Procédé de préparation de nouveaux éthers aminés quaternaires La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux éthers aminés quaternaires, de formule générale
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dans laquelle<I>n</I> et<I>n'</I> sont des nombres entiers égaux ou différents, égaux ou supérieurs à 2, X indique un atome d'halogène, R3 est un radical hydrocarboné, tandis que R et R', d'une part, et RI et Rz, d'autre part, sont des restes organiques ou sont confondus en un même groupement bivalent formant un cycle avec l'azote auquel il est rattaché.
Ces nouveaux éthers présentent des propriétés thérapeutiques diverses les rendant intéres sants comme produits pharmaceutiques. Certains d'entre eux ont une activité ganglioplégique très grande.
Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir à chaud un amino-alcoolate alcalin secondaire de formule générale
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dans laquelle R, R' et n ont les mêmes significations que ci-dessus, avec une halogénoalcoyl- amine secondaire de formule générale
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dans laquelle<I>n',</I> RI et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus et Y indique un halogène, pour obtenir un éther aminé tertiaire de formule générale
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puis en ce que l'on fait réagir une molécule de cet éther avec deux molécules d'un halogénure d'hydrocarbure.
Le processus peut être représenté par les équations suivantes
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Dans les formules ci-dessus R, R',<I>RI,</I> R2 et R-% peuvent désigner des radicaux hydrocarbo- nés et, en particulier, des restes alcoyles aryles ou aralcoyles ;
parmi ceux-ci, on peut tout par ticulièrement citer les restes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle, butyle, isobutyle, ben zyle et phényléthyle. Lorsque R et R' ou RI et R2 font partie d'un même groupement bivalent formant un cycle avec l'azote auquel il est rattaché, ces cycles peuvent être les restes pyrrolidi- nique, pipéridinique, morpholinique et thiomorpholinique.
L'halogène X peut avantageusement être l'iode, mais il peut aussi être le chlore ou le brome. L'halogène Y peut avantageusement être le chlore.
Les chaines hydrocarbonées reliées à l'atome d'oxygène de l'éther peuvent présenter le même nombre d'atomes de carbone ou des nombres différents ; elles seront avantageusement des groupements ayant 2, 3 ou 4 atomes de carbone.
Pour la réaction de l'aminoal'coolate alcalin secondaire avec l'halogénoalcoyl-amine secon daire, il est avantageux d'utiliser ce dernier composé alors qu'il vient d'être préparé, car il a tendance à se cycliser à la longue et perd de ce fait ses qualités.
L'amino-alcoolate alcalin de départ peut avantageusement être préparé en ajoutant à froid du sodium métallique à l'amino-alcool correspondant en utilisant un excès de ce dernier par rap port au sodium ajouté. On peut, par exemple, ajouter à froid une molécule-gramme de sodium à deux molécules-grammes de l'amino-alcool, puis chauffer à reflux si nécessaire, de manière à activer la réaction et poursuivre cette dernière jusqu'à ce que le sodium se soit entièrement dis sous dans l'amino-alcool.
Lorsque la réaction est terminée, on élimine par distillation sous vide l'excès d'aminoéthanol. Il reste alors un résidu épais, brun, de sel sodique de l'amino-alcool.
Lors de l'exécution préférée du procédé, on verse sur ce résidu une molécule-gramme de l'halogénoalcoyl-amine secondaire, fraîchement préparée et distillée. La réaction ne s'amorce qu'après avoir chauffé le mélange réactionnel ; l'halogénure alcalin formé se sépare. On reprend la masse obtenue par le méthanol, filtre l'halogénure alcalin. On ajoute sur le filtrat un excès d'halogénure d'alcoyle. Après chauffage quelque temps à reflux, il se sépare à froid un précipité cristallin de l'halogénure d'amino-éther quaternaire recherché.
Voici, à titre d'exemple, comment le procédé de l'invention peut être exécuté pour la prépa ration du diiodure de N-di-éthylméthyl-éthoxyéthyl-N'-méthylpyrrolidine, qui est un nouveau composé Pour préparer l'alcoolate alcalin de départ, on chauffe à reflux deux molécules de pyrrolidine- éthanol avec une molécule de sodium métallique. La réaction n'est vive qu'à reflux et demande un certain temps. Après dissolution du sodium, on élimine la molécule de pyrrolidine-éthanol en excès par distillation sous pression réduite.
Il reste un résidu brun de pyrrolidinéthanolate de sodium, qui est l'alcoolate de départ.
Sur le résidu ainsi obtenu, on ajoute une molécule de chloréthyldiéthylamine fraîchement distillée à pression ordinaire (pe 143 - 144o) et l'on chauffe le mélange à environ 1500, tempéra ture où la réaction part, avec échauffement, jusqu'à environ 198 - 200 . On arrête alors le chauf fage, la réaction continuant d'elle-même. Il se sépare assez rapidement du chlorure de sodium, puis la réaction s'achève.
Après refroidissement, on reprend par le méthanol et l'on filtre le NaCl. La solution métha- nolique contient la substance active. On la * chauffe au reflux, après lui avoir ajouté un excès d'iodure de méthyle, durant environ 1 heure. Il se sépare un précipité cristallin. Si la quantité d'alcool est trop grande, on ne voit pas tout de suite de précipité. Mais, après 24 heures au frigo- rifique, on obtient le composé diquarternaire recherché bien cristallisé, qu'on recueille dans un solvant approprié.
