DE2528025A1

DE2528025A1 - Heilmittel und verfahren zu seiner herstellung

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Publication number: DE2528025A1
Application number: DE19752528025
Authority: DE
Inventors: Jean-Louis Alain Benoit-Guyod; Andre Louis Boucherle; Madeleine Broll; Pierre Luc Eymard; Bernard Ferrandes; Georges Marcel Taillandier
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1974-06-26
Filing date: 1975-06-24
Publication date: 1976-01-15
Also published as: NZ177837A; NL7507253A; YU162975A; AR212236A1; IE42947L; SE7507297L; JPS5129216A; CA1041015A; FI751888A; YU59883A; OA05039A; NO752270L; CH609667A5; AU8239375A; FI66834C; SE427926B; FI66834B; AT341490B; FR2276036B1; SE7907843L

Description

2521025

PATENTANWÄLTE ''

DipL-Ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl.-lng. G- DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 6FRANKFURT/M.

TELEFON «ΜΙ) _{287oi4 GR ESCHENHE|MER STR39}

a SK/SK

Ref. Br. 164

LABAZ

Avenue Pierre 1er de Serbie, 39 F-75008, Paris / Frankreich

Heilmittel und Verfahren zu seiner Herstellung

Die vorliegende Erfindung besieht sich auf Essigsäurederivate mit pharmakologischer Wirksamkeit, auf die sie enthaltenden pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Präparate und auf Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und Präparate.

Die erfindungsgemäßen pharmakologisch aktiven Verbindungen sind Essigsäurederivate der allgemeinen Formel:

0
R-C-OH

in v/elcher R für den Rest

R₁ R₁

^CH-(CH₀) -CH- oder ^C=CH-

^R2 R₃ ^R2

steht, wobei R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein körmen* jeweils für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen; R-z bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, und η ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3; weiterhin umfaßt die vorliegende Erfindung die pharmazeutisch annehmbaren Alkali-

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metallsalze dieser Verbindungen.

Außerdem schafft die vorliegende Erfindung pharmazeutische oder Veterinärmedizinische Präparate, die als wesentlichen aktiven Bestandteil mindestens ein Essigsäurederivate der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Alkalimetallsalz desselben in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Streckmittel umfassen.

Weiterhin schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch oder veterinärmedizinischer Präparate, durch welches mindestens ein Essigsäurederivat der obigen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares AlkalimetaHsalz desselben mit einem entsprechenden pharmazeutischen Träger oder Streckmittel kombiniert wird.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Essigsäurederivate biochemische und pharmakologische Eigenschaften besitzen, die sie besonders geeignet zur Behandlung pathologischer Erkrankungen aufgrund von Störungen deszentralen Nervensystems machen.

Pharmakologische und biochemische Tests haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als konkurrierende Inhibitoren bezüglich der Wirkung von ^-Aminobutyr-öi-ketoglutartransaminase sowie als Antikonvulsions- und antianoxische Mittel wirken.

Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders wertvolle Mittel bei der Behandlung verschiedenartiger Störungen des zentralen Nervensystems, ob sie nun aus zerebraler Ischämie resultieren oder nicht.

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_ 3 —

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Behandlung zentralneurologischer Störungen, z.B.₍ aufgrund von zerebraler Ischämie einschließlich insbesondere Krämpfe und Anfälle bei Patienten, die eine solche Behandlung benötigen, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem Patienten eine wirksame Dosis mindestens eines Essigsäurederivates der Formel I oder eines "pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsalzes desselben verabreicht.

Die täglichen Dosen variieren vorzugsweise zwischen 400-2000 mg aktiver Verbindung in irgendeiner Verabreichungsweise für einen 60 kg wiegenden Patienten, z.B. etwa 1000 mg oral oder rektal.

Unter den Verbindungen von Formel I gibt es verschiedene bekannte Produkte, wie z.B.

3-Methylbutansäure, 3-Methylpentansäure und 4-Methylpentansäure (vgl. die US-PS 2 484 486). Diese US-Patentschrift umfaßt weiter allgemein die Gesamtheit der Verbindungen von Formel I, in welcher R für R₁RpCH-(CH₂)J₁-CHFU steht, wobei R₁ und R₂ die für Formel I angegebene Bedeutung haben und R, für Wasserstoff steht sowie η einen Viert von 0 hat.

3-Äthylpentansäure und 3-Äthyl-2-pentensäure (vgl. Ber. 42, 4710-4713).

3-n-Propylhexansäure (vgl. Chem.Abstr. 3JJ, 47336 (1941)). 4-n-Propylheptansäure (vgl. Ann.Chem. 693_, 90-98 (1966)). 5-n-Propyl-.octansäure (vgl. Physiol.Chem. 282, 135-142 (1947)).

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3-n~Propyl-2-hexensäure und 3~Isobutyl-5-metbyl-2-hexensäure (vgl. J.Chem.Soc, 129, 1549-1555 (1927)).

Die Verbindungen von Formel I, in welcher R.für R₁ RpCH-(CH₂)_n-CHFU steht, wobei R^ und R₂ jeweils Methyl oder Äthyl bedeuten und R-, für Methyl steht sowie η einen Wert von O hat, sind in der US-Patentschrift 2 484 500 genannt.

Soweit bekannt ist jedoch bisher keinerlei therapeutische Wirksamkeit den oben beschriebenen Verbindungen der Formel I mit Ausnahme der 3-Methylpentansäure zugeschrieben worden, die im Präparat der für ihre sedativen Eigenschaften bekannten offizinellen Valeriansäure mitverwendet wurde (Mercier "Les Medicaments du systeme nerveux cerebro-spinal", Seite 171 (1959)).

