BE525586A - - Google Patents

Description

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   PRODUITS ROCHE S.A., résidant à BRUXELLES, PROCEDE POUR LA PREPARATION DE PANTETHINE. 



   Le coenzyme A, qui joue un rôle important dans l'acétylation en-   zymique   et d'autres réactions biologiques, est une substance dont la molé- 
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 cule contient un ester phosphorique de la pantéthéïne I. En proses de tri- phosphate d'adénosine et de l'apoenzyme spécifique, la pantéthine II possède également l'activité du coenzyme A 
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 C OHC (CH.3 )2 CHOHCONHCH2 C CONHCH2 CH2 SH . 



  [CH20HO ( CH3 ) z CHOHCONHCHZ CH CONHCHZ CI S II. 



  Or, il a été établi suivant l'invention, que la pantéth1ne II peut être obtenue avec un rendement excellent suivant un procédé consistant 
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 à transformer la cystamine au moyen de chlorure de phtalyl- '?1 en di- Lphtalyl- -alanylj -cystamine, à éloigner les radicaux pht-4tl"s et à faire réagir la df- [b -alanylj -cystamine formée avec la :,-"j- 0( ,Y d.hydroxy- , -dithyl-butyro- -lactone. La pantéthine passè4.e- 4!ens " l'eau un pouvoir rotatoire spécifique de [Ó] 22d pan=   +17,7    (+   0,3 ).   .Elle est aisément soluble dans l'eau, peu soluble dans l'acool, insoluble dans l'éther et l'acétone. La réaction au biurète, qu'elle provoque, est forte et durable. 



   Une modification du procédé susindiqué, consistant à utiliser la 
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 forme racémique de la d , 0 -dihydroxy- f? ' f; -diméthyl-butyro- ' -lactone au lieu de la forme lévogyre, conduit à la pantéthine racémique. 



   La cystamine, que l'on utilise comme produit de départ, peut e- tre obtenue en faisant réagir le brométhyl-phtalimide (Org.Synthesis, 7, 

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 page 19) avec le thiosulfate de sodium pour former le "sel de Bunte" de la formule 
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   en oxydant ce dernier par de l'iode et en scindant le disulfure de diphtalimidoéthyle] formé au moyen d'hydrazine ou d'acide bromhydrique. Cette   opération produit la cystamine et, en outre, de l'acide phtalique ou, res- pectivement, l'hydrazide de ce dernier. 



    Exemple   Préparation de la cystamine. 



   Un mélange de 110 parties en poids (0,43 mois) de brométhyl-phta- limide (Org.Synthesis, volume 7, page 19), 107 parties en poids de thiosul- fate de sodium (0,43 mol) et 800 parties en volume de méthanol aqueux à 50% est chauffé à ébullition avec reflux pendant 4 heures, après quoi la disso- lution est complète. 45 Parties en poids d'iode pulvérisé sont ajoutées, par petites portions, à la solution en ébullition, ce qui peut s'effectuer avantageusement en plaçant l'iode dans un appareil de Soxhlet dans lequel on fait passer les vapeurs condensées du mélange en ébullition. Petit à petit, un précipité de disulfure de di[phtalimidoéthyle] se forme; il est séparé de la solution chaude par filtration et cristallisé dans de l'aci- de acétique glacial. Rendement : 43 parties en poids. Point de fusion : 138 C. 



   On éloigne les radicaux phtaliques du produit obtenu en chauf- fant à ébullition pendant 10 à 12 heures un mélange de 6 parties en poids de disulfure de   di/phtalimidoéthyle7   dans 8,5 parties en volume d'acide bromhydrique aqueux à 48% et 8,5 parties en volume d'acide acétique glacial. 



  La dissolution du disulfure s'accomplit durant les trois premières heures. 



  On fait refroidir le mélange de réaction, dont la majeure partie de l'acide phtalique s'est séparée, puis on ajoute 20 parties en volume d'eau, on sé- pare le précipité par succion et on concentre fortement le filtrat dans le vide. On élimine l'acide phtalique qui s'est encore séparé, le filtrat est concentré à siccité, le résidu est dissous dans de l'éthanol à 95%,puis on cristallise en ajoutant de l'éther. Le   dihydrobromure   de la cystamine ainsi obtenu se présente, après recristallisation, sous forme d'aiguilles incolores du point de fusion   238-239 C.   Rendement : 3,9 parties en poids (85% de la théorie). 



   La séparation des radicaux phtaliques peut aussi être effectuée par réaction du disulfure de di[phtalimidoéthyle] avec de l'hydrazine (en chauffant les partenaires de la réaction dans de l'alcool amylique). Le ren- dement en dihydrochlorure de cystamine atteint ainsi 80% et plus. Le dihy- drochlorure de cystamine fond à 209-210 C. 



  Préparation de la di- (ss -alanyl)-cystamine. 



