ProcÚdÚ de prÚparation de complexes d'aldÚhydes pentaÚniques
La présente invention est relative à la préparation de complexes stables, cristallisables, des aldéhydes pentaéniques 2, 6-transtrans ayant le squelette carboné de l'aldéhyde de la vitamine A.
L'aldéhyde de la vitamine A est une forme active de la vitamine A ; de plus, il peut être converti en vitamine A (alcool) et en esters de la vitamine A, tels que l'acétate et le palmitate qui sont d'usage courant. L'aldéhyde de la vitamine A existe sous plusieurs formes isomè- res : d'abord sous forme d'isomères géométri- ques, basés sur la configuration cis ou trans autour des doubles liaisons oléfiniques dans les positions 2 et 6 marquées d'un astérisque dans la formule :
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Ces isomères géométriques comprennent les formes 2, 6-trans-trans, 2, 6-cis-cis, 2-trans-6-cis et 2-cis-6-trans.
En outre, l'aldéhyde de la vitamine A manifeste une isomérie desmotrope, l'iso- mère desmotrope le plus usuel paraissant avoir la formule suivante :
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Les isomères desmotropes, tels que le compose de formule (II), s'isomérisent facilement en aldéhyde de la vitamine A (composé de formule I) par traitement avec une base.
Parmi les isomères géométriques, la forme 2, 6-trans-trans manifeste la plus grande activité biologique et il est donc désirable de séparer les aldéhydes 2, 6-trans-trans des formes cis. Cependant, en raison des propriétés étroitement apparentées des formes cis et trans, il est difficile d'effectuer cette séparation.
L'invention se propose de convertir de manière sélective les pentaénals 2, 6-trans-trans qui ont le squelette carboné de l'aldéhyde de la vitamine A en dérivés complexes qui peuvent être facilement séparés des formes cis.
La demanderesse a découvert que les composés de formule
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où A est de l'oxygène ou de l'azote, B est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, n est un nombre entier égal à la valence de A moins un,
Y et Z sont des atomes d'hydrogène, d'halogène ou des groupes alcoyle, l'un au moins des groupes B, Y et Z n'étant pas un atome d'hydrogène, forment sélectivement des complexes cristallisables avec les pentaénals 2, 6trans-trans ayant le squelette carboné de l'al- déhyde de la vitamine A, mais ne forment pas de complexes cristallisables avec les formes isomères cis de ces aldéhydes, telles que les formes cis-cis, les formes cis-trans ou les formes trans-cis.
En outre, ces composés ne forment pas de complexes avec des composés étroitement apparentés à ces pentaénals, tels que la vitamine A (alcool), ni avec les homologues inférieurs de l'aldéhyde de la vitamine
A, tels que le p-ionylidène-acétaldéhyde.
La nature exacte du complexe formé n'est pas connue ; vu qu'on peut facilement régéné- rer l'aldéhyde libre par lavage du complexe avec une base aqueuse ou un produit analogue, on pense qu'il s'agit d'un complexe d'addition plutôt que d'un dérivé de substitution chimique. Les complexes sont formés à partir de quantités équimoléculaires de l'aldéhyde et du composé complexant.
Les complexes se forment aussi bien avec l'isomère desmotrope 2, 6trans-trans (composé de formule II) qu'avec l'aldéhyde de la vitamine A 2, 6-trans-trans lui-même, bien que le complexe du composé de formule (II) doive être formé en milieu acide si on désire en éviter l'isomérisation en composé de formule (I). Parmi les composés complexants appropriés, on peut citer les monoalcoyl-hydroquinones telles que la 2-méthyl-hydroquinone ou toluhydroquinone, la 2 éthyl-hydroquinone, la 2-t-amyl-hydroquinone, etc., les 2, 5-dialcoyl-hydroquinones, telles que la 2, 5-diméthyl-hydroquinone, la 2, 5-diéthyl- hydroquinone, la 2, 5-di- (t-amyl)-hydroquinone, etc., les p-alcoxyphénols tels que le p-méthoxy- phénol,
le p-éthoxy-phénol, le p-butoxy-phénol, l'o-méthyl-p-méthoxy-phénol, etc., et les pdialcoylamino-phénols, tels que le p-diméthyl- amino-phénol, le p-diéthylamino-phénol, l'o méthyl-p-diméthylamino-phénol, etc.
