DE1914456B - Papavennglyoxylat und Arzneimittel zubereitung - Google Patents

Description

berechnet, wobei σ der Ecart-Typ*) und ;/ die Zahl der einzelnen Zahlenangaben darstellt.

Gemessen werden die mittleren Überlebenszeiten von Mäusen, die in Gruppen zu je zehn in einen E.xsikkator von etwa 4 1 Inhalt, an den Vakuum mit einer Membranpumpe angelegt wird, gegeben werden. Nach 20 Sekunden ist ein Druck von 300 mmHg erreicht, der sich in 45 Sekunden auf einen Wert von 670 mmHg stabilisiert. Bestimmt wird die prozentuale Zunahme der Überlebensdauer nach intraperitonealer Verabfolgung der Verbindungen in äquimolaren Dosen. Papaveringlyoxylat wurde bei diesem Test mit Kaliumglyoxylat und Diisopropylaminglyoxylat verglichen.

30	1. Versuchsreihe	Überlebens dauer	Zunahme
	35 Vergleichstiere Kaliumglyoxylat, 50 mg/kg i.p Papaveringlyoxylat, 50 mg/kg i.p	Sekunden	%
*° 2. Versuchsreihe
Vergleichstiere Diisopropylamingly oxylat, 50 mg/kg i.p. ... 45 Papaveringlyoxylat, 50 mg/kg i.p	119,3 128,2 158,7	7,5 33
137,7 79,5 151,4	Verkürzung —42,3 °/o + 10

Drei Reihen von neun Mäusen, die jede in Gruppen zu drei Tieren eingeteilt sind, wobei jede Gruppe eine nicht behandelte, eine mit Pyridoxylat und eine mit Papaveringlyoxylat behandelte enthielt, wurden zu den Vergleichsversuchen herangezogen. Erfindungsgemäße Verbindung und Vergleichsverbindung wurden 30 Minuten vor der Anoxie intraperitoneal in Dosen von

jeweils 80 mg/kg verabfolgt. Die Überlebensdauer in Sekunden betrug im Mittel/Reihe:

nicht behandelte Tiere Pyridoxinylgryoxylfit . Papaveringlyoxylat ...

122.2 ± 3,5

153.3 ± 9,1 Sechs Mäuse lebten noch nach 300 Sekunden, während die drei anderen Mäuse zwischen 150 und 220 Sekunden starben

*) Standardabweichung, Ausdruck eines Mittelwertes, der der Quadratwurzel aus η entspricht, wobei η die Zahl der Versuchstiere oder Versuehselemente darstellt.

Die Angaben beziehen sich auf das Mittel aus den drei Versuchsreihen.

In einer weiteren Versuchsreihe wurden verhältnismäßig geringe Dosen Papaveringlyoxylat in ansteigenden Mengen verabfolgt. Das Papaveringlyoxylat wird dabei wieder Gruppen von je zehn Mäusen 30 Minuten vor der Anoxie intraperitoneal verabfolgt. Die Versuchsergebnisse zeigt die folgende Tabelle:

	Mittlere Überlebensdauer	Test mit	Verlängerung
	(Sekunden)	Papaverin	des Überlebens
Ljosis	Vergleichsgruppe	glyoxylat
	ohne	133 + 3,3	(0A.)
mg/kg	Wirksubstanz	172,2 4- 11,7	11,7
23	118,9 - 4,4	207,8 4- 15,3	22
40	141,1 - 13,7	158,7 + 8	29
50	160,8 4- 9,1	207,1 4- 18,7	33
50	119,3 ± 3,9		65
60	124,9 ± 3,1

In einem weiteren Versuch wurde Papaverin-

(lyoxylat in einer Dosis von 50 mg/kg intraperitoneal 15 Minuten vor Erzeugung der Anoxie verabreicht Im direkten Vergleich liegt die Toxizität von Papaveringlyoxylat zu der von Pyridoxinylglyoxylat verhältnismäßig hoch. Jedoch ist zu beachten, daß die Toxizität von Papaverinhydrochlorid gegenüber Papaverin-S glyoxylat ungünstiger liegt und dem Pyridoxinylglyoxylat die wertvollen spasmolytischen, vasodilatorischen und inotropen Eigenschaften des Papaveringlyoxylats nicht zugerechnet werden können.

Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzubereitungen, die als Wirkstoff Papaveringlyoxylat und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoff enthalten.