Die anderen Verbindungen der Formel I können als neue Produkte angesehen werden, wobei nach Untersuchungen keinerlei Veröffentlichungen bezüglich dieser anderen Säuren von Formel I gefunden werden konnten.

In derselben Weise können die pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsalze der Verbindungen der Formel I als neue Verbindungen angesehen werden.

Weiterhin bezieht sich somit die vorliegende Erfindung auf die pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsalze der Verbindungen von Formel I als neue Verbindungen, und insbesondere auf die pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsalze der allgemeinen Formel:

0 CH- (CH₂) J₁-CH₂-C- OMe

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als bevorzugte Verbindungen, in welchen Me für ein Alkalimetallatom, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium, steht und η eine Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entsprechend ihrer chemischen Struktur auf verschiedene Weise erhalten werden.

So können die Verbindungen von Formel I, in welchen R für

R^R₀CH-(CH^)-CHR, steht, wie folgt hergestellt werden: ι c- c- η f ο

a) wenn η = ο ist, durch Hydrierung in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie abs. Äthanol, und in Anwesenheit eines Katalysators, wie Raney-Nickel, einer Mischung äthylenischer Säuren, die z.B. durch Dehydratisieren einer ß-Hyäroxysäure der allgeeminen Formel:

R °
^1N C-CH-C-OH II

^K2 OHI

-anhydrid, ^D
z.B. mit Essigsäure/erhalten wurde, wobei R^, R₂ und R₇ die in Formel I angegebene Bedeutung haben , zur Bildung der geforderten Verbindung von Formel I in Form der freien Säure, die gegebenenfalls mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Lithium-, Natriumoder Kaliumhydroxid, zur Erzielung des entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsalzes behandelt werden kann. Die Hydrierung erfolgt unter Druck und durch Erhitzen der Mischung äthylenischer Säuren, und die Dehydratisierung erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnelimer;

b) wenn η = 1 bis 3 ist, durch Oxidieren eines Alkohol der allgemeinen Formel:

50 98 83/105 3

CH-(CHg)_n-CH-CH₂OH III

R₂ · R₃

in welcher R bis R^, die obige Bedeutung haben und η für eine Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht, mittels Chrom säure anhydr id in einem entsprehhenden Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I in der freien Säureform, die gegebenenfalls mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, zur Bildung des entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsalzes behandelt werden kann.

Die Verbindungen der Formel I, in welchen R für R^R₂C=CH- steht, erhält man z.B. durch Dehydratisieren des entsprechenden ß-Hydroxysäurederivates der Formel II gemäß der allgemeinen Formel:

R. 0

i \ Il

C-CH₅-C-OH IV

^K2 OH

in welcher R* und R_? die obige Bedeutung haben, mittels Essigsäure -

anhydrid

Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I in freier Säureform, die gegebenenfalls mit·einem Alkalimetallhydroxid, wie Lithium-, Natrium- oder Kaiiumhydroxid, zur Bildung des entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsalzes behandelt werden kann.

Die Dehydratisierung kann durch Erhitzen der Reaktionsteilnehtier, z.B. unter Rückfluß, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man ein Dianion, erhalten aus einem aromatischen Kohlenwasser-

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stoff,'wie Naphthalin oder Anthracen, einem Alkalimetall, wie Lithium, Natrium oder Kalium, und einer Säure der allgemeinen

Formel; ' 0·

'-■ ■-■" R₃-CH₂-C-OH . V

in v/elcher FU die obige Bedeutung hat, mit einem Keton der allgemeinen Formel: 0

R₁-C-R₂ VI

in welcher R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, in einem wasserfreien Äther, wie Äthyläther, umsetzt, das so erhaltene Alkalimetallsalz hydrolj/siert und das Salz anschließend zur Bildung des gewünschten ß-Hydroxysäurederivates ansäuert. Alle Säuren der Formel V und die Ketone der Formel VI sind bekannte und handelsübliche Verbindungen.

Auch die Verbindungen von Formel III sind bekannt oder können nach dem in Ann.Chem. 1966, 693, 90-98, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Wie erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle biochemische Eigenschaften und insbesondere eine deutliche konkurrierende Inhibitionswirkung auf die Wirkung vonJ^-Aminobutyr-o(-ketoglutartransaminase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch eine starke pharmakologische Wirksamkeit, insbesondere eine deutliche antianoxische und Antikonvulsionseigenschaften.

Diese Eigenschaften als ganzes machen die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet zur Behandlung verschiedener Arten von Störun-

z.B.
gen des zentralen Nervensystems/aufgrund von zerebraler Ischämie,

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Ein Beispiel solcher zentralneurologischer Störungen oder Störungen die durch eine zentrale neurologische Dysfunktion ausgelöst werden, sind: Krampfzustände und -anfalle, wie Epilepsie, choreische Zustände, wie Huntington's Chorea, Gedächtnis-, Gleichgewichts- und Aufmerksamkeitsstörungen sowie Benommenheit, Abnahme des arteriellen Druckes, Cephalalgie und comatose Zustände.

j*-Aminobuttersäure oder GABA ist ein wichtiger Bestandteil des Gehirns, von Wirbeltieren. Zur Zeit ist sie der einzige bekannte physiologische Inhibitor von prä- und postsynaptischen Entladungen, die man im Gehirn hat isolieren können. Weiterhin spielt diese Säure eine äußerst wichtige Rolle bei choerischen Patienten, bei denen eine zerebrale Erschöpfung bzw. Entleerung von GABA festgestellt wurde.

Der normale oxidative Stoffwechsel der Kohlehydrate führt insbesondere zur Bildung vonά-Ketoglutarsäure durch das Medium des Tricarboxylzyklus von KFiEBS. An diesem Punkt erfolgt eine Umleitung, die zur Bildung von GABA führt.

