Procédé de préparation de N-monométhylpipérazine. Formant le point de départ pour la pré paration de produits de synthèse intéressant à cause de leurs propriétés thérapeutiques, les N-nionoalcoylpipérazines, et parti eulièreinent la N-moiiométlivlpipérazine. ont acquis une importance technique considérable. Leurs méthodes d'obtention actuellement connues ont cependant délicates et. nécessitent une longue suite d'opérations. Ainsi, les méthodes décrites par Moore, Boyle et Thorn (J. eliem. Soc.
London [l929] 39-51, et par Baltz]y, Buck, Lorz et Schmn (.I. Am. ehem. Soc. 66 [ 194-11 263-66) sont basées sur le principe de protéger l'une des fonctions in llnes de la pipérazüie par substitution, d'alcoyler l'autre et de rétablir finalement la première.
D'autre part, un procédé de synthèse publié par Prelor et Stepan (Coll. Trav. ehim. Tehéeosl. 7 [1935] 93-10\_') à partir d'une aleoylamine et d'oxyde d'éthylène est compliqué et en outre dangereux du fait qu'il passe par des substances possédant des propriétés vési cantes extrêmement violentes. Toutes ces méthodes ne se prêtent donc que difficilement à une application industrielle.
1.e procédé qui fait, l'objet de la présente invention permet de préparer la N-mono- méthyIpipérazine, substance déjà connue, à partir (le la pipérazine d'une manière simple et avec un très bon rendement.
Ce procédé consiste en ce que les polyméthylènepipéra- zines qui se forment par réaction entre la pipérazine et la formaldéhyde, sont- soumises à une hydrogénolyse suivie de la séparation de la N-monométhylpipérazine.
La réaction entre la pipérazine et une aldéhyde avec formation de produits de poly mérisation est connue et a fait. l'objet de plu sieurs publications, notamment de Rodalsky (a. prakt. Chem. [2], 53 [1896] 22), Laden- burg et IIerz (Ber.
Dtsch. chem. Ges. 30 [1897] 3013-45), Van Dorp (Ree. Trav. chim. Pays-Bas 28<B>[1909]</B> 68-9l) et de Forsee et Pollard (J. Ani. chem. Soc. 57 [1935] 2363-64). Ces derniers auteurs ont formulé les composés polymérisés comme étant
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Les produits que l'on obtient par réaction.
entre la pipérazine et la formaldéhy de, pro duits qui correspondent à la formule indiquée ; pour R = H, sont des polyméthylènepipé- razines.
Les polyméthylènepipérazines sont peu so lubles dans presque tous les solvants. Il n'était. pas du tout prévisible qu'elles se trans- s forment, sous l'effet d'une hydrogénolyse, avec un bon rendement, en dérivés mono- substitués à l'azote de la pipérazine. Ltant donné la propension de la pipérazine à for- mer des dérivés NN'-disubstitiiés;
'on "pouvait en effet s'attendre que des produits tels que
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se décomposent par hydrogénation en un mé lange contenant principalement des NN'-di- inéthylpipérazines.
La réduction du composé polymère peut être opérée à température ordinaire ou à tem pérature supérieure, par exemple à. la tempé rature d'ébullition du liquide, eau ou sol vants organiques miscibles dans l'eau, au mi liéu duquel le composé de polyméthylènepipé- razine a été formé. Selon le choix du réduc teur, il s'est révélé avantageux d'effectuer la réduction dans certains cas à la température de la glace fondante.
L'inventeur a trouvé que pour l'hydrogé- nolyse on peut utiliser tous les moyens usuels. Comme tels entrent en ligne de compte l'hy drogène moléculaire à pression ordinaire ou supérieure en présence de catalyseurs comme par exemple le nickel de Raney ou le chromite de cuivre, mais on_ peut aussi faire usage de l'hydrogène naissant. à partir de zinc et d'un acide ou à partir d'alliage de Raney et d'alcali caustique ou produit au moyen d'acide for mique.
Il résulte de l'hydrogénolyse de la poly- méthylènepipérazine un mélange contenant principalement de la monométhylpipérazine à côté de petites quantités de pipérazine, de di- méthylpipérazine et, éventuellement, de pro duit de départ non décomposé.
Ce mélange peut souvent être utilisé directement pour les synthèses au départ, de la N-monométhylpipé- razine, les produits secondaires de l'hydrogé- nolyse n'y prenant pas part ou pouvant être séparés -ultérieurement de façon très simple. Pour isoler la N-inonométhylpipérazine du mélange, il est généralement, le plus avanta geux de le traiter par du sulfure de carbone. Celui-ci est capable de former des composés d'addition cristallisés avec les substances qui contiennent encore an moins une fonction -mine.
