DE2357226A1

DE2357226A1 - Verfahren zur herstellung von wasserloeslichem beta-aescin

Info

Publication number: DE2357226A1
Application number: DE19732357226
Authority: DE
Inventors: Hartmut Dr Haertner; Claudio Dr Lange; Fritz Dr Reiff
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1973-11-16
Filing date: 1973-11-16
Publication date: 1975-05-28
Also published as: FR2251333B1; FR2251333A1

Description

JSorck Patent Gesellschaft- 14. November 1973

mit beschränkter Haftung
Darmstadt

Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichem ß-Aescin

ß-Aöscin, welches in der Literatur auch als saures Aescin bezeichnet wird-, ist ein. komplexes Gemisch von vermutlich mehr als 30 verschiedenen Verbindungen (vgl. Liebigs Ann, Chern. 6139, 171 bis 182 [1963] und Tetrahedron 25, 415 bis 536 [1969]). Natürliches kristallines ß-Aescin ist nur zu etwa 0,01 % wasserlöslich (Angabe in Gewichtsprozeaten), Für die Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen ist es jedoch wünschenswert, ß-Aescin in einer, möglichst gut wasserlöslichen'Form zur Verfügung au haben.

Es ist bekannt, daß eine Substanz durch Erhöhen ihrer Ober-Xlächenenergie, d.h. durch Erhöhen ihres Dispersionsgrades, wasserlöslicher gemacht werden kann. So wird auch in der deutschen Patentschrift 1 282 832 ein Verfahren zur Herstellung von ß-Aesein beschrieben, das bis zu etwa 2 % in Wasser löslich ist* Danach wird kristallines ß-Aescin durch eine mechanische, dostrukturiercnde Behandlung in röntgenamorphe For;u überführt.

Ferner ist aus der DOS 2 257 755 ein Verfahren bekannt, nach den* es gelingt, ß-Aescin mit ebenfalls einer Wasser löslieh-* keit von bis zu 2 % herzustellen.

509822/093 9 BAD ORIGINAL

Dieses Verfahren besteht darin, daß kristallines ß-Aescin in einer Mischung von Wasser oder aliphatischen! Alkohol und einer organischen Stickstoffbase gelöst wird, daß dann die organische Stickstoffbase aus der Lösung entfernt und anschließend Wasser oder aliphatischer Alkohol abgedampft wird. Dieses Verfahren ist zwar technisch besser durchzuführen als das in der deutschen Patentschrift 1 282 352 beschriebene, aber es liefert eben auch nur ß-Aescin mit der bekannten Wasserlöslichkeit.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, wasserlösliches ß-Aescin mit einer erhöhten Wasserlöslichteöit von mindestens 8 %, vorzugsweise mehr als 1'2 %,aut Verfügung zu stellen. Die Aufgabe bestand ferner darin, .ein technisch leicht durchführbares Verfahren zur Herstellung eines derart löslichen Aescins aufzufinden.

Diese Aufgabe konnte überraschenderweise, dadurch gelöst werden, daß man kristallines ß-Aescin einer speziellen Behandlung in Lösung unterzieht und das erf indcingsgeiaäße wasserlösliche ß-Aescin durch Sprühtrocknen oder Gefriertrocknen aus einer dabei erhaltenen Lösung isoliert.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von micellkoiloidalem,wasserlöslichem ß-Aescin mit einer Wasserlöslichkeit von mindestens 8 %, vorzugsweise mehr als 12 %, durch Lösen von kristallinem ß-Aescin in Gegenwart einer Base, Entfernen dieser Base und Entfernen des Lösungsmittels, das darin besteht, daß man kristallines ß-Aescin in einer wässerigen anorganischen Base löst, gegebenenfalls i'n Gegenwart eines mit V/asser mindestens teilweise mischbaren, organischen Lösungsmittels, dieses Lösungsmittel, falls es augesetzt wurde, wieder entfernt, dann die anorganische Base entfernt und die erhaltene Lösung einer Sprüh- oder Gefriertrocknung unterwirft..

C09822/0939

BAD ORfGIMAL

Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung micellkolloidales, wasserlösliches ß-Aescin mit einer Wasserlöslichkeit von mindestens 8 %, vorzugsweise mehr als 12 %.

Außerdem sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel, die durch einen Gehalt an dem erfindungsgemäßen, wasserlöslichen ß-Aescin gekennzeichnet sind.

