CH398887A

CH398887A - Agent de contraste pour rayons X

Info

Publication number: CH398887A
Application number: CH113461A
Authority: CH
Inventors: Holtermann Hugo; Wille Knut; Gunnar Haugen Leif
Original assignee: Nyegaard & Co As
Priority date: 1959-12-08
Filing date: 1961-01-31
Publication date: 1966-03-15
Also published as: BR6024559D0; DK125282B; DE1192369B; NL6803180A; FR820M; FI40563B; GB973881A; US3637824A; FR1548251A; DE1518051A1; US3476802A

Description


  
 



  Agent de contraste pour rayons X
 Les sels inorganiques et organiques, solubles dans l'eau de l'acide   3 ,5-diacétamido-2,4,6-tn.iodobenzoï-    que ont récemment pris une grande importance comme agents de contraste pour les rayons X, en raison de leur faible toxicité, de leur forte teneur en iode et de leur remarquable solubilité dans l'eau. Ils sont excrétés par les reins et sont utilisés sur une grande échelle, par exemple en urographie, en cardioangiographie, en angiographie cérébrale, etc.

   La solubilité dans l'eau du sel de sodium de l'acide 3,5  diacétamido-2,4, 6-triiodobenzoïque    est d'environ   50ego    poids/volume à température ordinaire, mais les solutions pratiquement utilisables sont limitées à une concentration de 45   o/o,    et pour obtenir des solutions aqueuses pour l'usage intraveineux ayant des teneurs en iode supérieures et par conséquent de meilleures propriétés de contraste, on emploie des sels de bases organiques, de préférence de méthylglucamine, seuls ou en mélange avec un peu de sel de sodium, car le sel de méthylglucamine a une très faible toxicité et une très grande solubilité dans l'eau.

   Toutefois, le sel de méthylglucamine a l'inconvénient d'une faible teneur en iode, comparée à celle du sel de sodium, et de donner des solutions très visqueuses, ce qui en limite l'emploi pratique (Cf. Nils O. Berg, Hans Idborn, Bo Wendeberg,
Acta Radiologica, 50, 289 (1958)).



   La présente invention a pour objet un agent de contraste pour rayons X, qui consiste en un mélange contenant de l'acide   N-méthyl-3,5-diacétamido-2,4,6-    triiodobenzoïque et/ou   l'un    de ses sels non toxiques et d'ordinaire solubles dans l'eau. Ce nouveau composé présente, par rapport au composé considéré jusqu'ici comme le meilleur parmi les agents de contraste de ce type, c'est-à-dire l'acide   3,5-diacétamido-    2,4,6-triiodobenzoïque, l'avantage qu'il obvie aux difficultés mentionnées ci-dessus, le sel de sodium de l'acide   N-méthyl-3 ,5-diacétamido-2,4, 6-trodobenzof-    que ayant une faible toxicité, une teneur élevée en iode, une très grande solubilité dans l'eau à température ordinaire, qui est de 80-85   o/o    poids/volume,

   et une faible viscosité de ses solutions aqueuses. On a même préparé des solutions sursaturées   (1000/o    poids/volume) stérilisées à l'autoclave qui sont restées stables, sans aucun signe de cristallisation, au cours d'une durée d'observation de six mois. La faible tendance à la cristallisation peut provenir de ce que l'acide existe dans deux formes isomères géométriques, l'équilibre entre les deux formes étant atteint après un bref chauffage au-dessus de 500 C, et correspondant à un rapport d'environ 15/85 des deux formes.



   Les propriétés de solubilité inattendues du nouveau composé sont encore plus remarquables si   l'on    considère que le sel de sodium du composé encore   plus méthylé, le N,N'-diméthyl-3 5-diacétamido-2, 4, 6-      triiodobenroate    de sodium, est beaucoup moins soluble (environ 17   O/o    dans l'eau à température ordinaire) que le   3,5-diacétamido-2,4,6-triiodobenzoate    de sodium, qui est connu. Le sel de sodium du nouvel acide   N-méthyl- 3      ,5-diacétamido-2,4,6-triiodobenzoï-    que est donc de beaucoup le plus soluble des sels de sodium trouvés jusqu'ici parmi ces substances de faible toxicité et de haute teneur en iode.