On sépare donc de cette façon du mé lange la, .N-nionométliy lpipéi-azine et la pipé- razine. Leurs composés d'addition avec le sul fure de carbone sont soumis à l'hydrolyse au moyen d'acide chlorhydrique;
on récupère le sulfure de carbone par distillation et on recueille le mélange de N-monomét.hylpipéra- zine et de pipérazine sous forme de leurs di- chlorhydrates. Ceux-ci sont. de leur côté sépa rés en tirant. profit dit fait. que le diehlorh@-- drate de la N-mononiéthylpipérazine est so luble dans l'alcool méthylique bouillant, tandis que le dichlorhydrate de pipérazine est. peu soluble.
On peut aussi isoler la, N-mononiéthyl- pipérazine du mélange des produits de l'hydr ogénolyse par entraînement à la. vapeur après avoir alcalinisé fortement la solution, mais cette méthode occasionne une consom mation de vapeur assez considérable et elle n'est à. conseiller que dans certains cas spé ciaux.
Lorsque le mélange résultant de l'hydro- génolyse ne contient. que très peu de produit diméthylé, il est possible de renoncer an traitement par le sulfure de carbone et de se contenter de séparer la N-monoinéthylpipéra- zine de la pipérazine au moyen d'alcool iné. thylique bouillant comme décrit ci-dessus.
Pour la mise en liberté de la. Narono- méthyIpipérazine à partir de son dichlor- hydrate, on peut se servir de l'une ou de l'autre des méthodes connues, soit à sec an moyen de la chaux, soit au moyen de solu tions concentrées d'alcalis, soit enfin au moyen d'un alcoolate de métal alcalin.
Dans ce dernier cas, on peut séparer le chlorure de métal alcalin formé par filtration et distiller le solvant du filtrat pour obtenir la base libre ou utiliser directement le filtrat pour la mise en réaction de la N-monométhylpipéra- zine avec d'autres substances.
<I>Exemple 1:</I> Dans un grand barboteur à plaque en verre fritté, surmonté d'un réfrigérant et con necté à une arrivée de gaz hydrogène débou chant en dessous de la plaque en verre fritté, on verse un solution de 194<B><U>g</U></B> d'hexabydrate de pipérazine dans 1 litre d*alcool butylique normal; on chauffe vers 50-60 C tout en insufflant de l'hydrogène pour agiter la niasse.
Ensuite on @- verse 87 d'une solution aqueuse de formol à 34,5 %. Au bout de très peu (le temps, le polymère méthyléniqtie clé la pipérazine apparaît sous forme d'une suspen sion blanche dans le butanol, le tout. prenant une consistance plus épaisse; on ajoute à la masse environ 5 g de nickel de Raney et on continue l'insufflation de l'hydrogène en chauffant. tout le système au point d'ébulli tion du mélange. Le courant d'hydrogène est de l'ordre de 25 litres par heure.
L'hydrogé nation progresse rapidement, la, masse d'appa- renee grise et de consistance épaisse devient (le plus en plus fluide et noire, le nickel deve nant mieux visibïe par suite de la disparition (lu composé méthylénique. On arrête l'opéra tion après 2 heures et demie de passage de l'hydrogène, on laisse refroidir et on filtre le nickel de Raney.
Le filtrat agité est traité pendant 10 mi nutes avec 90g de sulfure de carbone. Il se forme un précipité cristallin que l'on sépare du liquide par filtration. Le précipité hu mide est directement traité par 300 cm- d'acide chlorhydrique concentré; on chauffe à reflux, puis on distille le sulfure de carbone régénéré.
La masse restante est. évaporée à. sec au vide. Le produit. sec restant est constitué par un mélange de diclilorhydrate de méthyl- pipérazine et de diehloi-hydrate clé pipé- razine pesant environ 7.61 g.
On fait bouillir à reflux ces 161 g de dichlorhydrates avec 400 em3 d'alcool méthy- lique. Le dichlorhy drate de niéthy lpipérazine passe en solution. On filtre à l'ébullition le dichlorhydrate de pipérazine peu soluble. Après séchage à 1L0 C, il pèse environ 10 g.
Le filtrat est évaporé à sec à. poids constant et laisse environ 146g de dichlorhydrate de monométhylpipérazine déjà très pur. Ceci constitue un rendement d'environ <B>85</B> %.
