DE1914456C - Papavennglyox>lat und Arzneimittel zubereitung - Google Patents
Papavennglyox>lat und Arzneimittel zubereitungInfo
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Description
Om= 77=
v«
berechnet, wobei σ der Ecart-Typ*) und π die Zahl der
einzelnen Zahlenangaben darstellt.
Gemessen werden die mittleren Überlebenszeiten von Mäusen, die in Gruppen zu je zehn in einen Exsikkator
von etwa 41 Inhalt, an den Vakuum mit einer Membranpumpe angelegt wird, gegeben werden. Nach
20 Sekunden ist ein Druck von 300 mmHg erreicht, der sich in 45 Sekunden auf einen Wert von 670 mmHg
stabilisiert. Bestimmt wird die prozentuale Zunahme der Überlebensdauer nach intraperitonealer Verabfolgung
der Verbindungen in äquimolaren Dosen. Papaveringlyoxylat wurde bei diesem Test mit Kaliumglyoxylat
und Diisopropylaminglyoxylat verglichen.
| Uberlebens- dauer |
Zunahme | |
| Sekunden | °/. | |
| 1. Versuchsreihe | ||
| Vergleichstiere | 119,3 | |
| Kaliumglyoxylat, | ||
| 50 mg/kg i.p | 128,2 | 7,5 |
| Papaveringlyoxylat, | ||
| 50 mg/kg i.p | 158,7 | 33 |
| 2. Versuchsreihe | ||
| Vergleichstiere | 137,7 | |
| Diisopropylamingly | ||
| oxylat, 50 mg/kg i.p. ... | 79,5 | Verkürzung |
| -42,3 °/0 | ||
| Papaveringlyoxylat, | ||
| 50 mg/kg i.p | 151,4 | +10 |
Drei Reihen von neun Mäusen, die jede in Gruppen zu drei Tieren eingeteilt sind, wobei jede Gruppe eine
nicht behandelte, eine mit Pyridoxylat und eine mit Papaveringlyoxylat behandelte enthielt, wurden zu den
Vergleichsversuchen herangezogen. Erfindungsgemäße Verbindung und Vergleichsverbindung wurden 30 Minuten
vor der Anoxie intraperitoneal in Dosen von jeweils 80 mg/kg verabfolgt. Die Überlebensdauer in
Sekunden betrug im Mittel/Reihe:
nicht behandelte Tiere .
Pyridoxinylglyoxylat ..
Papaveringlyoxylat
Pyridoxinylglyoxylat ..
Papaveringlyoxylat
122.2 -I- 3,5
153.3 -l· 9,1
Sechs Mäuse lebten
noch nach 300 Sekunden, während die drei anderen Mäuse zwischen 150 und 220 Sekunden starben
noch nach 300 Sekunden, während die drei anderen Mäuse zwischen 150 und 220 Sekunden starben
*) Stanilartlabwcichung, Ausdruck eines Mittelwertes, der der
Quadratwurzel aus η entspricht, wobei /1 die Zahl der Versuchstiere
oder Vcrsuchselemente darstellt.
Die Angaben beziehen sich auf das Mittel aus den drei Versuchsreihen.
In einer weiteren Versuchsreihe wurden verhältnismäßig
geringe Dosen Papaveringlyoxylat in ansteigenden Mengen verabfolgt. Das Papaveringlyoxylat wird
dabei wieder Gruppen von je zehn Mäusen 30 Minuten vor der Anoxie intraperitoneal verabfolgt. Die Versuchsergebnisse
zeigt die folgende Tabelle:
| Mittlere Uberlebensdauer | Test mit | Verlängerung | |
| Dosis | (Sekunden) | Papaverin | des Überlebens |
| Vergleichsgruppe | glyoxylat | ||
| ohne | 133 ± 3,3 | (°/.) | |
| mg/kg | Wirksubstanz | 172,2 ± 11,7 | 11,7 |
| 23 | 118,9 ± 4,4 | 207,8 + 15,3 | 22 |
| 40 | 141,1 ± 13,7 | 158,7 ± 8 | 29 |
| 50 | 160,8 + 9.1 | 207,1 ± 18,7 | 33 |
| 50 | 119,3 ± 3,9 | 65 | |
| 60 | 124,9 ± 3,1 |
In einem weiteren Versuch wurde Papaveringlyoxylat in einer Dosis von 50 mg/kg intraperitoneal
15 Minuten vor Erzeugung der Anoxie verabreicht
50 I 112,9 ± 2,8 I 222,9 ± 16 89
Vergleich mit Pyridoxinylglyoxylat,
das 30 Minuten vor der Anoxie Gruppen von neun Mäusen verabfolgt wurde
80 I 122,2 ± 3,5 153,3 ± 9,1 25
Im direkten Vergleich liegt die Toxizität von Papaveringlyoxylat zu der von Pyridoxinylglyoxylat verhältnismäßig
hoch. Jedoch ist zu beachten, daß die Toxizität von Papaverinhydrochlorid gegenüber Papaverin-
"5 glyoxylat ungünstiger liegt und dem Pyridoxinylglyoxylat
die wertvollen spasmolytischen, vasodilatorischen und inotropen Eigenschaften des Papaveringlyoxyiats
nicht zugerechnet werden können.
Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzubereitungen, die als Wirkstoff Papaveringlyoxylat und einen
pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoff enthalten.
Die Verbindung gemäß der Erfindung kann oral, parenteral oder rektal verabfolgt werden. Der Wirk-
IS stoff ist in Träger- oder Hilfsstoffe eingearbeitet, die
diesen Applikationen entsprechen. Die Arzneimittel haben insbesondere die Form von Kapseln, Tabletten,
Injektionslösungen oder Suppositorien. Jede Einheitsdosis enthält vorteilhaft 25 bis 250 mg Wirkstoff.
ao Als Beispiel wird nachstehend die Zusammensetzung von Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung
genannt:
Kapseln
Papaveringlyoxylat
Hilfsstoff: Talkum und
Magnesiumstearat.
Die Versuchsergebnisse zeigen die Überlegenheit von Papaveringlyoxylat gegenüber Pyridoxinylglyoxylat
deutlich.
Das Papaveringlyoxylat hat zusätzlich zur Schutzwirkung gegen die Anoxie, die wesentlich stärker ist als
beim Pyridoxtnylglyoxylat, den Vorteil, daß die spasmolytische vasodilatorischen und inotropen Eigenschaften
des Papaverine nicht nur intakt bleiben und damit nur die Wirksamkeit des Medikaments noch
unterstützen, sondern hinsichtlich der inotropen Wirkung sogar eine Steigerung zu verzeichnen ist, wie
folgende Versuchsanordnung zeigt:
Inotrope Wirkung
Die inotrope Wirkung wird in situ am Kaninchenherz bestimmt. Bei einer intravenösen Vergabe von
10 mg/kg Papaverinhydrochlorid beobachtet man eine Verringerung der Amplitude der Kontraktionskraft
von 50% während 2 Minuten, gefolgt von einer Vergrößerung der Amplitude um 25 % während 5 Minuten.
Nach Verabfolgung einer äquimolaren Dosis von Papaveringlyoxylat (14,4 mg/kg) wird eine geringe
Verringerung der Amplitude um 15°/0 beobachtet, gefolgt von einer Vergrößerung um 41 °/0 während
etwa 5 Minuten.
Akute Toxizität von Papaveringlyoxylat
LD60 bei der Maus:
i.v 60 mg/kg
i.p 200 mg/kg
oral 450 mg/kg
LD50 von Papaverinhydrochlorid:
i.p 125 mg/kg
LD60 von Pyridoxinylglyoxylal:
i.v j 50 mg/kg
Lp 670 mg/kg
oral > 2 g/kg
115 mg
erforderliche Menge für eine Kapsel
Tabletten
Papaveringlyoxylat 115 mg
Hilfsstoff: Lactose, Talkum
und Magnesiumstearat erforderliche Menge
und Magnesiumstearat erforderliche Menge
für 1 fertige Tablette von elwa 0,25 g
Injektionslösung
Papaveringlyoxylat 50 mg
Natriumchlorid 11 mg
Wasser für injizierbare
Präparate erforderliche Menge
für 1 Ampulle von 2 ml, sterilisiert durch Tyndallisierung
Suppositorien
Papaveringlyoxylat
Halbsynthetische Glyceride
180 mg
erforderliche Menge für 1 Suppositorium von 2 g
Die Zubereitungen gemäß der Erfindung eignen sich für die Behandlung, von kardiovaskulären Affektionen
wie Angina pectoris, Arteriopathien und Veneninsuffizienz der unteren Gliedmaßen, Zerebralsklerose,
spasmodische Affektionen des Verdauungstraktes, in der Urologie für die Behandlung von Nierenkoliken,
Blasenspasmcn und in der Gynäkologie für die Uehandliing
von Uteruskolikcn nach der Geburt, Dysmenorrhoe.
Die übliche Dosierung beträgt 50 mg bis I g Wirkstoff pro 24 Stunden.
Zu einer Suspension von 6,78 g (0,02 Mol) Pa paverinbase
in 70 ml Aceton gibt man schnell eine Lösung von 1,84 g (0,02 Mol) Glyoxyisäuremonohydrat in
1 914 458
20 ml Aceton. Man rührt, wobei das Papaverin sich
vollständig löst. Anschließend gibt man 1 ml Wasser zu, engt unter vermindertem Druck bei niedriger Temperaturauf ein Volumen von etwa 25 ml ein, kühlt, löst
die Kristallisation durch Reiben aus und läßt über Nacht im Kühlschrank stehen. Man nutscht ab,
wäscht mehrmals mit einigen Milliliter (insgesamt 12 ml) eisgekühltem Aceton und trocknet an der Luft
bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält auf diese Weise 6,65 g (Ausbeute 77,5%) Papavoringlyoxylat in Form
eines weißen, lichtempfindlichen mikrokristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 1300C (Zers.).