Zum Lösung des.kristallinen fö-Aescins nach dem erfindungsgemäßen yerfahren werden wässerige, anorganische Basen verwendet. Als solche kommen z.B. wässerige, basisch reagierende Lösungen von Metalloxiden, -hydroxiden oder -salzen in Frage oder die der entsprechenden Aramaniunverbindungen., Als Metallhydroxide bzw, -oxide kommen vor allem jene der Alkalimetalle oder der Erdalkalimetalle in Betracht, vorzugs weise Na-, K-, Ca- und NH₄-Verbindungen. Natrium- und Auaii hydroxid sind wegen ihrer leichten Zugänglicükoit und aus Gründen der Wirtschaftlichkeic besondere bevorzugt. Als Salze, deren wässerige Lösungen basisch reagieren, kann man die Salze starker Basen mit schwachen Säuren verwenden, vorzugsweise also die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze schwacher anorganischer Säuren, wie Kohlensäure, Boi'säure oder Phosphorsäure oder schwacher organischer Säuren, insbesondere Alkancarbonsäuren mit vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen, wie Essigsäure oder Propionsäure. Besonders bevorzugt sind Na₃CO₃, K₃CO₃," NaKCO₃, KHCO₃, Na₃HPO₄, K₃HPO₄, Na₃PO₄, Natriumacetat und Kaliumacetat und die entsprechenden Ammoniumsalze.

Die Konzentration der verwendeten Basen ist an sich -nicht kritisch: vorzugsweise verwendet man relativ verdünnte Lösungen mit Normalitäten zwischen 0,5 und 2,5, Der pH-Wert der basischen Lösung kann in vielten Bereichen variieren. ^ In der Regel liegt er zwischen 7,3 und 12,5, vorzugsweise zwischen 7,5 und 10,5,

509822/0939 BADORtGINAL

Man kann die Lösung des kristallisierten ß-Aescins nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auch unter Zugabe eines organischen Lösungsmittels durchführen. Als organische Lösungsmittel kommen dabei mit Wasser wenigstens teilweise mischbare, insbesondere hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel in Frage, vorzugsweise Alkanole wie Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropylalkohol, Butanol, Isobutylalkohol oder sek.-Butylalkohol; man kann aber auch beispielsweise Ketone wie Aceton oder Aether v/ie Tetrahydrofuran oder Dioxan verwenden. Besonders vorteilhaft ist die Zugabe des organischen Lösungsmittels bei Verwendung von Ammoniak oder eines basisch reagierenden Salzes als anorganische Base. Das organische Lösungsmittel ist vor dem Entfernen der Base zu eliminieren. Das organische Lösungsmittel kann je nach Bedarf in kleinen oder größeren Mengen zugesetzt werden. Im allgemeinen wird man zwischen 1 und 50 Vol.-% zusetzen, bezogen auf die wässerige Lösung.

Die Entfernung der anorganischen Basen kann erfindungsgemäß nach allen in der Literatur hierfür bekannten Verfahren erfolgen. Bevorzugt ist eine Behandlung der basischen, ß-äscin—haItigen wässerigen Lösungen mit einem sauren. Kationenaustauscher. Es sind besonders die üblichen, im Handel befindlichen stark sauren Kationenaustauscher geeignet. Bekannt sind z.B. stark saure. Kationenaustauscher in der H -Form auf Kunstharzbasis (vernetzte Polyvinylderivate wie Polystyrole, Polyacrylate, Polymethacrylate sowie polykondensierte Produkte wie Phenolharze), die saure Gruppen enthalten , insbesondere Sulfonsäuregruppen« Geeignet sind auch Kationenaustauscher auf der Basis von vernetzten Poly~ sacchariden. Bevorzugt werden Kationenaustauscher auf PoIystyrolbasis, insbesondere mit Sulfonsäuregruppen, benutzt,

509822/0939

die vorzugsweise eine Teilchengröße von 20 - 400 mesh aufweisen. Der Vernetzungsgrad liegt vorzugsweise in einem Bereich von 2 - 12 %, die Austauschkapazität beispielsweise in einem Bereich von 0,6 - 5_f5 mVal/g.

Die Behandlung mit dem sauren Kationenaustauscher kann entweder in einer Säule derart erfolgen, daß man eine Säule mit dem Kationenaustauscher füllt und die wässerige Lösung über diese Säule chromatographiert oder man kann im "Batch-Verfahren" arbeiten. Einzelheiten für diese Verfahren sind an sich bekannt und können der Literatur entnommen werden.

Es hat sich in einigen Fällen als vorteilhaft erwiesen, die wässerige alkalische ß-Aescin-Lösung vor der Behandlung mit dem Kationenaustauscher auf einen schwach sauren pH-Wert einzustellen, z.B., durch Zugabe einer mit V/asser mischbaren Säure. Als Säuren kommen vor allein schwache Säuren, vorzugsweise organische Säuren, insbesondere A Iku'.!carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, in· Frage. Dieso Säuren sind deshalb bevorzugt, weil sie sich bei der anschließenden Sprüh- oder Gefriertrocknung verflüchtigen.