Pour transformer le dichlorhydrate de tnononiét.hi-lpipérazine en base libre, on le met en suspension dans 170 cm3 (le méthanol, on ajoute en agitant une solution de 39 g de sodium dans 500 cuis de méthanol et, après refroidissement, on sépare le chlorure de so dium formé par filtration.
On obtient ainsi une solution méthanolique de la N-monomé- thylpipéra.zine que l'on peut utiliser pour d'autres synthèses ou de laquelle la mono- métJiylpipérazine peut être isolée par distil lation du méthanol. <I>Exemple 2:</I> On peut répéter l'exemple 1 avec d'autres alcools que le butanol normal. C'est ainsi que le méthanol, l'éthanol, le propanol, 1.'isopro- pa.nol, l'isobutanol, les pentanols convien nent parfaitement.
Comme seule différence, on observe une variation de la vitesse d'hy- drog6nolyse qui semble dépendre de la tem pérature de l'essai et donc forcément, si on travaille à la. pression ordinaire, de la tempé rature d'ébullition du solvant utilisé.
Tout restant identique à l'essai 1, à part l'alcool utilisé, on obtiendra par exemple le même rendement que celui indiqué ci-dessus, avec l'éthanol. en environ 10 heures, ou l'iso- butanol en environ 3,5 heures, avec le pen- tanol normal en 2 heures, etc.
Certains antres solvants, tels le dioxane ou le glycol, peuvent convenir pour effectuer cette hydrogénolyse, niais dans ce cas l'opé ration est toujours plus longue et les rende ments sont moins satisfaisants.
<I>Exemple 3:</I> On dissout 194 g d'hexahy drate de pipé- razine dans 1200 çnis de dioxane, on porte la solution vers 40 C et on y ajoute en agi- tant 87 g de formol à 34,5 %. Au milieu de- venu très épais,
on ajoute environ 25 g de nickel de Raney et on verse la masse dans un barboteur à plaque poreuse. On fait pas ser un courant d'hydrogène tout en chauf fant le dioxane à reflux. Après 11 heures, la réduction est sensiblement terminée. On filtre le nickel et traite le filtrat par 100 g de sul fure de carbone. On sépare<B>128</B> g de produit d'addition et continue comme indiqué dans le premier exemple. <I>Exemple 4:</I> Les mêmes rendements que ceux obtenus à l'exemple 1 s'obtiennent par hydrogénolyse sous pression.
C'est ainsi qu'on obtient un rendement d'environ 87 % en dichlorhydrate de méthylpipérazine en hydrogénant la poly- méthylènepipérazine préparée dans un ahto- clave rotatif en acier inoxydable, par exem ple le produit marque V2A ,
à partir de 194 g d'hexahydrate de pipérazine et 87 g de formol à 34,5 % dans 650 em3 d'éthanol, en présence d'environ 7 g de nickel de Raney et d'hydrogène à la pression d'environ 100 kg/cm2, la température étant de 100 à 110 C et la durée 4 à 5 heures.
Exemple <I>5:</I> On dissout 194 g d'hexahydrate de pipé- razine dans 650 cm-' de butanol et on ajoute, vers 40 C, sous bonne agitation, 87 g d'une solution de formol à 34,5 0/0. La température s'élève et la poly méthylènepipérazine se forme. On disperse 20 g de chromite de cuivre dans le milieu et on transvase le tout dans un autoclave rotatif. On y introduit de l'hydrogène sous pression de 100 à 150 kg/cm2 et on élève la température.
Vers 160 C il y a absorption d'hydrogène. On recharge éven tuellement l'autoclave et porte la tempéra ture à 200 C pendant 2 heures. Après refroi dissement et filtration du catalyseur, on traite comme indiqué dans l'exemple 1. On obtient. 113,5 g de dichlorhydrate de méthyl- pipérazine. La mise en liberté de la base peut s'effectuer comme dans l'exernple 1.
Excmplc <B><I>6</I></B><I>:</I> On dissout 194 g d'hexaliydrate de pipé- razine dans 1200 em3 d'eau vers 40 C et. oii y ajoute en agitant. 87g de formol. à 3-1,:5 %. La température s'élève et la polyméthylène- pipérazine précipite.
On refroidit la suspen sion vers 0 C et on y ajoute 165 #g de zinc en poudre; on ajoute alors lentement et sans dépasser 0 C, 375 cm?, d'acide chlorhydrique concentré dilué par 750 cm:, d'eau. On main tient l'agitation pendant. une nuit.