Verschiedene Enzyme regulieren durch natürliche Prozesse die Bildung und Zerstörung dieser Säure und von GABA selbst, das erneut in o(-Ketoglutarsäure umgewandelt wird, wobei diese letztgenannte Säure wiederum in den KREBS-Zyklus aufgenommen wird. Die Wirksamkeit dieser Enzyme kann selbst durch verschiedene Substanzen beschleunigt oder in-hibiert werden.

Erfindungsgemäß wurde nun festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Essigsäurederivate eine konkurrierende inhibitorische Wirkung bezüglich der Wirkung von l^-Aminobutyr-c^ -ketoglutartransaminase oder GABA T, die GABA zerstört, ausüben können. Eine solche

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inhibitorische Wirkung ergibt somit eine Erhöhung des GABA Spiegels im Organismus.

Diese biochemischen Eigenschaften ergeben vermutlich in der Pharmakologie und klinischen Verwendung eine besondere Antikonvulsionswirkung unter Ausübung von antiepileptischen und antichoreisehen Wirkungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin, wie festgestellt wurde, starke antianoxische Mittel, die insbesondere in der Lage sind, das Einsetzen von Zerebralschmerzen aufgrund von Sauerstoffmangel, d.h. aufgrund von zerebraler Ischämie, zu verzögern.

Zerebralischämie kann durch zahlreiche Faktoren hervorgerufen werden, wie z.B. zerebrale vaskulare Defizienz aufgrund von Seneszenz, Thrombose oder Tumore. Zur Zeit werden Zerebralvasodilatoren verwendet, um das Einsetzen von Zerebralschmerzen aufgrund von Sauerstoffmangel zu verzögern oder einen zerebralvaskularen Mangel und die daraus resultierenden Störungen, wie z.B. die oben genannten zentralneurologischen Störungen, zu behandeln.

Diese Arzneimittel müssen jedoch entsprechend dem vaskulären Zustand des Patienten verwendet werden. Da diese Verbindungen als mechanische Mittel, nämlich durch Dilatieren der Arteriolen zur Erhöhung des Blutflusses und damit der Sauerstoffmenge im Gehirn, wirken, sie sind z.B. in Fällen von ArterioSklerose umwirksam.

Weiterhin können bestimmte Mittel eine deutliche zerebrale Vasodjüation der gesunden Teile bewirken, was das Zirkulationsgleichgewicht stört. Dadurch kann eine Abnahme der Durchblutung in

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- ίο - ·

ischämischen Teilen auftreten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen dagegen diese Nachteile nicht'auf, da sie nicht durch mechanische Maßnahmen wirken, sondern ihre Wirkung direkt auf den Stoffwechsel der Nervenzellen,

-blutung
ohne den Zustand der Durch/ zu beeinflussen, ausüben. Sie wirken tatsächlich, indem sie eine bessere Wirtschaftlichkeit und Ausnetzung des Sauerstoffs in den Nervenzellen herbeiführen. Diese antianoxisehen Eigenschaften sind auch geeignet zur Verhütung krampfartiger Anfälle, da bekanntlich Anoxie solche Anfälle hervorrufen kann.

Aufgrund dieser unterschiedlichen Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle antianoxische Mittel, z.B. zur Behandlung von zentralneurologischen Störungen aufgrund zerebraler Ischämie, insbesondere bei Fällen, wo die klassischen Arzneimittel unwirksam waren.

Bei Erkrankungen, die eine Antikonvulsionstherapie erfordern, insbesondere bei Epilepsie, gibt es zahlreiche Arzneimittel von nicht bezweifelter Wirksamkeit. Diese klassischen Medikamente, wie die Barbiturate oder Moleküle ähnlicher Struktur, bewirken

jedoch eine Gesamtdepression des zentralen Nervensystems, was ihre Antikonvulsionswirksamkeit erklärt.

Aus diesem Grund verursachen solche Arzneimittel oft unerwünschte Nebenwirkungen, wie Konzentrationsschwierigkeiten, Verringerung der geistigen Regsamkeit und Schläfrigkeit sowie biologische Störungen, von denen die einste sten hämatologischer Art sind.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen diese Nachteile nicht auf, da sie nicht durch Verursachung einer allgemeinen Depression des zentralen Nervensystems sondern im Gegenteil ihre ".~ '^Funktion aufgrund eines enzymatischen Mechanismus ausüben, indem ./"..· sie sich des Stoffwechsels eines Neu/rotransmittors bedienen, der ein physiologischer Inhibitor ist, nämlich >*-Aminobuttersäure. Weiterhin sind bestimmte bekannte Antikonvulsionsmittel in relativ niedrigen Dosen toxisch, während andere nur zur Behandlung einer einzigen Art von Epilepsie geeignet sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben diese Nachteile nicht, da sie rehtiv nicht-toxisch sind und gleichzeitig einen sehr breiten Bereich von Eigenschaften besitzen, die sie zur Behandlung äußerst verschiedenartiger Krampfzustände geeignet machen.

Verbindungen mit ähnlicher chemischer Struktur wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich Dialkylessigsäurederivate mit Antikonvulsionseigenschaften, sind in der US-PS 3 325 361 beschrieben worden. Eine genaue Untersuchung erfolgte mit Natriumdi-n-propylacetat, das die bevorzugte Verbindung der obigen US-PS ist.

Diese in J. of Neurochemistry, (1969), Bd. 16, Seite 869-873, veröffentlichte Untersuchung zeigte, daß Natrium-di-n-propylacetat in der Lage ist, den Spiegel an intrazerebralem GABA durch Inhibieren von GABA T zu erhöhen. Bis jetzt ist keine andere Substanz bekannt, die diese Eigenschaften besitzt; durch sie wird dem Natrium-di-n-propylacetat eine starke Antikonvulsionswirksamkeit und ein vollständig origineller Wirkungsmechanismus ; . verliehen.

