FR2496646A1 - Prepn. of di:propyl acetic acid - from methyl cyano:acetate and n:propyl bromide - Google Patents

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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation

Abstract

Di n-propyl acetic acid (valproic acid) (I) and its salts with pharmaceutically-acceptable bases are prepd. by the following process: (a) methyl cyanoacetate (II) is treated with n-propyl bromide in the presence of methanolic sodium methylate to give methyl dipropylcyanoacetate (III). (b) (III) is treated with excess sodium hydroxide to give disodium dipropyl malonic acid (IV). (c) The methanol and ammonia formed are removed by distillation and the mixture is heated to at least 120 deg.C to effect decarboxylation, to give (I). (I) and its salts are known antiepileptics. The process is simpler to carry out, and uses cheaper starting materials, than other processes for prepg. (I).

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de l'acide di-n-propylacétique (acide valproSque) de formule

Figure img00010001

et de ses sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Le procédé de l'invention présente une grande amélioration par rapport à l'état de la technique.The present invention relates to a process for the preparation of di-n-propylacetic acid (valproSque acid) of formula
Figure img00010001

and its salts with pharmaceutically acceptable bases. The method of the invention presents a great improvement over the state of the art.

L'acide dipropylacétique et ses procédés de préparation sont décrits depuis déjà longtemps dans la littérature.Dipropylacetic acid and its methods of preparation have long been described in the literature.

Ce composé est obtenu par addition d'acide bromhydrique à l'acide diallyacétique puis élimination du brome par le zinc [OBERREIT, BER. 29î1998-2001(I896)]
Selon un procédé plus récent on part du malonate diéthylique pour préparer le diester éthylique de l'acide diallylmalonique d'abord par réaction avec l'éthylate de sodium puis avec le chlorure d'allyle. Par saponification, décarboxylation et hydrogénation, on obtient l'acide dipropylacétiae. This compound is obtained by adding hydrobromic acid to diallyacetic acid then elimination of the bromine by zinc [OBERREIT, BER. 1998-1998 (I896)]
According to a more recent process, diethyl malonate is used to prepare the ethyl diester of diallylmalonic acid first by reaction with sodium ethylate and then with allyl chloride. By saponification, decarboxylation and hydrogenation, dipropylacetiae acid is obtained.

Les difficultés liés à ce procédé de plusieurs étapes sont 24crites en détail par exemple dans le brevet français 2 383 907. Dans ce brevet est décrit un autre procédé dit entre facile à mettre en oeuvre, plus rapide, à rendement plus élevé, moins coûteux, quoiqu'il comprenne egalement six étapes réactionnelles. Selon ce procédé connu (a) on convertit un cyanacétate d'alkyle inférieur par réaction avec le bromure de n-propyle en présence de n-propylate de sodium en ester correspondant de l'acide dipropylcyanacéti que, lequel (b) est saponifié par la soude en sel de sodium et qui enfin (c) sous l'action de l'acide chlorhydrique se transforme en acide libre.A partir de l'acide dipropylcyanacétique ainsi obtenu, on prépare le dipropylacétonitrile par décarboxylation (d) en chaufrant jusqu'à 1900C.The difficulties associated with this process of several stages are described in detail for example in French patent 2,383,907. In this patent is described another process said to be easy to implement, faster, with higher yield, less costly, although it also includes six reaction steps. According to this known process (a), a lower alkyl cyanacetate is converted by reaction with n-propyl bromide in the presence of sodium n-propylate to the corresponding ester of dipropylcyanacetic acid, which (b) is saponified by soda to sodium salt and which finally (c) under the action of hydrochloric acid transforms into free acid. From the dipropylcyanacetic acid thus obtained, dipropylacetonitrile is prepared by decarboxylation (d) by heating up to 1900C.

On hydrolyse ce dernier (e) d'abord en dipropylacétamide par chauffage avec de l'acide sulfurique et enfin (f) en acide dipropylacétique en présence d'acide sulfurique à plus faible température et en ajoutant du nitrite de sodium.The latter is hydrolyzed firstly in dipropylacetamide by heating with sulfuric acid and finally (f) in dipropylacetic acid in the presence of sulfuric acid at a lower temperature and by adding sodium nitrite.