On alcalinise fortement par de la soude et on entraîne à la vapeur. Le distillat est aeidifié par de l'acide chloi-h,#.-clrique et éva poré à sec. On obtient ainsi 131.,5 g de di- chlorhydrate de méthylpipérazine pratique ment pur. La mise en liberté de la base peut s'effectuer comme dans l'exemple 1.
Exemple <I>7:</I> 86 g de polyméthylènepipéraziiie sèche sont mis en suspension dans 1200 eni a de to luène et agités mécaniquement. On chauffe la suspension pendant une quinzaine de minutes à. 100 C puis refroidit vers :30 C. On intro duit alors, par petites portions, 400 em3 d'acide formique à. 820/0, sans dépasser 70 C. On contrôle la. vitesse d'addition de l'acide formique par la vitesse de dégagement. de l'anhydride carbonique formé. Quand ce der nier a cessé, on porte la masse à, l'ébullitioi, pendant. 1 heure.
On évapore au vide le to luène et l'excès d'acide formique, on traite le résidu sirupeuxdeux fois; par 500ein3d'acide chlorhydrique concentré et on évapore à sec.
La masse est. reprise par 500 em3 d'alcool méthylique à l'ébullition et filtrée à, chaud. On sépare ainsi le diehlorhydrate de pipé- razine formé. Par cristallisation du filtrat., on obtient du dichlorhydrate de méthylpipé- razine pratiquement pur. La mise en liberté de la base petit s'effectuer comme dans l'exemple 1.
Process for preparing N-monomethylpiperazine. Forming the starting point for the preparation of synthetic products of interest because of their therapeutic properties, N-nionoalcoylpiperazines, and especially N-moiiometlivlpiperazine. have acquired considerable technical importance. However, their currently known production methods have delicate and. require a long series of operations. Thus, the methods described by Moore, Boyle and Thorn (J. eliem. Soc.
London [l929] 39-51, and by Baltz] y, Buck, Lorz and Schmn (.I. Am. Ehem. Soc. 66 [194-11 263-66) are based on the principle of protecting one of the functions in llnes of piperazüie by substitution, to alkylate the other and finally restore the first.
On the other hand, a synthetic process published by Prelor and Stepan (Coll. Trav. Ehim. Tehéeosl. 7 [1935] 93-10 \ _ ') starting from an aleoylamine and ethylene oxide is complicated and furthermore dangerous due to the fact that it passes through substances possessing extremely violent blistering properties. All these methods therefore lend themselves only with difficulty to industrial application.
1.e process which is the object of the present invention makes it possible to prepare N-monomethylpiperazine, a substance already known, from piperazine in a simple manner and with a very good yield.
This process consists in that the polymethylenepiperazines which are formed by reaction between piperazine and formaldehyde are subjected to hydrogenolysis followed by the separation of N-monomethylpiperazine.
The reaction between piperazine and an aldehyde with the formation of polymerization products is known and has been done. the subject of several publications, in particular by Rodalsky (a. prakt. Chem. [2], 53 [1896] 22), Ladenburg and IIerz (Ber.
Dtsch. chem. Ges. 30 [1897] 3013-45), Van Dorp (Ree. Trav. Chem. Netherlands 28 <B> [1909] </B> 68-9l) and de Forsee and Pollard (J. Ani. Chem. Soc. 57 [1935] 2363-64). These latter authors formulated the polymerized compounds as being
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The products which are obtained by reaction.
between piperazine and formaldehyde, products which correspond to the formula indicated; for R = H, are polymethylene piperazines.
Polymethylenepiperazines are poorly soluble in almost all solvents. He wasn't. not at all predictable that, under the effect of hydrogenolysis, they will be transformed in good yield into nitrogen monosubstituted derivatives of piperazine. Given the propensity of piperazine to form NN'-disubstituted derivatives;
'one "could indeed expect that products such as
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decompose on hydrogenation to a mixture containing mainly NN'-di-methylpiperazines.
The reduction of the polymer compound can be carried out at room temperature or at a higher temperature, for example at. the boiling temperature of the liquid, water or water-miscible organic solvents, at which the polymethylene piperazine compound has been formed. Depending on the choice of reducing agent, it has been found advantageous to carry out the reduction in some cases at the temperature of melting ice.
The inventor has found that for the hydrogenolysis all the usual means can be used. Molecular hydrogen at ordinary pressure or higher in the presence of catalysts such as for example Raney nickel or copper chromite, but nascent hydrogen can also be used. from zinc and acid or from Raney's alloy and caustic alkali or produced by means of formal acid.