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Weiterhin wurde gezeigt (vgl. Bull.Soc.Sci.V6t. et Med, comparee, Lyon, (1970), 72, Seite 303-325), daß Natrium-di-n-propylacetat sehr deutliche antianoxische Eigenschaften besitzt. Derzeit ist Natrium-di-n-propylacetat ein im Handel weit verbreitetes antiepileptisches Mittel.

Erfindungsgemäß wurde jedoch festgestellt, daß die Essigsäurederivate der Formel I sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsalze die oben genannten Eigenschaften des Natrium·-di-npropylacetates, jedoch in unterschiedlichen Maßen, besitzen, was ihnen im Vergleich zum letztgenannten Produkt eine neue besondere Wirkung verleiht.

So haben pharmakologische Tests gezeigt, daß mindestens eine von drei biochemischen und pharmakologisehen Wirksamkeiten der oben genannten Art bei den erfindungsgemäßen Verbindungen intensiver als bei Natrium-di-n-propylacetat ist.

In der therapeutischen Verwendung macht dieser wesentliche Unterschied zwischen Natrium-di-n-propylacetat und den erfindungsgemäßen Verbindungen die letzteren stärker selektiv für die Behandlung bestimmter Arten'von zentralneurologischen Störungen, ob sie nun aus einer zerebralen Ischämie resultieren oder nicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich als konkurrierende Inhibitoren von GABA T als wirksamer als Natrium-di-n-propylacetat erwiesen haben, sind z.B. vermutlich auch bei der Behandlung choreischer Zustände stärker wirksam. Und die erfindungsgemäßen Verbindungen mit besseren antianoxisehen Eigenschaften als Natriumdi-n-propylacetat sind wirksamer bei der Behandlung von zentral-

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- 13 neurologischen Störungen aufgrund von zerebraler Ischämie.

Störungen und Dysfunktionen des zentralen Nervensystems, z.B. aufgrund von Ischämie, sind zahlreich und machen derzeit die am stärksten verbreiteren Störungen aus. Daher ist es für die Ärzte schwierig, aus den verschiedenen, zur Verfügung stehenden Arzneimitteln dasjenige auszuwählen, das für den besonderen, zu behandelnden Fall wirksam ist. Bei Chorea, Epilepsie oder anderen Erkrankungen muß sich der Netirologe oft durch aufeinanderfolgende Versuche mit verschiedenen Arzneimitteln vortasten, bis er das am besten geeignete Medikament findet.

Von diesem Standpunkt aus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ein wertvoller Beitrag der den Ärzten zur Verfügung stehenden therapeutischen Mittel, und sie sind gegebenenfalls ein geeignetes Ersatzarzneimittel für ein Medikament, das z.B. durch eine Veränderung im Zustand des Patienten oder aufgrund von Gewöhnung unwirksam geworden ist.

Erfindungsgemäße Verbindungen, die sich als besonders geeignet zur Behandlung von zentralneurologisehen Störungen, z.B. aufgrund von zerebraler Ischämie und insbesondere von Epilepsie erwiesen haben, sind:
3-n-Propylhexansäure
4-n-Propylheptan säure und
5-n-Propyloctansäure
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Alkalimetallsalze.

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Es wurden pharmakologische Versuche unternommen, um die Anwesenheit einer konkurrierenden inhiMtorischen Wirkung bezüglich der Wirkung von y^Aminobutyr-d^-ketoglutartransaminase sowie der antianoxischen und Antikonvulsionseigenschaften. zu bestimmen, die insgesamt die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung . zentralneurologischer Störungen/aufgrund von zerebraler Ischämie geeignet machen.

I) Inhibierung von GABA T

Dieser Versuch erfolgte in vitro in der Absorptionszelle eines Doppelstrahl-UV-Spektrophotometers.

Die Wirksamkeit von GABA T wurde bestimmt, indem man dieses Enzym mit einem Überschuß an Succinosemialdehyd-dehydrogenase (NADP⁺) koppelte, so daß die Bildungsgeschwindigkeit des Succinosemialdehyd-dehydrogenase-koenzyms (NADPH) durch die Wirksamkeit von GABA T begrenzt wurde. Die Kopplung der beiden Reaktionen war wie folgt:

GABA +oC-Ketoglutarat ^GABA ?> Glutamat + Succinosemialdehyd

In Anwesenheit von Succinosemialdehyd-dehydrogenase, deren aktives Element IiADP⁺ ist, wurde die Reaktion wie folgt: Succinosemialdehyd + NADP⁺ + H₂O »>. Succinat + NADPH + H⁺

Die Gesamtreaktion kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden:

GABA 4 ot-Ketoglutarat + NADP⁺ + H₂O > Succinat + Glutamat +

NADPH + H⁺

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Die Wirksamkeit von GABA T wurde durch Verfolgen der Reduktionsgeschwindigkeit (v) von NADP⁺ gemessen, die der Entwicklung der optischen Dichte bei 340 m/U im Spektrophotometer entspricht.

Die Bestimmung der Wirksamkeitsmenge von GABA T durch das obige Prinzip kann entweder mit begrenzten . Konzentrationen oder einer sättigenden Konzentration eines der Substrate, im vorliegenden Fall GABA, jeweils in Anwesenheit einer sättigenden Konzentration des zweiten Substrates, nämlich^-Ketoglutarat, erfolgen. So keim man die Wirksamkeitsmenge von GABA T in Bezug auf die Konzentration von GABA feststellen und somit die Affinität von GABA T für GABA bestimmen.