Der so eingestellte schwach saure pH-Wert liegt zweckmäßig zwischen 4,5.und 6,5, vorzugsweise zwischen 5 und 6.

Arbeitet man in pH-Wert-Bereichen von über 8,0, so hat sian darauf zu achten, daß die Verweilzeit des ß-Aescins in der alkalischen Lösung möglichst kurz ist. In diesen Fällen ist es daher vorteilhaft, ohne Zugabe des organischen Lösungsmittels zu arbeiten. Es ist nämlich bekannt, daß ß-Aescin durch Behandeln mit Basen zu ct-Aescin isomerisiert wird. Trotzdem entsteht überraschenderweise nach dem erfindungsgemäßer Verfahren das micellkolloidale, wasserlösliche ß-Aescin in guter Ausbeute.

509822/0939 ' BADORiGlNAL

Es hat sich ferner als zweckmäßig erwiesen, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in der Regel bei keinem der einzelnen Verfahrensschritte (mit Ausnahme der Sprühtrocknung) eine Temperatur von etwa +45⁰C zu überschreiten. Man arbeitet im allgemeinen bei Temperaturen unterhalb von 40 C, vorzugsweise zwischen 0° und 25 C.

Die anschließende Isolierung des erfindungsgemäßen Aescins aus der Lösung erfolgt in üblicher Weise nach den Standardverfahren für Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung, die in der Literatur hinreichend beschrieben sind. Das Aescin fällt als micellkolloidales, wasserlösliches Px'Odukt an. Es kann in üblicher V/eise wie Aescin oder Na-Aescinat zu Arzneimitteln verarbeitet werden. Wegen seiner guten Wasserlöslichkeit besitzt es gegenüber den vorbekannten

Produkten ein wesentlich breiteres Anwendungsspektrum. Dosierung und Zubereitung der Mittel erfolgt in Analogie zu den vorbekannten Produkten, wobei die Dosierung im Hinblick auf die hervorragende Wasserlöslichkeit gegebenenfalls auch reduziert werden kanu,

Nach der Erfindung kann somit erstmalig ß-Aescin in sehr gut wasser löslicher Form hörgestellt v/erden. Ohne Schwier igkeiten lassen sich micellkolloidale Produkte mit Löslichkeiten von über 15 und über 20 % herstellen. Eine obere Grenze der Wasseriöslichkeit ist letztlich nur durch die Viskosität der dann entstehenden, v/ässerigen, ß-Aesscin enthaltenden Lösungen gegeben. Beginnend mit Konzentrationen von etwa 21 oder 22 % werden die wässerigen Lösungen bereits gelartig und so viskos, daß sie nur noch schwierig zu handhaben sind. Für spezielle Anwendungszwecke kann aber nach dem eri üidungsgeTnäßen Verfahren auch ß-Aescin mit einer Wasserlöslichkeit von 20 % und mohr zur Verfugung gestellt werden, Deuentsprechend können auch Arzneimittel hergestellt werden, die ß-Aescin in einer Form enthalten, die eine Wasserlöslichkeit von mehr als 15 % aufweist.

—^-09^2/0939

BAD ORIGINAL

•Γ —

Die folgenden bevorzugten allgemeinen Arbeitsvorschriften sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern:

(A) Man suspendiert 1 GeAvichtsteil kristallines ß-Aöscin in 7 bis 12 Teilen Wasser, kühlt die Suspension auf Temperaturen zwischen 10 und 20°C, fügt In Natronlauge zu, bis ein pH-Wert zwischen.8 und 10,5 erreicht ist, läßt die Lösung (gegebenenfalls nach vorheriger Filtration) -über eine Säule laufen, welche mit 2,5 bis 4 Teilen eines stark sauren Kationenaustauscher gefüllt ist, wäscht mit 1,5 bis 4 Teilen Wasser nach und isoliert das gewünschte, wasserlösliche 8-Aescin diu*ch Sprühtrocknung.

(B) Man arbeitet wie bei (A) beschriebeα, fügt aber nach Beendigung der Natronlauge-.Zu.gabe wässerige Essigsäure zu, bis ein pH™Wert zwischen 5 und 6 erreicht ist. Dann verfährt man weiter wie unter (A) beschrieben.