Les complexes se forment facilement en ajoutant le composé complexant à une solution du pentaénal 2, 6-trans-trans dans un solvant organique inerte, tel que l'éther de pétrole, l'hexane ou une fraction de pétrole analogue à bas point d'ébullition, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol, le benzène ou analogue, ou en ajoutant le composé complexant directement à un mélange liquide contenant le pen taénal 2, 6-trans-trans, si le composé complexant est soluble dans le mélange dans les conditions de l'addition. Le complexe se forme déjà en laissant reposer à température ambiante, mais on utilise avec avantage des températures modérément élevées, telles que 400-700 C, pour faciliter la dissolution du composé complexant.
Les complexes formés sont alors séparés du mélange par toute technique appropriée, telle que cristallisation, séparation par solvant ou toute autre méthode de séparation bien connue. Lorsqu'on part d'un mélange de pentaénals contenant, à côté de la forme 2, 6trans-trans, des formes isomères cis, la séparation se fait facilement, car les propriétés physiques et chimiques du complexe sont très différentes de celles des isomères cis non com plexés qui restent dans le mélange réactionnel. Les complexes sont facilement cristallisables et ont une solubilité relativement faible dans les solvants organiques inertes. La séparation se fait ainsi facilement en refroidissant et en concentrant le mélange réactionnel pour dé- terminer une cristallisation fractionnée du complexe.
Avec des solvants tels que l'éther de pétrole, l'éther éthylique ou analogues, la cristallisation se produit facilement à la température ambiante, bien que l'on puisse, naturellement, utiliser des températures plus basses, si on le désire. Suivant une variante, on peut sécher le mélange réactionnel total et extraire les isomères cis non complexés du résidu solide par un solvant organique, les formes cis de l'aldéhyde de la vitamine A étant facilement solubles dans la plupart des solvants organiques communs.
On donnera ci-après des exemples illustrant l'invention :
Exemple 1 :
On dissout dans de l'éther éthylique une fraction de 0, 2 g d'aldéhyde de la vitamine A 2, 6-trans-trans et 0, 175 g de di- (t-amyl)-hydro- quinone, on chasse par évaporation la majeure partie de l'éther en chauffant la solution et on ajoute un mélange d'une partie d'éther éthyli- que et de quatre parties d'éther de pétrole jusqu'à ce que des cristaux commencent à préci- piter. On chauffe la solution jusqu'à dissolution complète, puis on la refroidit à200 C.
On obtient 0, 25 g du complexe de di- (t-amyl)- hydroquinone et d'aldéhyde de la vitamine A 2, 6-trans-trans à l'état de cristaux rouge vif, E(381m)=803.
Exemple 2 :
On fait réagir 0, 2 g d'aldéhyde de la vitamine A 2, 6-trans-trans sur 0, 087 g de p méthoxy-phénol comme dans l'exemple précé- dent. On obtient le complexe à l'état de cristaux jaune vif pesant 0, 1 g, El /om (381 m) = 1184.
Exemple 3 :
On traite 0, 2 g d'aldéhyde de la vitamine A 2, 6-trans-trans par 0, 0437 g de toluhydroquinone, suivant le mode opératoire de l'exemple 1. Le complexe ainsi obtenu se présente sous forme de cristaux jaune orangé, El /om (380 mR) = 1141. Une tentative faite à titre de comparaison pour former un complexe analogue en utilisant, à titre de comparaison, la 2, 3-di méthyl-hydroquinone, n'a pas abouti à l'obten- tion d'un complexe cristallisable.
Exemple 4 :
On traite 0, 2 g d'aldéhyde de la vitamine A 2, 6-trans-trans par 0, 156 g de 2-isooctyl-hydroquinone, en suivant le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient le complexe à l'état de cristaux orangés, Et /on (381 m ) = 854.
Exemple 5 :
On traite 0, 2 g d'aldéhyde de la vitamine
A 2, 6-trans-trans par 0, 0965 g de p-diméthyl- amino-phénol, en suivant le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient un complexe sous forme de cristaux brun orangé, Et éom (381 m ; i) = 1181. Un échantillon analogue d'aldéhyde de la vitamine A 2, 6-cis-trans ne donne pas de complexe cristallisable.
Exemple 6 :
On traite 0, 2 g d'aldéhyde de la vitamine
A 2, 6-trans-trans par 0, 102 g de 2-chloro- hydroquinone. On obtient le complexe à l'état de cristaux rouge vif, Et éom (380 m) = 795.
Une tentative faite à titre de comparaison, pour remplacer la monochlorohydroquinone par la tétrachlorhydroquinone n'a pas donné de complexe cristallisable.
On obtient des résultats analogues en utilisant d'autres composés complexants correspondant à la formule (III) tels que ceux men tionnés plus haut, lorsqu'on les fait réagir sur des pentaénals 2, 6-trans-trans ayant le squelette carboné de l'aldéhyde de la vitamine A.