Dann erfolgten ähnliche Messungen der Wirksamkeit von GABA T in Awesenheit unterschiedlicher Konzentrationen (I) eines Inhibitors, nämlich einer erfindungsgemäßen Verbindung, zur Auswertung ihrer Wirksamkeit. Diese Wirksamkeit ist dargestellt durch die Konstante K. oder Inhibierungskonstante, die die Affinität des Enzyms (GABA T) für den Inhibitor bestimmt.

Diese Konstante ist in Konzentrationseinheiten und im vorliegenden Fall in mMol pro ecm ausgedrückt und kann bestimmt werden, indem man alle Kurven entsprechend „

i=f (D

für eine sättigende Konzentration an GABA und für unterschiedliche begrenzte GABA Konzentrationen aufträgt.

Der Übereinstimmungspunkt dieser Kurven bestimmt den fraglichen K^ Wert oder die notwendige Inhibitorkonzentration zum vollständigen Ausschalten der Wirkung von GABA T. Je niedriger der K^

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Wert ist, umso größer ist die Inhibierungswirksamkeit von GABA T durch die erfindungsgemäße Verbindung.

Es wurde das folgende Versuchsverfahren angewendet:

In der Absorptionszelle (optischer Durchgang = 1 cm, Volumen = etwa 1 ecm) wurden die folgenden Lösungen eingeführt:

0,5 ecm einer 1,5 molaren Lösung aus Natriumsulfat 0,05 ecm einer molaren Pufferlösung von pH = 7,9 0,05 ecm einer 0,1-rnolaren Lösung aus Mercaptoäthanol 0,05 ecm einer 20 mg/ccm Lösung aus NADP⁺ 0,125 ecm einer GABA Lösung

0,03 ecm einer 40 mg/ccm Lösung aus GABASE (d.h. ein bakterielles Enzym, isoliert aus Pseudomonas fluorescens, das eine Mischung aus Jf^-Aminobutyr-^-ketoglutartransaminase und Succinosemialdehyddehydrogenase enthält)

0,125 ecm einer Lösung der zu untersuchenden Verbindung.

Lag die erfindungsgemäße Verbindung in Form einer wasserunlöslichen Säure vor, so wurde deren Natriumsalz verwendet, nachdem der pH-Wert durch Zugabe einer titrierten Natriumhydroxidlösung auf etwa 7,9 eingestellt worden war.

Die verschiedenen Messungen der optischen Dichte erfolgten durch Variieren der GABA Konzentration und der Konzentration der Testverbindung. Kontrollversuche erfolgten, indem man die Lösung der Testverbindung durch 0,125 ecm Wasser ersetzte.

Der Inhalt der Absorptionszelle wurde 10 Minuten bei 30°C. bebrütet, dann wurde die enzymatische Reaktion durch Zugabe von

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0,1 ecm einer 0,02 molaren Lösung von<^-Ketoglutarat in die Absorptionszelle begonnen. Das Endvolumen betrug 1,03 ecm. Dann
wurde die Reaktion durch spektrophotometrische Aufzeichnung der Rediiktionsgeschwindigkeit von NADP⁺ bei 3^0 m/U und 30⁰C. verfolgt. Die optische Dichte wurde automatisch alle 30 Sekunden
aufgezeichnet.

Nach diesem Verfahren wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht. Sie wurden vorzugsweise in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsalzes, z.B. das Natriumsalz, getestet.

Die pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsalze der Säuren von Formel I, wie z.B. das Natriumsalz, sind tatsächlich-vorteilhafter als die Säuren selbst. Diese Salze haben eine wesentlich
geringere irritierende Wirkung auf den oberen Teil des Verdauungstraktes als die Säuren. Daher haben die pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsaze der Säuren der erfindungsgemäßen Formel I eine deutliche Überlegenheit über die entsprechenden Säuren. Durch
Verwendung der Salze in Therapeutika werden unerwünschte ITebenreaktionen wesentlich verringert.

in der folgenden Beschreibung werden der Einfachheit halber
die folgenden Abkürzungen verwendet:

Verbindung

A 3-n-Propylhexansäure

B 4-n-Propylheptansäure

C 5-n-Propyloctansäure

D 3-Methylbutansäure

E 3-Äthylpentansäure

F 3-n-Butylheptansäure

G 3-n-Propyl-2-hexensäure

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Für die verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden

die folgenden K₁ Werte	festgestellt:
	Tabelle 1

J. Verbindung	: 'K₁- (in m mol/ccm)
! ^Ä	0.63 - 0.15 '
B	I.O5 - 0,20
: C	1.18 i 0.50
D	0.51 - o.ik
E	2.15 - 0.50
; F	1.06 ί 0.58
i G	0.70 ί 0.17

Ein unter denselben Bedingungen mit Natrium-di-n-propylacetat durchgeführter Vergleichstest ergab einen K. Wert von 0,8 mMol/ ecm. Dieses·.Ergebnis zeigt, daß die Verbindungen A, D und G bei diesem Test wirksamer als Natrium-di-n-propylacetat sind, während die Verbindungen B und F etwas weniger afttiv sind. II) Antianoxische Wirksamkeit

Wirkung auf einen durch Gallamintrijodäthylat induzierten anoxisehen'Anfall

Die Injektion einer ausreichenden Dosis einer synthetischen Curare-Substanz, wie Gallamintrijodäthylat, rief bei einer Maus eine Paralyse des Diaphragmas hervor, worauf das Tier an Asphyxie starb.