I1 s'agissait, alors de trouver un procédé permettant d'obtenir de l'acide di-n-propylacétique d'une manière essentiellement plus simple, avec des matières premières moins chères, trois étapes réactionnelles seulement avec un rendement au moins aussi bon et une pureté au moins aussi grande que selon le procédé décrit précédemment. It was then a question of finding a process making it possible to obtain di-n-propylacetic acid in an essentially simpler way, with cheaper raw materials, only three reaction stages with a yield at least as good and a purity at least as great as according to the method described above.

Le nouveau procédé de l'invention est caractérisé (a) en ce que l'on fait réagir le cyanacétate de méthyle en présence d'une solution méthanolique de méthylate de sodium avec du bromure de n-propyle, et qu'on sépare le dipropylcyanacétate de méthyle formé ; (b) en ce que l'on transforme le dipropylcyanacétate de méthyle brut en sel disodique de- l'acide dipropyl-malonigue par réaction avec un excès d'hydroxyde de sodium au moins 2 fois molaire; (c) et en ce qu'on élimine du mélange réactionnel, le méthanol et l'ammoniac formé par distillation et enfin on effectue la décarboxylation en milieu acide par chauffage à 1200C au moins.The new process of the invention is characterized (a) in that methyl cyanacetate is reacted in the presence of a methanolic solution of sodium methylate with n-propyl bromide, and that the dipropylcyanacetate is separated methyl formed; (b) in that the crude methyl dipropylcyanacetate is converted into the disodium salt of dipropyl malonic acid by reaction with an excess of sodium hydroxide at least 2 molar; (c) and in that the methanol and ammonia formed are removed from the reaction mixture by distillation and finally decarboxylation is carried out in an acid medium by heating to at least 1200C.

Lors de la première étape réactionnelle, l'introduction des radicaux propyles est effectuée avantageusement en deux temps, on fait d'abord réagir la moitié de la solution méthanolique de méthylate de sodium en chauffant modérément (40-500C), et on élève la température de 10 à 150C lors de la réaction avec le méthylate de sodium restant. During the first reaction step, the introduction of the propyl radicals is advantageously carried out in two stages, first reacting half of the methanolic solution of sodium methylate by moderately heating (40-500C), and raising the temperature from 10 to 150C during the reaction with the remaining sodium methylate.

Lors de la séparation du dipropylcyanacétate de méthyle formé on ajoute avantageusement au mélange réactionnel un mélange toluène-eau (environ 1: 3,5 à 1: 4) et une petite quantité d'acide acétique, sinon la limite de phase lors de la séparation entre la phase organique et la phase inorganique est difficile à distinguer.During the separation of the methyl dipropylcyanacetate formed, a toluene-water mixture (approximately 1: 3.5 to 1: 4) and a small amount of acetic acid are advantageously added to the reaction mixture, otherwise the phase limit during separation between the organic phase and the inorganic phase is difficult to distinguish.

Après la séparation des couches, le toluène est alors éliminé de la phase organique par distillation.After separation of the layers, the toluene is then removed from the organic phase by distillation.

Lors de l'étape réactionnelle (b), l'hydrolyse est convenablement effectuée à une température de 135-1450C.During the reaction step (b), the hydrolysis is suitably carried out at a temperature of 135-1450C.

Dans l'étape réactionnelle (c) pour obtenir un milieu acide approprié, on introduit un excès d'acide sulfurique tel que l'on arrive, à la pression atmosphérique, à la température nécessaire de plus de 1200C et préférentiellement d'au moins 132qu. La décarboxylation est effectuée avantageusement en deux étapes : on ajoute d'abord environ la moitié de l'acide sulfurique, ensuite on élimine par distillation une quantité substantielle du mélange acide dipropylacétique4eau, et alors seulement on ajoute le reste de l'acide sulfurique. Ceci présente l'avantage que l'on peut travailler dans la deuxième étape à la pression normale et à des températures de 135 -1450C et qu'ainsi la durée de la réaction est plus courte.In the reaction step (c) to obtain an appropriate acid medium, an excess of sulfuric acid is introduced such that one arrives, at atmospheric pressure, at the necessary temperature of more than 1200C and preferably of at least 132qu . Decarboxylation is advantageously carried out in two stages: first about half the sulfuric acid is added, then a substantial amount of the dipropylacetic acid / water mixture is distilled off, and only then is the rest of the sulfuric acid added. This has the advantage that one can work in the second step at normal pressure and at temperatures of 135 -1450C and thus the duration of the reaction is shorter.