Ce composé a pour formule
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Cette substance est très soluble dans l'eau, peu soluble dans l'alcool froid, insoluble dans l'éther, très peu soluble dans le benzène. Elle est cristalline, blanche ; chauffée jusqu'à 250o C elle ne fond pas ni ne se décompose. Elle est très intéressante en thérapeutique en ce sens qu'elle a une activité ganglioplégique (supprime le fonctionnement de certains nerfs).
Process for the preparation of novel quaternary amino ethers The present invention relates to a process for the preparation of novel quaternary amino ethers, of general formula
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in which <I> n </I> and <I> n '</I> are whole numbers equal to or different, equal to or greater than 2, X indicates a halogen atom, R3 is a hydrocarbon radical, while R and R ', on the one hand, and RI and Rz, on the other hand, are organic residues or are combined into the same bivalent group forming a ring with the nitrogen to which it is attached.
These new ethers exhibit various therapeutic properties making them interesting as pharmaceuticals. Some of them have very high ganglioplegic activity.
The process of the invention is characterized in that a secondary alkali amino alcoholate of general formula is reacted hot.
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in which R, R 'and n have the same meanings as above, with a secondary haloalkylamine of general formula
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in which <I> n ', </I> RI and R2 have the same meanings as above and Y indicates a halogen, to obtain a tertiary amine ether of general formula
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then in that one reacts a molecule of this ether with two molecules of a hydrocarbon halide.
The process can be represented by the following equations
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In the above formulas R, R ', <I> RI, </I> R2 and R-% can denote hydrocarbon radicals and, in particular, alkyl, aryl or aralkyl radicals;
among these, there may be mentioned in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, allyl, butyl, isobutyl, benzyl and phenylethyl radicals. When R and R 'or RI and R2 form part of the same bivalent group forming a ring with the nitrogen to which it is attached, these rings can be the pyrrolidin, piperidine, morpholinic and thiomorpholinic residues.
The halogen X can advantageously be iodine, but it can also be chlorine or bromine. The halogen Y can advantageously be chlorine.
The hydrocarbon chains linked to the oxygen atom of the ether can have the same number of carbon atoms or different numbers; they will advantageously be groups having 2, 3 or 4 carbon atoms.
For the reaction of the secondary alkali amino alcoholate with the secondary haloalkyl-amine, it is advantageous to use the latter compound when it has just been prepared, since it tends to cyclize over time and therefore loses its qualities.
The starting alkaline amino alcoholate can advantageously be prepared by cold adding metallic sodium to the corresponding amino alcohol using an excess of the latter relative to the sodium added. One can, for example, cold add one gram-molecule of sodium to two gram-molecules of the amino alcohol, then heat to reflux if necessary, so as to activate the reaction and continue the latter until the sodium is fully dissolved in the amino alcohol.
When the reaction is complete, the excess aminoethanol is removed by vacuum distillation. This leaves a thick, brown residue of the sodium salt of the amino alcohol.
In the preferred execution of the process, a gram-molecule of the secondary, freshly prepared and distilled haloalkyl-amine is poured onto this residue. The reaction only begins after heating the reaction mixture; the alkali halide formed separates. The mass obtained is taken up in methanol, the alkali halide filtered. An excess of alkyl halide is added to the filtrate. After heating for some time under reflux, a crystalline precipitate of the desired quaternary amino ether halide separates out in the cold.
Here is, by way of example, how the process of the invention can be carried out for the preparation of N-di-ethylmethyl-ethoxyethyl-N'-methylpyrrolidine diiodide, which is a new compound to prepare the alkali alcoholate of At the start, two molecules of pyrrolidine-ethanol are heated to reflux with one molecule of metallic sodium. The reaction is only sharp at reflux and takes some time. After the sodium has dissolved, the excess pyrrolidine-ethanol molecule is removed by distillation under reduced pressure.
A brown residue of sodium pyrrolidinethanolate remains, which is the starting alcoholate.
A molecule of chlorethyldiethylamine freshly distilled at ordinary pressure (eg 143 - 144o) is added to the residue thus obtained, and the mixture is heated to about 1500, temperature where the reaction starts, with heating, to about 198 - 200. The heating is then stopped, the reaction continuing on its own. It separates fairly quickly from the sodium chloride, then the reaction ends.
After cooling, the residue is taken up in methanol and the NaCl is filtered off. The methanol solution contains the active substance. It is heated to reflux, after having added to it an excess of methyl iodide, for about 1 hour. A crystalline precipitate separates. If the amount of alcohol is too large, we do not immediately see a precipitate. However, after 24 hours in the refrigerator, the desired well-crystallized diquarternary compound is obtained, which is collected in a suitable solvent.
This compound has the formula
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This substance is very soluble in water, slightly soluble in cold alcohol, insoluble in ether, very slightly soluble in benzene. It is crystalline, white; heated up to 250o C it neither melts nor decomposes. It is very interesting in therapy in that it has ganglioplegic activity (suppresses the functioning of certain nerves).