Die Verbindung gemäß der Erfindung kann oral, parenteral oder rektal verabfolgt werden. Der Wirkstoff ist in Träger- oder Hilfsstoffe eingearbeitet, die diesen Applikationen entsprechen. Die Arzneimittel haben insbesondere die Form von Kapseln, Tabletten, Injektionslösungen oder Suppositorien. Jede Einheitsdosis enthält vorteilhaft 25 bis 250 mg Wirkstoff.

Als Beispiel wird nachstehend die Zusammensetzung von Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung genannt:

112,9 4- 2,8 222,9 ± 16

89

Vergleich mit Pyridoxinylglyoxylat,

das 30 'Minuten vor der Anoxie Gruppen von neun Mäusen vrabfolgt wurde

122,2 ± 3,5 , 153,3 _c 9 I

25

Die Versuchsergebnisse zeigen die Überlegenheit von Papaveringlyoxylat gegenüber Pyridoxinylglyoxylat deutlich.

Das Papaveringlyoxylat hat zusätzlich zur Schutzwirkung gegen die Anoxie, die wesentlich stärker ist als beim Pyridoxinylglyoxylat, den Vorteil, -Jaß die Npasmolytische vasodilatorischen und inotropen Eigenschaften des Papaverins nicht nur intakt bleiben und damit nur die Wirksamkeit des Medikaments noch unterstützen, sondern hinsichtlich der inotropen Wirkung sogar eine Steigerung zu verzeichnen ist, wie folgende Versuchsanordnung zeigt:

Inotrope Wirkung

Die inotrope Wirkung wird in situ am Kaninchenherz bestimmt. Bei einer intravenösen Vergabe von IO mg/kg Piipaverinhydrochlorid beobachtet man eine Verringerung der Amplitude der Kontraktionskraft von 50ⁿ/n während 2 Minuten, gefolgt von einer Vergrößetung der Amplitude um 25% während 5 Minuten.

Nach Verabfolgung einer äquimolarcn Dosis von Papaveringlyoxylat ,14,4 mg/kg) wird eine geringe Verringerung der Amplitude um 15% beobachtet, gefolgt von einer Vergrößerung um 41% während 55 wie etwa 5 Minuten.

Kapseln

Papaveringlyoxylat

Hilfsstoff: Talkum und

Magnesiumstearat.

Tabletten

Papaveringlyoxylat

Hilfsstoff: Lactose, Talkum
und Magnesiumstearat

Injektionslösung

Papaveringlyoxylat ...

Natriumchlorid

Wasser für injizierbare
Präparate

Suppositorien

Papaveringlyoxylat

Halbsynthetische Glyceridc

115 mg

erforderliche Menge für eine Kapsel

115 mg

erforderliche Menge 'i^;r 1 fertige Tablette von etwa 0,25 g

50 mg
11mg

erforderliche Menge für 1 Ampulle von
2 ml, sterilisiert
durch Tyndallisierung

180 mg

erforderliche Menge für I Suppositorium von 2 g

Die Zubereitungen gemäß der Erfindung eignen sich für die Behandlung von kardiovaskulären Affektionen Angina pectoris, Artcriopatliien und Venen-

Akute Toxizität von Papaveringlyoxylat LD₅₀ bei der Maus:

i.v 60 mg/kg

Lp 200 mg/kg

oral 450 mg/kg

LD₅₀ von Papaverinhydrochlorid:

i.p 125 mg/kg

LD₈₀ von Pyridoxinylglyoxylat:

i.v 550 mg/kg

i.p 670 mg/kg

oral > 2 g/kg

Insuffizienz der unteren Gliedmaßen, Zerebralsklerose, spasmodische Affektionen des Verdauungstraktes, in der Urologie für die Behandlung von Nierenkoliken, Blasenspasmen und in der Gynäkologie für die Behandlung von Uteruskoliken nach der Geburt, Dys* menorrhoe.

Die übliche Dosierung beträgt 50 mg bis 1 g Wirkstoff pro 24 Stunden.

₆. Beispiel

Zu einer Suspension von 6,78 g (0,02 Mol) Papaverinbase in 70 ml Aceton gibt man schnell eine Lösung von 1,84 g (0,02 Mol) Glyoxylsäuremonohydrat in

20 ml Aceton. Man rührt, wobei das Papaverin sich vollständig löst. Anschließend gibt man 1 ml Wasser zu, engt unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur auf ein Volumen von etwa 25 ml ein, kühlt, löst die Kristallisation durch Reiben aus und läßt über Nacht im Kühlschrank stehen. Man nutscht ab, wäscht mehrmals mit einigen Milliliter (insgesamt 12 ml) eisgekühltem Aceton und trocknet an der Luft bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält auf diese Weise 6,65 g (Ausbeute 77,5 °/o) Papaveringlyoxylat in Form eines weißen, lichtempfindlichen mikrokristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 13O⁰C (Zers.).