Les avantages du procédé de l'invention sont particulid- rement ceux-ci : lors de l'étape réactionnelle (b) le dipropylcyanacétate de méthyle se transforme en une seule étape directement en sel disodique de l'acide dipropylmalonique par saponification des deux groupements fonctionnels, à savoir le radical méthoxy-carbonleet le radical cyano, et lors de l'étape réactionnelle (c) la décarboxylation et la libération de l'acide à partir du sel de sodium ont lieu également en une seule opération, ainsi réussit-on à obtenir l'acide dipropylacétique libre directement à partir du sel disodique de l'acide dipropylmalonique.The advantages of the process of the invention are particularly these: during the reaction step (b) the methyl dipropylcyanacetate is transformed in a single step directly into the disodium salt of dipropylmalonic acid by saponification of the two functional groups , namely the methoxy-carbonle radical and the cyano radical, and during the reaction step (c) the decarboxylation and the release of the acid from the sodium salt also take place in a single operation, thus we succeed in obtain free dipropylacetic acid directly from the disodium salt of dipropylmalonic acid.

Par rapport au procédé du brevet français 2 387 907, l'avan- tage économique supplémentaire est le suivant lors de l'étape réactionnelle (a) à la place d'une solution de n-propylate de sodium dans le -propanol, on utilise ie méthylate de sodium moins cher avec du méthanol comme solvant.Compared to the process of French patent 2,387,907, the additional economic advantage is the following during the reaction step (a) instead of a solution of sodium n-propylate in -propanol, we use ie cheaper sodium methylate with methanol as solvent.

L'acide dipropylacétique obtenu par le procédé de l'invention peut etre transformé, selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art, en sels par réaction avec des bases pharmaceutiquement acceptables telles que, par exemple, l'hydroxyde de sodium.The dipropylacetic acid obtained by the process of the invention can be converted, according to methods well known to those skilled in the art, to salts by reaction with pharmaceutically acceptable bases such as, for example, sodium hydroxide .

L'acide dipropylacétique et ses sels sont connus comme principe actifs de médicaments antiépileptiques très utiles.Dipropylacetic acid and its salts are known as active ingredients in very useful antiepileptic drugs.

Le procédé sera explicité à l'aide d'un eemple détaillé mais non limitatif.The process will be explained using a detailed but non-limiting example.

Exemple a) Ester méthylique de l'acide dipropylcyanacétique
Dans un réacteur en acier de 200 litres, on dissout 10 kg de sodium métal dans 100 kg de méthanol anhydre et on laisse refroidir. Example a) Methyl ester of dipropylcyanacetic acid
In a 200 liter steel reactor, 10 kg of sodium metal are dissolved in 100 kg of anhydrous methanol and allowed to cool.

Dans un second réacteur identique, dans lequel se trouve
un mélange de 20 kg de cyonacétate de méthyle et de 55 kg
de bromure de n-propyle, on introduit, en l'espace de
trois heures, à 40-500c et tout en agitant, la moitié
de la solution méthanolique de méthylate de sodium contenue
dans le premier réacteur. On porte alors à la température
de 50-550Cet on introduit, en quatre heures, le reste de
la solution du premier réacteur. On chauffe à 55-6-50C
jusqu'à ce que commence un léger reflux, et on maintient
à ce niveau la température pendant 1 à 2 heures sous
agitation continue. Lorsqu'un contrôle au papier à la phénolphtaléine montre qu'il n'y a plus de réaction basique, on
élimine 120 litres de méthanol par distillation, la
température interne s'élevant à 95au. In a second identical reactor, in which is located
a mixture of 20 kg of methyl cyonacetate and 55 kg
of n-propyl bromide, we introduce, in the space of
three hours, at 40-500c and while shaking, half
of the methanolic solution of sodium methylate contained
in the first reactor. We then bring to the temperature
50-550 This is introduced, in four hours, the rest of
the solution of the first reactor. We heat at 55-6-50C
until a slight reflux begins, and we maintain
at this level the temperature for 1 to 2 hours under
continuous agitation. When a phenolphthalein paper test shows that there is no more basic reaction, we
removes 120 liters of methanol by distillation, the
internal temperature rising to 95au.