   Une forme d'exécution avantageuse de l'agent de contraste selon l'invention est donc une solution aqueuse concentrée de N-méthyl-3, 5-diacétamido  2,4,6-triiodobenzoate    de sodium.



   L'acide   N-méthyl-3 ,5 -diacétamido-2,4, 6-triiodo-    benzoïque peut être préparé à partir de l'acide 3-acé  tamido-5-amino-2,4,6-trilodobenzoïque    (I) en deux    temps. L'acide 3-acétamido-5-amino-2,4, 6-triiodo-    benzoïque (I) est méthylé en acide 3-(N-méthyl)  acétamido-5-amino-2,4,6-triiodobenzoïque      (II),    et cette méthylation est suivie de l'acétylation du composé (II) en acide   N-méthyl-3 ,5-diacétamido-2,4,6-    triiodobenzoïque désiré (III) selon le schéma suivant:
EMI2.1     

 On effectue la méthylation en règle générale en solution aqueuse alcaline au moyen d'un agent de méthylation courant, de préférence à la température ordinaire avec un excès de sulfate de diméthyle en solution dans l'acétone.

   La proportion d'agent de méthylation est de préférence choisie de manière à consommer exactement la totalité de la matière de départ (I) dans les conditions de la synthèse, cette proportion étant déterminée en ajoutant du sulfate de diméthyle jusqu'à ce que   l'on    ne décèle que peu ou plus de matière de départ dans le mélange réactionnel, par chromatographie sur papier.



     I1    peut se former de faibles proportions de l'ester méthylique de l'acide 3-(N-méthyl)-acétamido-5-ami  no-2,4,6-triiodobenzoique      (II),    spécialement en présence d'un trop grand excès d'agent de méthylation ou si le mélange réactionnel n'est pas homogène pendant la méthylation, par exemple si la quantité d'acétone est trop faible. Cependant, il est facile de convertir l'ester méthylique en l'acide   (II)    par lyse, par exemple par hydrolyse alcaline ou par aminolyse.



   On effectue l'acétylation d'ordinaire au moyen d'anhydride acétique en présence d'un acide fort, par exemple l'acide sulfurique concentré ou l'acide perchlorique, comme catalyseur.   I1    se produit ainsi une réaction exothermique régulière lorsqu'on recouvre l'acide   3-(N-méthyl)-acétamido-5-amino-2,4,6-triiodo-    benzoique   (II)    d'un excès d'anhydride acétique, on chauffe légèrement et on ajoute une quantité catalytique d'acide sulfurique concentré. Le composé désiré, l'acide   N-méthyl-3 ,5-diacétamido-2,4,6-triiodobenzoi-    que (III), se sépare sous forme d'un produit incolore après refroidissement du mélange réactionnel à la température ordinaire. On peut encore récupérer un supplément de produit en concentrant la liqueurmère, de préférence sous vide.

   Si l'ester   éventuelle-    ment formé au cours de la méthylation n'a pas été séparé, par exemple au moyen d'un alcali faible dans lequel il est insoluble, on peut séparer une petite quantité de l'ester méthylique de l'acide N-méthyl  3, 5-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque    (III) du mélange d'acétylation grâce à son insolubilité dans l'alcali faible, après quoi on peut le convertir en l'acide désiré (III) par lyse, par exemple par hydrolyse ou aminolyse.



   Les exemples suivants montrent comment on peut    préparer l'acide N-méthyl-3, ,5-diacétamido-2,4,6-tri-    iodobenzoïque.