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Papaveringlyoxylat.

2. Arzneimittelzubereitungen, bestehend aus Papaveringlyoxylat als Wirkstoff und einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff.

Die Erfindung betrifft ein neues Salz von Glyoxylsäure und Papaverin, das eine ausgesprochene Wirkung gegen Anoxie zeigt. Anoxie ist Sauerstoffmangel des Gewebes. Papaveringlyoxylat ist daher zur Behandlung von allen solchen Krankheitserscheinungen geeignet, bei denen durch eine mangelnde Blutversorgung ein bestimmter Bezirk des Organismus an Sauerstoffmangel leidet. Diese antianoxische Wirkung des Papaveringlyoxylats wird unterstützt durch die wertvollen Eigenschaften des Papaverins, die im Papaveringlyoxylat erhalten bleiben. Es sind dies die spasmolytische vasodilatorische und inotropische Wirkung. Papaveringlyoxylat ist daher besonders wertvoll für die Behandlung von Störungen des arteriellen und venösen Kreislaufs, insbesondere zur Behandlung von cardiovaskulären Affektionen, wie Angina-pectoris, Arteriopathien und Veneninsuffizienz der unteren Gliedmaßen sowie Zerebralsklerose.

Papave-ringlyoxylat ist in Wasser sehr leicht löslich, und zwar auch gegenüber dem Papaverinhydrochlorid leichter löslich, ferner in Chloroform löslich, in Äthanol sehr wenig löslich und in Äther unlöslich. Eine 10°/_oige Lösung hat einen pH-Wert von 5,3.

Zur Herstellung von Papaveringlyoxylat läßt man Glyoxylsäure (vorteilhaft das Monohydrat) mit Papaverin in äquivolaren Mengen reagieren. Die Reaktion wird in einem organischen Verdünnungsmittel, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern und dem Reaktionsprodukt inert ist, z. B. in einem Keton wie Aceton oder in einem anderen wenig oder nicht polaren Lösungsmittel, durchgeführt.

Die Reaktion wird normalerweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Nach der Auflösung des Papaverins im Reaktionsmedium wird eingeengt und das gebildete Papaveringlyoxylat kristallisiert aus.

Das Papaveringlyoxylat ist in seiner antianoxischen Wirkung dem bisher einzigen bekannten Antianoxiemittel Pyrdoxinylglyoxylat überlegen. Während das Pyridoxinylglyoxylat lediglich den Zellstoffwechsel so beeinflußt, daß die Gewebe auch in Gegenwart einer geringeren Menge Sauerstoff am Leben bleiben und normal funktionieren, ohne daß die Gefäßgröße, die Hämodynamik oder die Herzdynamik verändert werden und ohne daß die Zufuhr von Sauerstoff selbst beeinflußt wird, wird die antianoxische Wirkung des Papaveringlyoxylats vorteilhaft durch die gefäßerweiternde Wirkung des Papaverins im Sinne einer besseren Sauerstoffversorgung unterstützt.

Die antianoxische Wirkung kann in vivo durch Messung der Überlebensdauer von Versuchstieren abgeschätzt werden, bei denen künstlich eine Anoxie erzeugt wurde. Als Versuchstiere sind Mäuse geeignet. Die Anoxie wird erzeugt, indem die Versuchstiere in ein geschlossenes Gefäß (Exsikkator) gebracht werden, der dann evakuiert wird. Die Bestimmung der Schutz' wirkung gegen Anoxie erfolgt nach einer Methode, die Suzuki und T a η a k a in »Yonago Ada Medica«, 1964, 8, S. 20 bis 23, beschrieben haben. Die gleiche Methode wurde auch von mehreren Autofen zur Bestimmung der antianoxischen Wirkung von Pyridoxinylglyoxylat benutzt. Die Versuche werden so durchgeführt, daß Mäuse eingeteilt werden in mehrere gleiche Gruppen, und zwar in je eine Gruppe, die nicht behandelt wird, eine, die mit der Vergleichsverbindung Pyridoxin) lglyoxylat und eine dritte, die mit Papaveringlyoxylat behandelt wird. Nach einer bestimmten Zeit, bevor bei allen Versuchstieren Anoxie erzeugt wird, erhalten die Versuchstiere jeweils das Pyridoxinvlglyoxylat bzw. Papaveringlyoxylat. Die Überlebensdaner wird nach der Beziehung