The hydrogenolysis of poly-methylenepiperazine results in a mixture mainly containing monomethylpiperazine alongside small amounts of piperazine, dimethylpiperazine and, optionally, undecomposed starting material.
This mixture can often be used directly for the syntheses at the start of N-monomethylpiperazine, the side products of hydrogenolysis not taking part or being able to be separated later in a very simple manner. To isolate the N-inonomethylpiperazine from the mixture, it is generally the most advantageous to treat it with carbon disulphide. This is capable of forming addition compounds crystallized with the substances which still contain at least one -mine function.
The mixture is therefore separated in this way from 1a, .N-nionomethylpipei-azine and piperazine. Their addition compounds with carbon sul fide are subjected to hydrolysis by means of hydrochloric acid;
the carbon disulfide is recovered by distillation and the mixture of N-monomethylpiperazine and piperazine is collected in the form of their dihydrochlorides. These are. on their separate side by pulling. profit says done. that N-mononiethylpiperazine diehlorhydrate is soluble in boiling methyl alcohol, while piperazine dihydrochloride is. poorly soluble.
The, N-mononiethyl-piperazine can also be isolated from the mixture of the products of the hydrogenolysis by stripping with the. steam after having strongly alkalinized the solution, but this method involves a fairly considerable consumption of steam and is not at. advise only in special cases.
When the mixture resulting from hydrogenolysis does not contain. that very little dimethylated product, it is possible to dispense with the treatment with carbon disulphide and to content itself with separating the N-monoinethylpiperazine from the piperazine by means of inene alcohol. boiling thylic as described above.
For the release of the. Narono-methyIpiperazine from its dichlorhydrate, one or the other of the known methods can be used, either dry by means of lime, or by means of concentrated solutions of alkalis, or finally by means of an alkali metal alcoholate.
In the latter case, the alkali metal chloride formed can be separated by filtration and the solvent distilled from the filtrate to obtain the free base or the filtrate can be used directly for the reaction of N-monomethylpiperazine with other substances.
<I> Example 1: </I> In a large bubbler with a sintered glass plate, surmounted by a condenser and connected to a hydrogen gas inlet emerging below the sintered glass plate, a solution of 194 <B> <U> g </U> </B> of piperazine hexabydrate in 1 liter of normal butyl alcohol; it is heated to 50-60 C while blowing in hydrogen to stir the mass.
Then 87 of a 34.5% aqueous formalin solution is poured in. After a very short time, the key methylene polymer piperazine appears as a white suspension in butanol, the whole taking on a thicker consistency; about 5 g of Raney nickel are added to the mass and the hydrogen blowing is continued while heating the entire system to the boiling point of the mixture The hydrogen flow is of the order of 25 liters per hour.
The hydrogene nation progresses rapidly, the gray-appearing mass of thick consistency becomes more and more fluid and black, the nickel becoming better visible as a result of the disappearance of the methylene compound. After 2 and a half hours of passage of hydrogen, the operation is allowed to cool and the Raney nickel is filtered off.
The stirred filtrate is treated for 10 minutes with 90 g of carbon disulphide. A crystalline precipitate forms which is separated from the liquid by filtration. The wet precipitate is treated directly with 300 cm 3 of concentrated hydrochloric acid; it is heated to reflux, then the regenerated carbon disulphide is distilled off.
The remaining mass is. evaporated to. dry in vacuum. The product. The remaining dry content consists of a mixture of methylpiperazine dihydrochloride and piperazine key diehloihydrate weighing about 7.61 g.
These 161 g of dihydrochlorides are boiled under reflux with 400 em3 of methyl alcohol. Niethy lpiperazine dichlorohydrate goes into solution. The sparingly soluble piperazine dihydrochloride is filtered off at the boil. After drying at 10 ° C., it weighs about 10 g.
The filtrate is evaporated to dryness at. constant weight and leaves about 146g of already very pure monomethylpiperazine dihydrochloride. This constitutes a yield of approximately <B> 85 </B>%.
To convert tnononiét.hi-lpiperazine dihydrochloride into the free base, it is suspended in 170 cm3 (methanol, a solution of 39 g of sodium in 500 kt of methanol is added with stirring and, after cooling, the mixture is separated. sodium chloride formed by filtration.