(C) Man suspendiert 1 Teil kristallines ß-Aescin in 7 bis 12 Teilen Wasser, fügt 7 bis 12 Teile Isopropylalkohol zu und stellt mit wässeriger Ammoniaklösung einen pH-Wert von etwa 7,5 ein, vrobei eine Temperatur von 25°C nicht überschritten werden soll. Nachdem die Lösung gegebenenfalls filtriert würde, wird das organische Lösungsmittel abdQstilliert, wobei die Badtemperatur 45°C nicht überschreitet. Die alkoholfreie Lösung wird auf Temperaturen zwischen 10 und 20° abgekühlt und wie unter (A) beschrieben mit 2,5 bis 4 Teilen Kationenausta\ischer behandelt und anschließend sprühgetrocknet.

Anstelle der in den allgemeinen Arbeitsvorschriften (A), (B) und (C) angegebenen Basen können auch die anderen oben genannten Basen verwendet werden. Ebenso ist es möglich, anstelle des Isopropylalkohols eines der anderen oben genannten

509822/0939 BADORiGlMAL

Lösungsmittel einztisetzen. Darüber hinaus können selbstverständlich auch die Temperaturen und die Konzentrationen der verwendeten Basen in den oben angegebenen Grenzen variiert werden.

Beispiel 1

Man suspendiert 150 g kristallines ß-Aescin in 1,5 1 l'/asser, kühlt auf 15°C ab, fügt langsam unter Rühren 121 ml In Natronlauge zu, wobei ein pH-Wert von 3,2 erreicht wird. Man rührt weitere 5 Minuten und gibt dann 50 ml 1 %ige wässerige Essigsäure zum Reaktionsgeraisch. Man filtriert die Lösung und läßt sie über eine Säule laufen, welche mit 450 g eines stark sauren Kationenaustauschers gefüllt ist, Dieser Kationenaustauscher i«t ein handelsübliches Produkt (Ionenaustauscher I der Fa. E, Merck, Darmstadt) auf Polystyrolbasis mit kernständigen ÖO_QH-Gruppen, einem Vernetzungsgrad von 8 % und einer Korngröße (Durchmesser) von 0,3 - 0,9 mm. Man wäscht mit 4OO ml Wasser nach und sprühtrocknet das erhaltene Eluat bei 120°C. Das erhaltene wasserlösliche ß-Aescin hat eine Wasserlöslichkeit von 20 %, [a]^° = -27,5°, F = 217 - 220°C (Zersetzung); pH-Wert einer .5 %igen wässerigen Lösung — 2,9,

Beispiel 2

Man suspendiert 150 g kristallines fö-Aescin in 1,5 1 Wasser, fügt unter Rühren 1,5 1 Isopropylalkohol zu, kühlt auf 25° ab und stellt unter Rühren durch Zugabe von 130 ml In Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 7,4 ein. Man rührt weitere 10 Minuten und entfernt den Isopropylalkohol im Rotationsverdampfer, wobei eine Badtemperatur von 45° nicht über-

BADORiGiMAL S09822/G939

schritten wird. Man kühlt die zurückbleibende Lösung auf 15° ab und läßt sie über eine Säule laufen, welche mit 450 g des in Beispiel 1 beschriebenenen KatIonenaustauschers gefüllt ist. Nach Waschen mit 200 ml Wasser wird das vereinigte Eluat sprühgetrocknet. Das erhaltene wasserlösliche : ß-Aescin hat die in Beispiel 1 angegebenen physikalischen Eigenschaften.

Beispiel 3

Man kühlt eine Suspension von 150 g kristallinem ß-Aescin in 975 ml Wasser auf 1°C ab, fügt 114 ml In Kalilauge zu, wobei eine Temperatur von 3° und ein pH-Wert von 10,1 erreicht wird, rührt weitere 10 Minuten, filtriert und läßt die Lösung durch eine Säule laufen, welche mit 450 g des in Beispiel 1 beschriebenen KatIonenaustauschers gefüllt ist.· Man wäscht mit 300 ml Wasser nach und sprühtrocknet die vereinigten Eluate. 1 g des erhaltenen wasserlöslichen ß-Aescins ist in 6,5 ml Wasser klar löslich. Die Wasserlöslichkeit

beträgt daher mindestens 13,3 %. Mq⁰= -26,2°, F « 217 220°C (Zersetzung), pH-Wert einer 5 %igen wässerigen Lösung = 2,9, Viskosität einer 5 %igen wässerigen Lösung ==> 1,4 cP.