Claims (2)
1. Papaveringlyoxylat.
2. Arzneimittelzubereitungen, bestehend aus Papaveringlyoxylat als Wirkstoff und einem pharmazeutisch
unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff.
Die.Erfindung betrifft ein neues Salz von Glyoxylsäure
und Papaverin, das eine ausgesprochene Wirkung gegen Anoxie zeigt. Anoxie ist Sauerstoffmangel des
Gewebes. Papaveringlyoxylat ist daher zur Behandlung von allen solchen Krankheitserscheinungen geeignet,
bei denen durch eine mangelnde Blutversorgung ein bestimmter Bezirk des Organismus an Sauerstoffmangel leidet. Diese antianoxische Wirkung des Papaveringlyoxylats
wird unterstützt durch die wertvollen Eigenschaften des Papaverins, die im Papaveringlyoxylat
erhalten bleiben. Es sind dies die spasmolytische ao vasodilatorische und inotropische Wirkung. Papaveringlyoxylat
ist daher besonders wertvoll für die Behandlung von Störungen des arteriellen und venösen Kreislaufs,
insbesondere zur Behandlung von cardiovaskulären Affektionen, wie Angina-pectoris, Arteriopathien as
und Veneninsuffizienz der unteren Gliedmaßen sowie Zerebralsklerose.
Papaveringlyoxylat ist in Wasser sehr leicht löslich, und zwar auch gegenüber dem Papaverinhydrochlorid
leichter löslich, ferner in Chloroform löslich, in Ätnanol
sehr wenig löslich und in Äther unlöslich. Eine 10°/0ige Lösung hat einen pH-Wert von 5,3.
Zur Herstellung von Papaveringlyoxylat läßt man Glyoxylsäure (vorteilhaft das Monohydrat) mit Papaverin
in äquivolaren Mengen reagieren. Die Reaktion wird in einem organischen Verdünnungsmittel, das
gegenüber den Reaktionsteilnehmern und dem Reaktionsprodukt inert ist, z. B. in einem Keton wie Aceton
oder in einem anderen wenig oder nicht polaren Lösungsmittel, durchgeführt.
Die Reaktion wird normalerweise bei Umgebungstemperatur
durchgeführt. Nach der Auflösung des Papaverins im Reaktionsmedium wird eingeengt und
das gebildete Papaveringlyoxylat kristallisiert aus.
Das Papaveringlyoxylat ist in seiner antianoxischen Wirkung dem bisher einzigen bekannten Antianoxiemittel
Pyridoxinylglyoxylat überlegen. Während das Pyridoxinylglyoxylat lediglich den Zellstoffwechsel so
beeinflußt, daß die Gewebe auch in Gegenwart einer geringeren Menge Sauerstoff am Leben bleiben und
normal funktionieren, ohne daß die Gefäßgröße, die Hämodynamik oder die Herzdynamik verändert werden
und ohne daß die Zufuhr von Sauerstoff selbst beeinflußt wird, wird die antianoxische Wirkung des
Papaveringlyoxylats vorteilhaft durch die gefäßerweiternde Wirkung des Papaverins im Sinne einer
besseren Sauerstoff Versorgung unterstützt.
Die antianoxische Wirkung kann in vivo durch Messung der Überlebensdauer von Versuchstieren
abgeschätzt werden, bei denen künstlich eine Anoxie erzeugt wurde. Als Versuchstiere sind Mäuse geeignet.
Die Anoxie wird erzeugt, indem die Versuchstiere in ein geschlossenes Gefäll (Exsikkator) gebracht werden,
der dann evakuiert wird. Die Bestimmung der Schutzwirkung gegen Anoxie erfolgt nach einer Methode, die
Suzuki und T a η a k a in »Yonago Acta Medica«,
1964, 8, S. 20 bis 2.1, beschrieben haben. Die gleiche Methode wurde auch von mehreren Autoren zur Bestimmung
der antianoxischen Wirkung von Pyndoxinylglyoxylat benutzt. Die Versuche werden so durchgeführt,
daß Mäuse eingeteilt werden in mehrere gleiche Gruppen, und zwar in je eine Gruppe, die nicht
behandelt wird, eine, die mit der Vergleichsverbindung Pyridoxinylglyoxylat und eine dritte, die mit Papaveringlyoxylat
behandelt wird. Nach einer bestimmten Zeit, bevor bei allen Versuchstieren Anoxie erzeugt wird,
erhalten die Versuchstiere jeweils das Pyridoxinylglyoxylat bzw. Papaveringlyoxylat. Die Überlebensdauer wird nach der Beziehung
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