There is thus obtained a methanolic solution of N-monomethylpiperazine which can be used for other syntheses or from which the monomethylpiperazine can be isolated by distillation of the methanol. <I> Example 2: </I> Example 1 can be repeated with alcohols other than normal butanol. Thus methanol, ethanol, propanol, 1.'isopropapanol, isobutanol, pentanols are perfectly suitable.
As only difference, one observes a variation of the rate of hydrog6nolysis which seems to depend on the temperature of the test and therefore inevitably, if one works at the. ordinary pressure, the boiling temperature of the solvent used.
While remaining identical to test 1, apart from the alcohol used, the same yield as that indicated above will be obtained, for example, with ethanol. in about 10 hours, or isobutanol in about 3.5 hours, with normal pentanol in 2 hours, etc.
Certain other solvents, such as dioxane or glycol, may be suitable for carrying out this hydrogenolysis, but in this case the operation is always longer and the yields are less satisfactory.
<I> Example 3: </I> 194 g of piperazine hexahydrid is dissolved in 1200 nis of dioxane, the solution is brought to 40 ° C. and 87 g of formalin at 34 ° C. are added to it with stirring. 5%. In the middle become very thick,
about 25 g of Raney nickel are added and the mass is poured into a porous plate bubbler. A stream of hydrogen is not made while heating the dioxane under reflux. After 11 hours the reduction is substantially complete. The nickel is filtered off and the filtrate is treated with 100 g of carbon sulphide. Separate <B> 128 </B> g of adduct and continue as indicated in the first example. <I> Example 4: </I> The same yields as those obtained in Example 1 are obtained by hydrogenolysis under pressure.
Thus, a yield of approximately 87% of methylpiperazine dihydrochloride is obtained by hydrogenating the poly-methylenepiperazine prepared in a rotary stainless steel ahtoclave, for example the product brand V2A,
from 194 g of piperazine hexahydrate and 87 g of 34.5% formalin in 650 em3 of ethanol, in the presence of approximately 7 g of Raney nickel and hydrogen at a pressure of approximately 100 kg / cm2, the temperature being 100 to 110 C and the duration 4 to 5 hours.
Example <I> 5: </I> 194 g of piperazine hexahydrate are dissolved in 650 cm 3 of butanol and, at around 40 ° C., with good stirring, 87 g of a solution of formalin at 34 are added. , 5 0/0. The temperature rises and poly methylenepiperazine is formed. 20 g of copper chromite are dispersed in the medium and the whole is transferred to a rotary autoclave. Hydrogen is introduced therein under pressure of 100 to 150 kg / cm2 and the temperature is raised.
Around 160 C there is absorption of hydrogen. The autoclave is possibly recharged and the temperature is brought to 200 ° C. for 2 hours. After cooling and filtration of the catalyst, the treatment is carried out as indicated in Example 1. The product is obtained. 113.5 g of methyl-piperazine dihydrochloride. The release of the base can be done as in example 1.
Excmplc <B><I>6</I></B> <I>: </I> 194 g of piperazine hexaliydrate are dissolved in 1200 em3 of water at around 40 C and. oii adds to it while stirring. 87g of formalin. at 3-1,: 5%. The temperature rises and polymethylenepiperazine precipitates.
The suspension is cooled to 0 ° C. and 165 g of powdered zinc are added thereto; then added slowly and without exceeding 0 C, 375 cm 2 of concentrated hydrochloric acid diluted with 750 cm 3 of water. One hand holds the agitation during. a night.
It is strongly alkalinized with soda and entrained with steam. The distillate is aeidified with chloi-h, # .- clrique acid and evaporated to dryness. There is thus obtained 131. 5 g of substantially pure methylpiperazine dihydrochloride. The release of the base can be carried out as in example 1.
Example <I> 7: </I> 86 g of dry polymethylenepipéraziiie are suspended in 1200 eni of toluene and stirred mechanically. The suspension is heated for about fifteen minutes at. 100 C then cooled to: 30 C. Then introduced, in small portions, 400 em3 of formic acid. 820/0, without exceeding 70 C. We control the. rate of addition of formic acid by the rate of release. of the carbon dioxide formed. When this last has ceased, we bring the mass to, the ebullition, during. 1 hour.
The toluene and excess formic acid are evaporated in vacuo, the syrupy residue is treated twice; with 500ein3 of concentrated hydrochloric acid and evaporated to dryness.
The mass is. taken up in 500 em3 of methyl alcohol at the boiling point and filtered hot. The piperazine diehydrochloride formed is thus separated. By crystallization of the filtrate, substantially pure methylpiperazine dihydrochloride is obtained. The small base is released as in example 1.