Beispiel 4 '

100 g kristallines ß-Aescin werden in 1,1 1 V/asser suspendiert, die Suspension wird auf +11⁰C abgekühlt; rcnn gibt 40 ml 2n Natronlauge unter Rühren zu, rührt weitere 10 Minuten, fügt 17 ml 2 %ige wässerige Essigsäure au und rührt 400 g des in Beispiel 1 beschriebenen KatIonenaustauschers in das Gemisch ein. Man rührt eine weitere Stunde, filtriert und sprühtrocknet das Filtrat. Das erhaltene wasserlösliche ß-Aescin hat die in Beispiel 1 angegebeneu physikalischen Eigenschaften.

509822/0939

- IO -

Beispiel 5

Man suspendiert 50 g kristallines ß-Aescin in 400 ml Wasser und gibt unter Rühren 45O ml Isopropylalkoliol zu. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 22°, fügt unter Rühren 86 ml 0,5n Ammoniaklösung zu, wobei ein pH-Wort von 7,3 erreicht wird, filtriert und entfernt den Isopropylalkohol bei einer Badtemperatur von 43°. Man läßt den alkoholfreien Rückstand durch eine Säule laufen, welche mit 150 g des in Beispiel 1 beschriebenen KatIonenaustauschers gefüllt ist, und nach dem Waschen mit 150 ml Wasser werden die vereinigten Eluate sprühgetrocknet. Das erhaltene wasserlösliche ß-Aescin hat die in Beispiel 3 angegebenen physikalischen Eigenschaften.

Beispiel 6

Γ"

100 g kristallines ß-Aescin woa-den analog Beispiel 1 mit wässeriger NaOH gelöst und da im mit Essigsäure und 400 g des in Beispiel 1 beschriebenen Kationenavistauschers behandelt. Die erhaltene Lösung wird in üblicher Weise gefriergetrocknet. Man erhält ß-Aescin mit einer Wasserlösiichkeit von mindestens 13,3 %, [«Iq⁰= -20,8°, F = 217 - 220° (Zersetzung).

Beispiel 7

Es v/erden in üblicher Weise Tabletten gepreßt aus einer Mischung, die auf 60 Teile eines mieel!kolloidalen ß-Aescins .mit einer Wasserlöslichkeit von 15 % 240 Teile Lactose, 92 Teile Maisstärke und je 4 Teile Cellulesepulver und ISagne- . siurcstearat enthält. Jede Tablette enthält 15 mg des Wirkstoffs. Diese Kerne werden anschließend in üblicher Weise mit einem aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant bestehenden Ueberzug vorsehen, so daß Dragees erhalten werden.

509822/0S39

-Ai-

Beispiel 8

Gelatinekapseln v/erden mit einem Gemisch aus 5 Teilen Trihydroxyäthylrutin und 1 Teil micellkolloidalem Aescin mit einer Wasserlöslichkeit von 15 % gefüllt. Jede Kapsel enthält 20 mg des wasserlöslichen Aescins.

509822/0939

Claims

- 12 Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung von micellkolloidalem, wasserlöslichem ß-Aescin durch Lösen von kristallinem ß-Aescin in Gegenwart einer Base, Entfernen dieser Base und Entfernen des Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man kristallines ß-Aescin in einer wässerigen, anorganischen Base, gegebenenfalls unter Zugabe eines mit Wasser mindestens teilweise mischbaren organischen Lösungsmittels, löst, bei Gegenwart des organischen Lösungsmittels dieses entfernt, aus der so erhaltenen wässerigen Lösung die anorganische Base entfernt und dann die Lösung einer Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung unterwirft.

2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man kristallines ß-Aescin in wässerigem, Alkali- oder Ammouiumhydroxid löst, die anorganische Base entfernt und die erhaltene Lösung einer Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung unterwirft.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Alkanole verwe

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base mit Hilfe eines KatIonenaustauschers entfernt wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die wässerige alkalische ß-Aescin-Lösung vor der Entfernung dor Base durch Zugabe von Säure auf einen pH-Wert von 4,5 bis 6,5 einstellt.

—. 509822/0939
BAD ORiGINAL

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß alle Verfahrensschritte mit Ausnahme der Sprühtrocknung bei Temperaturen unterhalb von.. 45°C durchgefühz't werden.

7. Micellkolloidales, wasserlösliches ß-Aescin mit einer Wasserlöslichkeit von mindestens..8 Gew.%.

8. Micellkolloidales, wasserlösliches ß-Aescin mit einer Wasserlöslichkeit von mehr als 12 Gew.%.

9. Arzneimittel, gekennzeichnet,durch einen Gehalt an mieellkolloidalem, wasserlöslichem ß-Aescin mit einer Wasserlöslichkeit von mindestens S Gew.%, vorzugsweise mehr als 12 Gew.%.

509822/0939