On refroidit alors a 400C et on verse sous agitation, un mélange de 70 kg d'eau, 18 kg de toluène et 500 g d'acide acétique (80%). Quand tout le bromure de sodium qui s'est
formé lors de la réaction s'est dissous, on laisse reposer
le mélange réactionnel, jusqu'à ce qu'après deux heures
environ, la phase organique et-la phase aqueuse se soient
nettement séparées l'une de l'autre. Après séparation ae
la couche aqueuse inférieure, on concentre la phase organi
que par distillation du toluène, la température ne devant
pas dépasser 1000C. Le produit brut ainsi obtenu de
couleur marron-clair, peut être utilisé directement pour
l'étape suivante.Then cooled to 400C and poured with stirring, a mixture of 70 kg of water, 18 kg of toluene and 500 g of acetic acid (80%). When all the sodium bromide that has
formed during the reaction has dissolved, let stand
the reaction mixture, until after two hours
approximately, the organic phase and the aqueous phase have
clearly separated from each other. After separation ae
the lower aqueous layer, the organic phase is concentrated
only by distillation of toluene, the temperature only
not exceed 1000C. The gross product thus obtained from
light brown color, can be used directly for
the next step.

Rendement 33,5 - 34 kg (environ 90%)
b) Sel disodique de l'acide dipropylmalonique
Dans un appareil en acier de 160 litres on introduit 33 kg de
dipropylcyanacétate de méthyle brut, obtenu dans la première
étape réactionnelle, 73 kg d'hydroxyde de sodium (30%) et
37 kg d'eau, on chauffe à 1300C par introduction d'un dispositif de chauffage, et on sépare par distillation sous agitation continue l'alcool méthylique formé lors de la saponification..Yield 33.5 - 34 kg (about 90%)
b) Disodium salt of dipropylmalonic acid
In a 160 liter steel apparatus, 33 kg of
crude methyl dipropylcyanacetate, obtained in the first
reaction stage, 73 kg of sodium hydroxide (30%) and
37 kg of water, heated to 1300C by introduction of a heating device, and separated by distillation with continuous stirring, the methyl alcohol formed during saponification.

Quand 10 kg environ du mélange méthanol/eau sont passés, on ferme l'appareil et on le maintient pendant 7 heures > une température interne de 1400C, la pression s 'élève alors à environ 4 bar. On refroidit ensuite jusqu'à une température interne de 1000C, on distille à la pression normale, puis on refroidit à 500C. When about 10 kg of the methanol / water mixture has passed, the apparatus is closed and maintained for 7 hours> an internal temperature of 1400C, the pressure then rises to approximately 4 bar. Then cooled to an internal temperature of 1000C, distilled at normal pressure, then cooled to 500C.