   On prépare le chlorure de   phtalyl-   -alanyle en faisant chauf-   fer 12,5 parties en poids de phtalyl-ss -alanine (S. Gabriel, Berichte 38, [1905], page 634) avec du chlorure de thionyle en excès pendant 1 1/2 heure   et on sépare l'excès de chlorure de thionyle par distillation.

   Le chlorure de   phtalyl-     -alanyle   ainsi obtenu est dissous dans une quantité à peine suffisante de chloroforme sec et cette solution est introduite dans une sus- pension de cystamine dans du chloroforme, préparée de la manière suivante : 5,75 parties en poids de dihydro-chlorure de cystamine sont dissoutes dans 

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 le moins d'eau possible, on ajoute de la soude calcinée jusqu'à ce qu'une masse solide et pulvérisable se forme, puis cette dernière est mise en sus- pension dans 150 parties en volume de chloroforme exempte d'éthanol. La solution de chlorure de   phtalyl- p   -alanyle est introduite lentement, en remuant et à une température de -5 C,dans la suspension de cystamine sus- dite, puis on laisse monter la température, en remuant continuellement, jusqu'à 20 C.

   On sépare le précipité, consistant en carbonate et en chlo- rure de sodium, par filtration et on évapore la solution chloroformée dans 
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 le vide. On obtient ainsi la di- (phtalyl- -alanyl)-cystamine presque pu- re, qui fond après recristallisation dans de l'acide acétique dilué à 211 C. 



  Rendement : 80% de la théorie. 



   Pour séparer le radical phtalique, on chauffe le composé susdit à ébullition pendant 2 heures avec 3 mois d'hydrazine dans de l'alcool iso- amylique, on sépare l'hydrazide phtalique par filtration, on concentre le filtrat jusqu'à siccité dans le vide, on reprend dans de l'eau et on porte le pH de la solution à 5-6 au moyen d'acide acétique; la nouvelle quantité d'hydrazide phtalique précipitée est éloignée par filtration. Le filtrat est concentré une nouvelle fois dans le vide, le résidu dissous dans de l'alcool absolu et une solution alcoolique d'acide oxalique y est addition- née. L'oxalate de di-(ss -alanyl)-cystamine ainsi obtenu peut être recris- tallisé dans de l'éthanol aqueux et fond à 186 C. Rendement : 50% de la théorie. 



  Préparation de la pantéthine. 



   En partant de l'oxalate ci-dessus, on obtient la di-(ss -alanyl)- cystamine libre par précipitation de l'acide oxalique au moyen d'hydroxyde de barium. La base forte obtenue peut être recristallisée dans de l'étha- nol aqueux et forme des aiguillettes fines et incolores fondant à 196 C. 



   Pour obtenir la pantéthine, un mélange de 1 équivalent de di- 
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 ( P -alanyl)-cystamine et 6 équivalents de (-)- oL , ,0.: -dihydroxy- /2> , (1-   diméthyl-butyro-   -lactone est chauffé lentement à 150 C est maintenu à cette température jusqu'à ce qu'une masse homogène se soit formée.. Une fois refroidie, cette masse est épuisée avec de l'éther afin   d'éloigner   la lactone en excès, le résidu est dissous dans du méthanol et la solution filtrée est additionnée de 3 fois son volume d'iso-propanol, ce qui provo- que la séparation d'impuretés colorées, que l'on élimine. La solution pu- rifiée est introduite dans de l'éther et on obtient la pantéthine sous la forme d'un précipité incolore.

   On centrifuge, on lave avec de l'éther et on continue éventuellement encore la purification par précipitation frac- tionnée répétée. Le produit pur présente dans l'eau   l'Index   de rotation 
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 /"<*7d = + 17,7  (10,3 ). 



   La pantéthine est facilement soluble dans l'eau, assez facile- ment soluble dans les alcools et insoluble dans l'éther ou l'schettne. La réaction au biurète est très forte et dure plusieurs   heures. 'En     présence   
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 de triphosphate d'adénosine et de l'apoenzyme spécifique, la pantéiZhl-e possède toute l'activité du coenzyme A. Dans les mêmesconditions, l'acide 
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 pantothénique ou un mélange d'acide pantothénique et de cystamin.e-- inactifs. 



  En employant l'oL , 0 -dihydroxy- 3 , -diméthyl-butyro- Jf -lac- tone racémique au lieu de la lactone lévogyre, on obtient la pantéthine racémique. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1) Procédé pour la préparation de pantéthine, caractérisé par EMI3.6 le fait que l'on transforme la cystamine en di-(phtalyl- -alaIlY1)-aystamine au moyen de chlorure de phtalyl- p -alanyle, que l'on éloigne les radicaux phtaliques et que l'on fait réagir la di-( -alanyl)-cystamine ainsi formée avec la (-)- CL 1 y -dihydroxy- ft , A -diméthyl-butyro- 0 -lactone. <Desc/Clms Page number 4>

   2) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait EMI4.1 que l'on emploie 1' oL , T -dihydroxy- ' -diméthyl#bu.tyro- V-lactone racémique. @ ' ' 3) Les produits préparés selon les revendications 1 et 2.