Eine intraperitoneale Dosis der Testverbindung wurde Gruppen von 20 Mäusen 5 Minuten vor der intraperitonealen Verabreichung von 16 mg/kg Gallamintrijodäthylat verabreicht. Die Dosis der Testverbindung war so berechnet, daß jede Gruppe eine höhere Dosis als die vorangehende Gruppe erhielt. Die Übeifebensdauer der behandelten Tiere wurde im Vergleich zu Kontrolltieren festgestellt, die keine Testverbindung erhalten hatten. Die Überlebensdauer wurde durch Kontrolle des Herzstillstandes mittels

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EKG festgestellt. Unter diesen Bedingungen ergibt eine antianoxische Wirkung eine Erhöhung der Überlebensdauer des Tieres.

Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die folgenden Ergebnisse aufgezeichnet:

Tabelle 2

verabreichte Dosis # Erhöhung d.Überlebensdauer im Verbindung in mg/kg Vergleich zu den Kontrolltieren

A : 360 : 60

D : 250 : 73

E : 150 : 59

F : 210 : 29

G : 355 : 50

Ein unter denselben Bedingungen durchgeführter Vergleichsversuch mit Natrium-di-n-propylacetat zeigte, daß eine Dosis von 330 mg/kg die Überlebensdauer der Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren um 40 % erhöhte.

Die obige Tabelle 2 zeigt, daß die Verbindungen D und E wesentlich wirksamer als antianoxische Mittel als das Natrium-di-npropylacetat waren, während bei den untersuchten Dosen die Verbindungen A, F und G nur etwas wirksamer als Natrium-di-n-propylacetat waren.

III) Antikonvulsionswirksemkeit

Dieser Test erfolgte an Mäusen um festzustellen, ob die erfindungsgemäßen Verbindungen bei intraperitonealer Verabreichung in bestimmten Dosen in der Lage sind, einige der Tiere gegen einen durch eine ausreichende und vorherbestimmte Dosis an Pentylentetrazol verursachten epileptischen Anfall zu schützen, der in Abwesenheit der Verbindung 100 % tödlich wäre.

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Der Test erfolgte an Gruppen von 10 Mäusen. Jede Gruppe erhielt eine intraperitoneale Dosis der Testverbindung, die jeweils höher als bei der vorhergehenden Gruppe war. 15 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung erhielten die Tiere 125 mg/kg Pentylentetrazol auf intraperitonealem Wege. 3 Stunden nach der letzten Injektion wurde die prozentuale Sterblichkeit festgestellt und das Ergebnis als prozentualer Schutz ausgedrückt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lieferten die folgenden Ergebnisse:

Tabelle 3

verabreichte Dosis in # Schutz

Verbindung mg/kg

B : V?3 : 85

C : 185 : 85

ι F : ' 185 : 95

G : 175 : 75

Unter denselben Bedingungen lieferte ein mit Natrium-di-n-propylacetat durchgeführter Vergleichsversuch eine Dosis von 250 mg/kg für einen 100-%igen Schutz der Tiere gegen einen durch Pentylentetrazol induzierten Anfall.

Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen A und F bei diesem Test wirksamer als Natrium-di-n-propylacetat waren. Dagegen wurde festgestellt, daß die Verbindungen B und C ihre Wirkung über eine längere Dauer als Natrium-di-n-propylacetat ausüben.

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_ 21 -

So bieten 195 mg/kg Verbindung B und 210 mg/kg Verbindung C jeweils einen 100-%igen Schutz gegen den durch Pentylentetrazol induzierten Anfall und schützen eine Stunde nach Verabreichung noch immer 40 bzw. 70 % der Tiere. Dagegen bietet eine Dosis von 250 mg/kg Natrium-di-n-propylacetat in diesem Test eine Stunde nach Verabreichung den Tieren nur einen 20-%igen Schutz.

Weitere Tests mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem oben beschriebenen Verfahren haben gezeigt, daß eine Dosis von nur 105 mg/kg intraperitoneal verabreichter Verbindung A einen 85-&Lgen Schutz gegen den durch Pentylentetrazol induzierten Anfall bietet. Außerdem wurde festgestellt, daß eine Dosis von 125 mg/kg intraperitoneal verabreichter Verbindung C 65 % der Mause gegen den durch Pentylentetrazol induzierten Anfall schützt. IV) Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt. Dazu wurde eine Dosis der Testverbindung Gruppen von 5 Mäusen intraperitoneal in solcher Weise verabreicht, daß jede Gruppe eine höhere Dosis als die vorhergehende erhielt. Es wurden die folgenden Ergebnisse erzielt:

Verbindung ^LD50^{; m}s/kg

A " 500

B 350

C 350

F 300

Weiterhin ist, wie festgestellt wurde, die LD_Q von Verbindung A und D, nämlich die maximale tolerierte Dosis (M.T.D.) oder die höchste Dosis, die bei den Versuchstieren keinen Tod hervorruft, bei intraperitonealer Verabreichung bei Mäusen größer als 400 mg/kg.

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_ 22 _

Selbstverständlich wird zur therapeutischen Verbindung die erfindungsgemäße Verbindung gewöhnlich in Form eines pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Präparates in einer Dosierungsform entsprechend der geforderten Verabreichungsweise gegeben, wobei das Präparat als aktiven Bestandteil mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Streckmittel umfaßt. Zur oralen Verabreichung kann das Präparat z.B. eine überzogene oder nicht überzogene Tablette, eine harte oder weiche Gelatinekapsel, eine Suspension oder ein Sirup sein. Zur rektalen Verabreichung können die Präparate als Suppositorien vorliegen, und Lösungen oder Suspensionen eignen sich zur parenteralen Verabreichung.

In der Düsierungsform enthält das Präparat 200-500 mg aktiven Bestandteil pro Dosiseinheit zur oralen Verabreichung, 400-1000 mg aktiven Bestandteil pro Dosierungseinheit zur rektalen Verabreichung oder 100-400 mg aktiven Bestandteil zur parenteralen Verabreichung.