c) Acide dipropylacétique
On introduit le mélange réactionnel obtenu lors de l'étape précédente dans un appareil revêtu d'émail, en évitant que la température ne baisse au-dessous de 500C, et on verse en l'espace de 70 minutes, 43 kg d'acide sulfurique (94%). Au début, l'addition doit être lente, pour que le dégagement de C02 ne soit pas trop vigoureux. Vers la jin de l'introduction, le mélange réactionnel s'échauffe jusqu'à la température de reflux. On élimine par distillation un mélange d'eau et d'acide ai-p-ropylacétique en portant la température du moyen de chauffage à 150-1550C.Lorsque 65 kg environ de distillat sont obtenus, et que la température interne s'est élevon 3 11r-113 C, on verse encore 37 kg d'acide sulfurique (948), la température de reflux monte alors à 135-140 C. A cette température on laisse la décarboxylation se poursuivre pendant 7 heures. On reconnait la fin de la réaction à ce que le dégagement de C02 a cessé. On refroidit alors à 1200C et on ajoute à nouveau la quantité distillée précédemment de 65 kg du mélange eau/acide dipropylacétique. La température baisse à environ 800C. Enfin on laisse reposer une nuit le mélange réactionnel sous refroidissement, ainsi la phase organique se sépare de la phase aqueuse. c) Dipropylacetic acid
The reaction mixture obtained in the previous step is introduced into an enamel-coated apparatus, preventing the temperature from falling below 500 ° C., and 43 kg of sulfuric acid are poured in over 70 minutes. (94%). At the beginning, the addition must be slow, so that the CO 2 release is not too vigorous. Towards the end of the introduction, the reaction mixture heats up to the reflux temperature. A mixture of water and ai-p-ropylacetic acid is removed by distillation, bringing the temperature of the heating means to 150-1550 C. When approximately 65 kg of distillate are obtained, and the internal temperature rises 3 11r-113 C, another 37 kg of sulfuric acid (948) are poured in, the reflux temperature then rises to 135-140 C. At this temperature, the decarboxylation is allowed to continue for 7 hours. The end of the reaction is recognized by the fact that the evolution of CO 2 has ceased. It is then cooled to 1200C and the previously distilled quantity of 65 kg of the water / dipropylacetic acid mixture is again added. The temperature drops to around 800C. Finally, the reaction mixture is left to stand overnight under cooling, so the organic phase separates from the aqueous phase.

La phase supérieure, qui contient le produit, est lavée deux fois avec 2,5 litres d'eau, et donne ainsi 23 kg d'acide dipropylacétique brut. Après addition de 5 kg de toluène, on distille. Il passe d'abord un mélange de toluène et d'eau (en"tête"). Les 2 kg de distillat suivants qui contiennent déjà de l'acide dipropylacétique ("distillat intermédiaire") sont séparés ; enfin la distillation fournit 19,50 kg d'acide dipropylacétique pur. Les 2 kg de distillat intermédiaire recueillis séparément peuvent être ajoutés à nouveau à une fabrication ultérieure de produit brut avant la distillation. The upper phase, which contains the product, is washed twice with 2.5 liters of water, and thus gives 23 kg of crude dipropylacetic acid. After adding 5 kg of toluene, the mixture is distilled. It first passes a mixture of toluene and water (at the "top"). The next 2 kg of distillate which already contains dipropylacetic acid ("intermediate distillate") are separated; finally the distillation provides 19.50 kg of pure dipropylacetic acid. The 2 kg of intermediate distillate collected separately can be added again to a subsequent production of raw product before distillation.

Claims (7)

REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de l'acide d--n-propylacétioue 1 - Process for the preparation of d - n-propylacetic acid de formule of formula
Figure img00080001
Figure img00080001
 et de ses sels avec des bases pharmaceutiquement accep and its salts with pharmaceutically acceptable bases tables, procédé caractérisé en ce que (a) on fait tables, process characterized in that (a) we do réagir l'ester méthylique de l'acide c;XZanacétique en react the methyl ester of c; XZanacetic acid to présence d'une solution méthanolique de méthylate de presence of a methanolic solution of methylate sodium, avec du bromure de n-propyle et on sépare l'ester sodium, with n-propyl bromide and the ester is separated méthylique de l'acide dipropylcyanacétique obtenu, (b) dipropylcyanacetic acid methyl obtained, (b) on transforme l'ester méthylique de l'acide dipropylcya we transform the methyl ester of dipropylcya acid nacétique brut par réaction avec un excès d'hydroxyde crude nacetic by reaction with an excess of hydroxide de sodium au moins deux fois molaire en sel disodique sodium at least twice molar to disodium salt de l'acide dipropylmalonique, et (c) on élimine du mélan dipropylmalonic acid, and (c) removing from the melan ge réactionnel par distillation le méthanol et l'ammoniac ge reaction by distillation methanol and ammonia formés et enfin on décarboxyle en milieu acide par chauf formed and finally decarboxylated in an acid medium by heating fage à 1200C au moins. fage at 1200C at least. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que2 - Method according to claim 1, characterized in that l'introduction des radicaux propyles dans l'étape réaction the introduction of propyl radicals in the reaction stage nelle (a) est effectuée en deux sous-étapes : on fait nelle (a) is carried out in two sub-steps: réagir l'ester méthylique de l'acide cyanacétique d'abord react the cyanacetic acid methyl ester first en présence d'environ la moitié de la quantité de la in the presence of about half the amount of the solution méthalonique de méthylate de sodium à 40-50 C  methalonic solution of sodium methylate at 40-50 C avec le bromure de n-propyle, puis on élève de 10 à 150C  with n-propyl bromide, then we raise from 10 to 150C la température après addition de la quantité restante de the temperature after adding the remaining amount of méthylate de sodium dissous dans le méthanol.  sodium methylate dissolved in methanol. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que3 - Method according to claim 2, characterized in that lors de l'étape réactionnelle (a) on ajoute au mélange during reaction step (a), the mixture is added to the mixture réactionnel avant la séparation du produit un mélange reaction before product separation a mixture toluène/eau dans une proportion de 1: 3,5 à 1: 4 et une toluene / water in a proportion of 1: 3.5 to 1: 4 and a petite quantité d'acide acétique. small amount of acetic acid. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que4 - Method according to claim 1, characterized in that la transformation de l'ester méthylique de l'acide transformation of the acid methyl ester dipropylcyanacétique en sel disodique de 1 'acide  dipropylcyanacetic acid disodium salt dipropylmalonique est effectuée à une température de 135-14 50C.  dipropylmalonique is carried out at a temperature of 135-14 50C. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce5 - Method according to claim 4, characterized in that que la transformation du sel disodique est effectué that the transformation of disodium salt is carried out en deux sous-étapes : l'hydrolyse de l'ester a d'abord in two substeps: the hydrolysis of the ester first lieu en système ouvert sous distillation continue place in open system under continuous distillation d'un mélange méthanol/eau, puis l'hydratation du radical of a methanol / water mixture, then hydration of the radical cyano en radical carbamoyle qui se décompose en carboxy cyano in carbamoyl radical which decomposes in carboxy late a lieu en système clos sous pression. late takes place in a closed system under pressure. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que6 - Method according to claim 1, characterized in that dans l'étape réactionnelle- (c) on utilise de l'acide in the reaction step- (c) acid is used sulfurique concentré en excès pour la décarboxylation, excess sulfuric concentrate for decarboxylation, de telle sorte que le mélange réactionnel en système so that the reaction mixture in the system ouvert peut être porté à une température d'au moins open can be brought to a temperature of at least 1200C et préférentiellement de 135-1450C, 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que 1200C and preferably 135-1450C, 7 - Process according to claim 6, characterized in that la décarboxylation est effectuée en deux sous-étapes decarboxylation is carried out in two substeps on ajoute d'abord la moitié environ de la quantité first add about half the amount d'acide sulfurique, on distille ensuite l'eau en sulfuric acid, the water is then distilled mélange avec l'acide dipropylacétique déjà formé, et on mixture with the dipropylacetic acid already formed, and we ajoute enfin seulement l'acide sulfurique restant, on finally add only the remaining sulfuric acid, achève alors la décarboxylation avec augmentation de la then completes decarboxylation with increased température.  temperature. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce8 - Method according to claim 7, characterized in that que la température après addition de la deuxième moitié that the temperature after adding the second half de l'acide sulfurique est portée à 1320C au moins, et sulfuric acid is brought to at least 1320C, and préférentiellement à 135-145 C.  preferably at 135-145 C.
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DE102008036495A1 (en) 2008-08-04 2010-02-11 Langhals, Heinz, Prof. Dr. New naphthalene, perylene, benzoperylene, terrylene, quaterrylene bisimide and trisimide anions, as salts, e.g. tetrabutylammonium- or potassium-salts, useful e.g. to prepare dyes, preferably vats dye, to color cotton, paper and nylon
CN103183599A (en) * 2011-12-30 2013-07-03 北大方正集团有限公司 Method for preparing 2-valproic acid

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