夕）を
得た。

実施例 ２ ４一ｎ−プロピル−へブタン酸ナトリウムの製造フラス
コ中上記実施例１で得た４−ｎ−プロピル−へブタン酸
１７．２９（０．１モル）を充分な量の水に溶解した。

その後水に溶解した水酸化ナトリウム４夕（０．１モル
）溶液を添加し、蒸発乾団した。得られた残造をエチル
エーテルで洗浄し、真空下乾燥器内に保持した。この方
法により４一ｎ−プロピルーヘプタン酸ナトリウムを得
た。これは加熱により融解することなく分解した。この
化合物の０．１モル溶液は、１４００〜１６００ｃｍ‐
１の赤外領域において、１５８０、１５５０、１４７０
、１４３０及び１４１５ｃの‐１の吸収を示した。上記
と同様にして、５一ｎープロピルカプリル酸ナトリウム
を得た。この化合物の０．１モル溶液は、１４００〜１
６００肌‐１の赤外領域において、１５９０、１５７０
、１４７０、１４５０及び１４３０弧‐１の吸収を示し
た。以下本発明を要約する。ｌ ｙ−ァミノ酪酸 Ｑー
ケトグルタール酸 トランスアミナーゼに関して競争的
抑制剤として並びに抗酸素欠乏症及び抗てんかん病試剤
として有用な、一般式〔式中ｎは１又は２を示し、Ｍｅ
はアルカリ金属原子を示す。

〕で表わされる酢酸議導体の薬理的に許容されるアルカ
リ金属塩。

２ ｙ−アミノ酪酸 ば−ケトグルタール酸 トランス
アミナーゼに関して競争的抑制剤として並びに抗酸素欠
乏症及び抗てんかん病試剤として有用な４−ｎ−プロピ
ル−へブタン酸の薬理的に許容されるアルカリ金属塩。

３ ｙーアミノ酪酸 Ｑーケトグルタール酸 トランス
アミナーゼに関して競争的抑制剤として並びに抗酸素欠
乏症及び抗てんかん病試剤として有用な５一ｎープロピ
ルーオクタン酸の薬理的に許容されるアルカリ金属塩。
４薬理的に許容されるアルカリ金属塩がナトリウム塩で
あることを特徴とする上記１〜３に記載の酢酸誘導体。
５ 無水クロム酸を用いて酸化を行うことを特徴とする
特許請求の範囲第１項記載の方法。６ 溶媒が酢酸であ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。

７ アルカリ金属水酸化物がリチウム、ナトリウムまた
はカリウムの水酸化物であることを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の方法。

８ 薬理担体もしくは賦形剤と共に一般式〔式中ｎ‘ま
１又は２を示し、Ｍｅはアルカリ金属原子を示す。

〕で表わされる酢酸の誘導体の薬理的に許容されるアル
カリ金属塩の少なくとも１種を必須活性成分として含有
し、ｙ−アミノ酪酸 Ｑ−ケトグルタル酸 トランスア
ミナーゼに関して競争的抑制作用を有し且つ抗酸素欠乏
及び抗けいれん作用を有する薬理又は獣医組成物。

９ 薬理担体もし〈は賦形剤と共に４−ｎ−プロピルー
ヘプタン酸の薬理的に許容されるアルカリ金属塩の少な
くとも１種を必須活性成分として含有し、ｙーアミノ酪
酸 Ｑーケトグルタル酸 トランスアミナーゼに関して
競争的抑制作用を有し且つ抗酸素欠乏及び抗けいれん作
用を有する薬理又は獣医組成物。

１０ 薬理担体もし〈は賦形剤と共に５一ｎープロピル
ーオクタソ酸の薬理的に許容されるアルカリ金属塩の少
なくとも１種を必須活性成分として含有し、ｙ−アミノ
酪酸 Ｑーケトグルタル酸 トランスアミナーゼに関し
て競争的抑制作用を有し且つ抗酸素欠乏及び抗けいれん
作用を有する薬理又は獣医組成物。

１１ 薬理的に許容されるアルカリ金属塩がナトリウム
塩であることを特徴とする上記８〜１０に記載の薬理又
は獣医組成物。

１２ 上記１に記載の酢酸誘導体の少なくとも１種をそ
の薬理担体もし〈は賦形剤と組み合せることを特徴とす
る上記８に記載の薬理又は獣医組成物の製造方法。

１３ 上記２又は３に記載の酢酸誘導体の少なくとも１
種をその薬理担体もしくは賦形剤と組み合せることを特
徴とする上記９又は１０に記載の薬理組成物の製造方法
。

１４ 一般式 〔式中ｎ及びＭｅは上記１に同じ〕 で表わされる酢酸の誘導体の薬理的許容のアルカリ金属
塩類の少なくとも１種を含有する薬剤の活性投与量を、
処置を必要とする対象に投与することを特徴とする脳貧
血に起因するか否かに関らない中枢神経病を処置する方
法。

１５ 上記１４に於いて酢酸誘導体が４一ｎ−プロピル
−へブタン酸の薬理的に許容されるアルカリ金属塩であ
ることを特徴とする方法。

１６ 上記１４において酢酸誘導体が５−ｎ−プロピル
ーオクタン酸の薬理的に許容されるアルカリ金属塩であ
ることを特徴とする方法。

１７ 中枢神経病がけいれん状態及び急発作特にてんか
んであることを特徴とする上言己１４〜１６に記載の方
法。

１８ ４一ｎ−プロピルーヘプタン酸ナトリウム。

１９ ５−ｎ−プロピルーオクタン酸ナトリウム。

２０ 一般式 〔式中ｎは上記１に同じ〕 で表わされる酢酸誘導体１モル当量をアルカリ金属水酸
化物１モル当量と反応させることを特徴とする上記１に
記載の酢酸誘導体の薬理的に許容される塩類の製造方法
。

２１ アルカリ金属水酸化物がリチウム、、ナトリウム
またはカリウムの水酸化物であることを特徴とする上記
２項把戦の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１又は２を示す。 〕で表わされるアルコールを溶媒中で酸化し、次いで得
   られる遊離の酸をアルカリ金属水酸化物で処理すること
   を特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは上記と同一の意味を有し、Ｍｅはアルカリ
   金属原子を示す。 〕で表わされる酢酸誘導体の薬理的に許容されるアルカ
   リ金属塩の製造方法。