Etant donné que les formes cis de l'aldéhyde de la vitamine A ne donnent pas de complexes cristallisables de ce genre, on peut facilement séparer, au moyen de ces complexes, des mélanges impurs d'aldéhyde 2, 6-trans-trans et de ses isomères cis ; on peut facilement régénérer l'aldéhyde 2, 6-trans-trans pur en décomposant le complexe par lavage avec une base aqueuse.
Les complexes obtenus selon l'invention ont l'avantage d'être stables. Ils sont cristallisables et peuvent être entreposés et expédiés grâce à leur stabilité. A l'endroit désiré, ils peuvent servir comme matériel de départ pour la régénération de la vitamine A. La formation du complexe purifie le produit qui entre dans sa composition et garantit de ce fait l'obtention d'une substance absolument pure lors de la transformation du complexe en vitamine A.
Process for the preparation of pentaÚnic aldehyde complexes
The present invention relates to the preparation of stable, crystallizable complexes of 2, 6-trans-pentaene aldehydes having the carbon skeleton of the aldehyde of vitamin A.
Vitamin A aldehyde is an active form of vitamin A; in addition, it can be converted into vitamin A (alcohol) and vitamin A esters, such as acetate and palmitate which are in common use. Vitamin A aldehyde exists in several isomeric forms: first as geometric isomers, based on the cis or trans configuration around the olefinic double bonds in positions 2 and 6 marked with an asterisk. in the formula:
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These geometric isomers include the 2, 6-trans-trans, 2, 6-cis-cis, 2-trans-6-cis and 2-cis-6-trans forms.
In addition, vitamin A aldehyde exhibits desmotropic isomerism, with the most common desmotropic isomer appearing to have the following formula:
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Desmotropic isomers, such as the compound of formula (II), readily isomerize to vitamin A aldehyde (compound of formula I) by treatment with a base.
Of the geometric isomers, the 2,6-trans-trans form exhibits the greatest biological activity and it is therefore desirable to separate the 2,6-trans-trans aldehydes from the cis forms. However, due to the closely related properties of the cis and trans forms, it is difficult to effect this separation.
The invention proposes to selectively convert the 2,6-trans-trans pentaenals which have the carbon skeleton of vitamin A aldehyde into complex derivatives which can be easily separated from the cis forms.
The Applicant has discovered that the compounds of formula
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where A is oxygen or nitrogen, B is hydrogen or an alkyl group, n is an integer equal to the valence of A minus one,
Y and Z are atoms of hydrogen, halogen or alkyl groups, at least one of the groups B, Y and Z not being a hydrogen atom, selectively form crystallizable complexes with the pentaenals 2, 6trans-trans having the carbon skeleton of vitamin A aldehyde, but do not form crystallizable complexes with the cis isomeric forms of these aldehydes, such as the cis-cis forms, the cis-trans forms or the cis-trans forms. trans-cis.
In addition, these compounds do not form complexes with compounds closely related to these pentaenals, such as vitamin A (alcohol), nor with the lower aldehyde homologues of the vitamin
A, such as p-ionylidene-acetaldehyde.
The exact nature of the complex formed is not known; since the free aldehyde can easily be regenerated by washing the complex with an aqueous base or the like, it is believed to be an addition complex rather than a chemical substitution derivative . The complexes are formed from equimolecular amounts of the aldehyde and the complexing compound.
Complexes form both with the desmotropic 2, 6trans-trans isomer (compound of formula II) and with the aldehyde of vitamin A 2, 6-trans-trans itself, although the complex of the compound of formula (II) must be formed in an acidic medium if it is desired to avoid isomerization thereof into a compound of formula (I). Among suitable complexing compounds, mention may be made of monoalkyl-hydroquinones such as 2-methyl-hydroquinone or toluhydroquinone, 2-ethyl-hydroquinone, 2-t-amyl-hydroquinone, etc., 2, 5-dialkoyl-hydroquinones. , such as 2,5-dimethyl-hydroquinone, 2, 5-diethyl-hydroquinone, 2, 5-di- (t-amyl) -hydroquinone, etc., p-alkoxyphenols such as p-methoxy- phenol,
p-ethoxy-phenol, p-butoxy-phenol, o-methyl-p-methoxy-phenol, etc., and pdialkoylamino-phenols, such as p-dimethyl-amino-phenol, p-diethylamino -phenol, o methyl-p-dimethylamino-phenol, etc.