  Exemple   1:   
 On suspend 2 g d'acide 3-acétamido-5-amino  2,4,6-triiodobenzoique    dans 2   ml    d'eau et on le dissout en ajoutant 2,6   ml    de KOH 5N. On ajoute par    portions Q6 6 ml de sulfate de diméthyle (1,82 équi-    valent) dissous dans 0,8   ml    d'acétone, en agitant. Au bout de quelques minutes, la solution devient homogène. On continue à agiter pendant une heure, après quoi on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué (1:1) jusqu'à un pH d'environ 0,5, on filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide. On recueille 2,0 g (97    /o)    d'acide 3-(N-méthyl)-acétamido-5-ami  no-2,4,6-triiodobenzoique    sous forme d'une poudre incolore fondant à 2750 C.

   On suspend 1,0 g de ce produit dans 2,5   ml    d'anhydride acétique, on chauffe légèrement après quoi on ajoute une goutte d'acide sulfurique concentré. Le mélange devient momentanément limpide et on le fait bouillir pendant environ deux minutes, ce qui chasse environ la moitié de l'anhydride acétique par distillation.

   Après refroidissement du mélange jusqu'à la température ordinaire, on filtre la substance cristalline, on la lave avec un peu d'anhydride acétique, on la suspend dans environ 5   ml    d'eau, on ajoute de l'ammoniaque concentré jusqu'à réaction fortement alcaline et on chauffe le mélange à ébullition.   I1    reste sur le filtre environ 50 mg de   N-méthyl-3, 5-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoate    de méthyle insoluble, et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré au filtrat, ce qui précipite   0, 9 g       d'acide N-méthyl-3, ,5-diacétamido-2,4, 6-triiodoben- zoïque (environ 84 O/o) p. f. 2650 C. Anal. : I : calc.   



  60,65   O/o    ; trouvé 60,9   O/o    (61,5 ; 60,3    /o).    N: calc.



  4,46   5/o    ; trouvé 4,45   o/o    (4,47 ;   4,43 o)    (après lavage à l'eau et séchage sous vide). On peut encore récupérer une quantité supplémentaire de la même substance par concentration de la liqueur mère.



     Exemple    2 :
 On suspend 9 g de N-méthyl-3,5-diacétamido  2, 4, 6-triiodobenzoate    de méthyle dans 9   ml    de KOH 3N et on ajoute 19   ml    d'eau. On ajoute au mélange  2   ml    (environ 1,4 équivalent) de   N-diméthylamino-    éthanol et on chauffe au bain-marie. L'ester se dissout rapidement et la réaction est terminée au bout de   2 1/2    h. Ensuite, on dilue la solution avec de l'eau jusqu'à environ 70   ml    et on acidule avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH d'environ 0,5.



  Après filtration, lavage à l'eau et séchage, l'acide N   méthyl-3, 5-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque pèse    6,6 g (75   û/o).   



  Exemple 3
 On aminolyse le   3-(N-méthyl)-acétamido-5-ami    no-2,4,6-triiodobenzoate de méthyle comme décrit dans l'exemple 2 et on traite de la même façon, obtenant ainsi l'acide 3-(N-méthyl)-acétamido-5-amino  2, 4, 6-triiodobenzoïque.   



   REVENDICATIONS
 I. Agent de contraste pour rayons X, caractérisé en un mélange contenant de l'acide   N-méthyl-3,5-di-      acétamido-2,4, 6 ,-triiodobenzoïque    et/ou un sel non toxique de celui-ci.

Claims

II. Procédé de préparation de l'agent de contraste selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on prépare de l'acide N-méthyl-3 ,5-diacétamido-2,4,6- triiodobenzoïque en faisant réagir de l'acide 3-acéta mido-5-amino-2, 4, 6-triiodobenzoïque tout d'abord avec un agent de méthylation, puis avec un agent d'acétytation et en ce que l'on mélange l'acide N-mé thyl-3 ,5-diacétamido-2,4,6-triiodobenz6ique ainsi obtenu avec au moins un autre ingrédient.

SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication II, caractérisé en ce que l'on transforme l'acide N-méthyl-3,5-diacétamido-2,4,6-triiodobenzoïque en sel de sodium.