Die erfindungsgeinäßen therapeutischen Präparate können hergestellt werden, indem man mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Alkalimetallsalz derselben mit mindestens einem entsprechenden Träger oder Streckmittel kombiniert. Geeignete Träger oder Streckmittel sind Talkum, Mangesiumstearat, Lactose, Saccharose, kolloidale Kieselsäure, Carboxymethylcellulose, Stärken, Kaolin, Levilit, Mannit und Kakaobutter.

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_ 23 _

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1__

Herstellung von 3-n-Propylhexansäure a) 3-n-Propyl-3-hydroxyhexansäure

In einem Dreihalskolben wurde eine ionische Radikallösung hergestellt durch Mischen von 128 g (1 Mol) Naphthalin, 6,9 g (1 Mol) Lithium und 600 ecm Tetrahydrofuran für 3-4 Stunden. Dann wurde die Mischung auf -10⁰C. und -15⁰C. abgekühlt, und es wurden 30 g (0,5 Mol) Essigsäure, im gleichen Volumen Tetrahydrofuran gelöst, zur Metalätion eingetropft. Das Reaktionsmedium wurde 90 Minuten auf etwa 50-6O⁰C. erhitzt. Das so gebildete Dianion war bräunlich gefärbt. Dann wurde diese Mischung schnell zu 37 g (0,5 Mol) 4-Heptanon, in 250 ecm wasserfreiem Äther gelöst, zugefügt. Die so gebildete Mischung wurde 90 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann mit einem Minimum an Wasser hydrolysiert. Die alkalische Schicht wurde dekantiert und angesäuert, dann mit Äther extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand destilliert.

So erhielt man 49,6 g 3-n-Propyl-3-hydroxyhexansäure als viskose Flüssigkeit; Ausbeute 59 %', Kp._{Q 2}5mm¹⁰⁸"¹¹⁰°^c·

Nach dem obigen Verfahren erhielt man durch Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen:

50 9883/105 3 .

3-Äthyl-3-hydroxypentansäure _{in roher Form verwende}t (Ausbeute 52%)

3-n-Butyl-3-hydroxyheptan_Säure _{in roher Form verwendet}. (Ausbeute 35 %)

b) 3-n-Propylhexansäure

Die so erhaltene 3-n-Propyl-3-hydroxyhexansäure wurde in einem Kolben mit 248 g Essigsäureanhydrid (1g Säure pro 5 g Anhydrid) 120-150 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde das überschüssige Anhydrid mittels eines Rotationsverdampfer eliminiert. Die so erhaltene Mischung äthylenischer Säuren wurde mit 100 ecm dest. Wasser durch 30-60 Minuten langes Erhitzen zum Rückfluß gemischt, dann wurde sie mit Äther extrahiert, die ätherischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat eingedampft. Der so erhaltene Rückstand aus einer Mischung isomerer Säuren wurde destilliert und die höhere Fraktion eliminiert. Der so erhaltene neue Rückstand bestamä ajs einer Mischung von 3-n-Propyl-2-hexen- und 3-n-Propyl-3-hexensäure, Dann wurden 15>6 g (0,1 Mol) der Mischung der isomeren äthylenischen Säure, in 150 ecm abs. Äthanol gelöst, 10 Stunden in eine auf einer Temperatur von 100⁰C. gehaltene Druckvorrichtung unter einem Druck von 100 kg/cm in Anwesenheit von etwa 10 g Raney-Nickel (d.h. fein zerteilter Nickelkatalysator, erhalten durch Herauslösen des Aluminiums aus einer Nickel-Aluminium-Legierung mittels Alkali) gegeben. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert, der Alkohol abgedampft und der Rückstand destilliert.

So erhielt man 9,6 g 3-n-Propylhexansäure in Form einer farblosen, leicht viskosen, in Wasser unlöslichen und in organischen Lösungsmitteln löslichen Flüssigkeit; Ausbeute 55 %, berechnet

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_. 25 -

aus der Mischung äthylenischer Säuren; Kp

Nach dem obigen Verfahren erhielt man bei Hydrierungszeiten bis zu 20 Stunden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen:
3-Methylbut an säure Kp.

1mmⁱ

3-Äthylpentansäure Kp..85-87⁰C.

3-n-Butylheptansäure Kp. _lm&13O⁰C.

3-Methylpentansäure Kp.750mm^^

Seispiel 2

Herstellung der 5-n-Propyloctansäure

a) 5-n-Propyloctanol

In einem Kolben wurden 150,4 g (0,8 Mol) 5-n-Prop3'^-l-1,5-octandiol (KP.·, 142-144⁰C.) mit 400 ecm Essigsaureanliydrid 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die so gebildete Essigsäure und das überschüssige Essigsäureanhydrid wurden abdestilliert und der gebildete Rückstand v/eitere 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde das so erhaltene Acetylderivat bei Zimmertemperatur in Eisessig, dem Palladium-J3ariumsulfat zugegeben waren, hydriert, worauf die Reaktionsmischung filtriert wurde. Das im Filtrat enthaltene S-n-Propyl-i-octylacetat (Kp.-^108-110°C.) wurde dann durch Zugabe einer methanolischen Kaiiumhydroxidlösung verseift.

So erhielt man 5-n-Propyloctanol mit einem Ko. _{n Λ} 105⁰C.