Complexes are easily formed by adding the complexing compound to a solution of 2, 6-trans-trans pentaenal in an inert organic solvent, such as petroleum ether, hexane, or a similar low-point petroleum fraction. boiling, ethyl ether, methanol, ethanol, benzene or the like, or by adding the complexing compound directly to a liquid mixture containing the 2, 6-trans-trans pen taenal, if the complexing compound is soluble in the mixture under the conditions of the addition. The complex is already formed on standing at room temperature, but moderately high temperatures, such as 400-700 C, are advantageously used to facilitate dissolution of the complexing compound.
The complexes formed are then separated from the mixture by any suitable technique, such as crystallization, separation by solvent or any other well known separation method. When starting from a mixture of pentaenals containing, besides the 2, 6trans-trans form, cis isomeric forms, the separation takes place easily, because the physical and chemical properties of the complex are very different from those of the cis isomers. uncomplicated which remain in the reaction mixture. The complexes are easily crystallizable and have relatively low solubility in inert organic solvents. The separation is thus easily accomplished by cooling and concentrating the reaction mixture to determine fractional crystallization of the complex.
With solvents such as petroleum ether, ethyl ether, or the like, crystallization readily occurs at room temperature, although lower temperatures can, of course, be used if desired. Alternatively, the entire reaction mixture can be dried and the uncomplexed cis isomers extracted from the solid residue with an organic solvent, the cis forms of vitamin A aldehyde being readily soluble in most common organic solvents.
Examples will be given below illustrating the invention:
Example 1:
A fraction of 0.2 g of aldehyde of vitamin A 2, 6-trans-trans and 0.175 g of di- (t-amyl) -hydroquinone are dissolved in ethyl ether, the residue is removed with evaporate most of the ether by heating the solution and a mixture of one part ethyl ether and four parts petroleum ether is added until crystals begin to precipitate. The solution is heated until complete dissolution, then cooled to 200 ° C.
0.25 g of the complex of di- (t-amyl) - hydroquinone and aldehyde of vitamin A 2,6-trans-trans is obtained in the form of bright red crystals, E (381m) = 803.
Example 2:
0.2 g of 2,6-trans-trans vitamin A aldehyde is reacted with 0.087 g of p-methoxy-phenol as in the previous example. The complex is obtained in the form of bright yellow crystals weighing 0.1 g, El / om (381 m) = 1184.
Example 3:
0.2 g of aldehyde of vitamin A 2,6-trans-trans is treated with 0.0437 g of toluhydroquinone, according to the procedure of Example 1. The complex thus obtained is in the form of yellow-orange crystals. , E1 / om (380 mR) = 1141. An attempt made for comparison to form an analogous complex using, for comparison, 2, 3-di-methyl-hydroquinone, failed to obtain the result. - tion of a crystallizable complex.
Example 4:
0.2 g of 2,6-trans-trans vitamin A aldehyde is treated with 0.16 g of 2-isooctyl-hydroquinone, following the procedure of Example 1. The complex is obtained in state of orange crystals, Et / on (381 m) = 854.
Example 5:
We treat 0.2 g of vitamin aldehyde
A 2, 6-trans-trans with 0.0965 g of p-dimethylamino-phenol, following the procedure of Example 1. A complex is obtained in the form of orange-brown crystals, Et éom (381 m; i) = 1181. An analogous sample of vitamin A 2,6-cis-trans aldehyde does not give a crystallizable complex.
Example 6:
We treat 0.2 g of vitamin aldehyde
A 2, 6-trans-trans per 0, 102 g of 2-chlorohydroquinone. The complex is obtained in the form of bright red crystals, Et éom (380 m) = 795.
An attempt made by way of comparison to replace monochlorohydroquinone with tetrachlorhydroquinone did not give a crystallizable complex.
Similar results are obtained using other complexing compounds corresponding to formula (III) such as those mentioned above, when they are reacted on 2, 6-trans-trans pentaenals having the carbon skeleton of vitamin A aldehyde.
Since the cis forms of vitamin A aldehyde do not give such crystallizable complexes, impure mixtures of 2, 6-trans-trans-aldehyde and impure can be easily separated by means of these complexes. its cis isomers; pure 2,6-trans-trans-aldehyde can be easily regenerated by decomposing the complex by washing with an aqueous base.
The complexes obtained according to the invention have the advantage of being stable. They are crystallizable and can be stored and shipped due to their stability. At the desired location, they can be used as starting material for the regeneration of vitamin A. The formation of the complex purifies the product which goes into its composition and thus guarantees the obtaining of an absolutely pure substance during the transformation of the complex into vitamin A.