^J "O,1mm

b) 5-n-Propyloctansäure

In einem Kolben wurden 86 g (0,5 Mol) des oben erhaltenen 5-n-Propyloctanols zu einer vorher gekühlten Lösung aus 191 g Chromanhydrid in 1,7 1 Eisessig, der 195 ecm Wasser enthieltj eingetropft, wobei die Temperatur der Mischung auf höchstens

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1O⁰C. gehalten wurde. Dann wurde das Reaktionsmedium etwa 2 Stunden bei O⁰C. und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dieser Zeit wurden 8,5 1 Wasser zugefügt und die Mischung mit Chloroform extrahiert. So erhielt man 5-n-Propyloctansäure mit einem KP

Nach dem obigen Verfahren erhielt man aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen:

750mm

4-Methylpentansäure Kp._7[-_n 197 C.

4-n-Prop3'lheptansäure Kp. _1mm106- 107⁰C.

Beispiel 3__

Herstellung der 3-n-Propyl-2-hexensäure In einem Kolben wurden 15,6 g (0,1 Mol) 3-n-Propylhexansäure, erhalten gemäß Beispiel 1, 120-150 Minuten in 78 g Essigsäureanhydrid (1g Säure pro 5 g Anhydrid) zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid mittels eines Rotationsverdampfers entfernt und die Mischung isomerer äthyle-nischer Säuren destilliert. Die bei 110⁰C. unter 0,6 mm Hg Druck destillierende Fraktion wurde auf -30⁰C. und -40°C. abgekühlt und die erhaltene Säure kristallisiert und schnell abfiltriert. So erhielt man 3-n-Propyl-2~hexensäure mit einem F. von 20⁰C. Beispiel 4

Herstellung von Natrium-4-n-propylheptanoat In einem Kolben wurden 17,2 g (0,1 MDl) 4-n-Propylheptansäure, hergestellte gemäß Beispiel· 2, in einem ausreichenden Volumen Wasser gelöst. Dann wurden 4 g (0,1 Mol) einer Natriumhydroxidlösung in Wasser zugefügt und die Mischung zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äthyläther gewaschen und unter Vakuum in einem Dessikator gehalten.

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So erhielt man Natrium-4-n-propylheptanoat. Dieses Produkt schmilzt nicht, sondern zersetzt sich beim Erhitzen.

Nach dem obigen Verfahren erhielt man auch NatriuEi-3-n-propylhexanoat und Natrium-5-n-propyloctanoat.

Beispiel 5__

Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurden Tabletten aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteil mg pro Tabelle

Natrium-4-n-propylhexanoat 200

Mannit 138

Maisstärke 120

kolloidale Kieselsäure 24

Magnesiumstearat 18

500 Beispiel 6__

Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurden aus den folgenden Bestandteilen Suppositorien hergestellt:

Bestandteil mg

4-n-Pxopylhexansäure 400

Glykokoll 200

Kakaobutter 1 600

2 200

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Claims

- 28 Patentansprüche

Heilmittel, bestehend aus oder enthaltend eine Verbindung

der allgemeinen Formel: 0

R-C-OH

und deren pharmazeutisch annehmbare Alkalimetallsalze, insbesondere die Natriumsalze, wobei R für die Reste:

^V CH- (CH₂ >_n-C.H- oder ^V C=CH-^R2 R₃ ^R2

steht, in welchen R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, R, für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest steht und η eine ganze Zahl mit einem Vert von 0 bis 3 bedeutet.

2,- Heilmittel, bestehend aus oder enthaltend 3-n-Propylhexansäure, 4-n-Propylheptansäure und/oder 5-n-Propyloctansäure bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Alkalimetallsalze.

3.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁ , 0 .

^X CH-CH-C-OH

R₂ ^R3

gemäß Anspruch 1, wobei R₁ bis R₃ die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung äthylenischer Säuren, erhalten durch Dehydratisieren einer ß-Hydroxysäure der allgemeinen Formel:

R₁ 0

^C-CH-C-OH

/fei

K₂ K₃

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unter Druck in einem geeigneten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Katalysators zur Bildung des entsprechenden . Essigsäurederivates in freier Säureform hydriert.

4.- Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Äthanol verwendet wird.

5.- Verfahren nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Raney-Nickel verwendet wird.

6.- Verfahren nach Anspruch 3 "bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung durch Erhitzen der ß-Hydroxysäure in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid erfolgt.

7.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

CH-(CHp)-CH-C-OH

/ ι

R₂ R₃

gemäß Anspruch 1, in welcher R^ bis R^ die obige Bedeutung haben und η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkohol der allgemeinen Formel:

CH-(CHp)-CH-CH₉OH R ^{X R}3

ftp D

in welcher R^ bis R^ und η die obige Bedeutung haben, in einem entsprechenden Lösungsmittel zur Bildung des" gewünschten Essigsäurederivates oxidiert wird.

8.- Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel Chromsäureanhydrid verwendet.

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-3Q-

9.- Verfahren nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Essigsäure verwendet.

10,- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

C=CH-C-OH

gemäß Anspruch 1, in welcher R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine ß-Hydroxysäure der allgemeinen Formel:

C-CH₉-C-OH / ι ^

^R2 OH

in welcher R^ und R„ die obige Bedeutung haben, zur Bildung des gewünschten Essigsäurederivates dehydratisiert.

11.- Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung durch Erhitzen der ß-Hydroxysäure in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid erfolgt.

12.- Pharmazeutisch annehmbare Salze, insbesondere Alkalisalze der Essigsäurederivate gemäß Anspruch

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2529025

1₃.-'Pharmazeutisch annehmbare Salze von Essigsäurederivaten der allgemeinen Formel:

C₃H_7x O

' ' CH-(CH₉)-CH₉-C-OMe

C₃H₇/

in v;elcher Me für ein Alkalimetallatom steht und η eine Zahl mit einem Wert von 0 "bis 2 bedeutet.

14.- Natrium-3-n-propylhexanoat,
15.- Natrium-4-n-propylheptanoat.
16»- Natrium-5-n-propyloctanoat.

Der Patentanwalt:

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