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La présente invention se rapporte à de nouvelles thiadiazoline-sulfonamides ainsi qu'à un procédé pour leur préparation à partir de nouveaux sulfures de thiadiazoline.
Les nouvelles thiadiazoline-sulfonamides selon l'in- vent ion sont des 5-acylimino-# 2-1,3,4-thiadiazoline-2- sulfonamides substituées en position 4 par un radical aryle monocyclique répondant à la formule générale suivante:
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dans laquelle R1 représente de !l'hydrogène, un radical al- coyle inférieur ou un radical aralcoyle monocyclique et R2 représente un radical aryle monocyclique? Comme substi-, tuants alcoyles inférieurs appropries, on citera les radi- caux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, perityie, amyle et héxyle, comme substituants aralcoyles appropriés, par exemple, les radicaux benzyle, phénéthyle phénylpropyle et phénylbutyle.
Comme substituants aryles appropriés en- trent en ligne de compte par exemple les radicaux'phényle et phényle substitué. Le noyau phényle peut porter des sub- stituants tels que le chlore, le brome, l'iode et -NO2 et des radicaux alcoyle inférieurs contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les nouvelles thiadiazoline-sulfonamides selon l'invention sont des agents sodiurétiques excellents, c'est- à-dire des agents augmentant l'excrétion de sodium dans l'urine sans changer nécessairement la quantité normale d'u- rine excrétée. Les nouveaux composés peuvent être administrés
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par voie buccale et sont efficaces à une dose de 5 mg à 100 mg par kilogramme du poids du sujet.
Ces nouvelles thiadiazoline-sulfonamides peuvent être obtenues à partir de nouveaux- sulfures de thiadiazoline
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qui son, des 5-acylimino- -l,3,4-*thiadiazoline-2-sulfures substitués en position 4 par un radical aryle monocyclique de formule : '
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dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus et Ph représente le radical phényle.
Lorsqu'on chlorure les.sulfures de thiadiazoline selon la formule II, on obtient les dérivés de chlorure' de sulfonyle de formule :
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Les 5-acylimino-+-ary7.(monocyclique )-/, -1,3,4- thiadiazoline-2-sulfonamides de formule I qui font l'objet
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de l'invention sont obtenues par chloruration de 5-acyliuti- no-1-aryl(manocyclique)-j, 2-1,3,4--.thiadiazoline-?-sulfures de formule II, pour former les chlorures de sulfonyle de formule III qu'on met en réaction avec dé l'ammoniac. Après filtration et acidification avec un acide minéral approprié, on peut purifier le produit obtenu en le soumettant à une recristallisation de manière connue. Comme acides appropriés pour la chloruration, on peut citer les acides acétique glacial, propionique, butyrique, chlorhydrique, etc...
La
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temoorature de la réaction de chloruration sera comprise, de préférence, entre environ 0 et 30 C , l * amidat ion du -
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chlorure de sulfonyle dans le but d'obtenir le produit final est effectuée, de préférence, par traitement avec un excès d'ammoniac liquide ou d'hydroxyde d'ammonium pendant un temps compris entre 15 minutes environ et deux heures environ, l'excèsd'ammoniac étant- éliminé ensuite par évaporation, près quoi le produit final se sépare et peut être purifié par recristallisation.
Le procédé, par lequel les nouvelles thiadiazoline- sulfonamides selon l'invention peuvent être obtenues, est illustré schématiquement ci-dessous,' en utilisant la 5-acé- tylimino-4-phényl-2- benzylmercapto- 2-1,3,44-thiadiazoline comme exemple d'un sulfure de thiadiazoline substitué en Position 4 par un radicalaryle,monocyclique.
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Les sulfures de thiadiazoline utilisés comme matiè- res intermédiaires selon la présente invention sont obtenus, de préférence, par la mise en réaction d'un acyl-isothiocyana- te, tel aue l'acétylisothiocyanate, avec un dithiocarbazate substitué en position 3 par un radical aryle monocyclique, tel que le 3-phénylbenzyldithiocarbazate, en présence d'un solvant organique non-hydroxylé approprié, tel que le toluè- ne ou la diméthylformamide, cette réaction ayant lieu par chauffage à la température de reflux, c'est-à-dire à des températures comprises entre 25 et 150 C, en maintenant le
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char@@age jusqu'à ce que le dégagement de sulfure d'hydrogène ait presque cessé, après quoi on élimine le solvant par distillation.
Le sulfure de thiadiazoline peut alors être récu- péré et purifié par recristallisation selon les méthodes con- ventionnelles.
Pour la mise en oeuvre de l'invention, on peut uti- liser des dithiocarbazates substitués en position 3 par un radical aryle monocyclique variés, tels que, par exemple, le 3-phénylbenzyldithiocarbazate, le 3-(m-tolyl)-benzyldithio- carbazate, le 3-(p-bromophényl)-benzyldithiocarbazate, le 3- (p-chlorophényl)-benzyldithiocarbazate, le 3-(p-iodophé- nyl)-benzyldithiocarbazate, le 3-(p-acétamidophényl)-benzyl- dithiocarbazate, le 3-(m-méthoxyphényl)-benzyldithiocarba- zate, le 3-(3,4-dichlorophényl)-benzyldit.hiocarbazate et le 3-(p-isopropylphényl)-benzyldithiocarbazate.
Comme isothiocyanates, on peut utiliser pour la présente réaction n'importe quel acyl-isothiocyanate appro- prié, tel que l'acéthyl-isothiocyanate, le proponyl-isothio- cyanate, le triméthylacétyl-isothiocyanate, le benzoyl-iso- thiocyanate, etc...
La méthode de préparation de ces sulfures de thiadi- aoline est illustrée schématiquement ci-dessous, en em- ployant l'acétyl-isothiocyanate, comme exemple d'un acyl-iso- thiocyanate apnroprié et le 3-phénylbenzyldithiocyanate comme exemple d'un dithiocarbazate substitué en position 3.
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La présente invention est décrite dans la suite d'une façon plus détaillée à l'aide des exemples spécifiques suivants se rapportant à la préparation des sulfures de thia- diazoline qui sont les produits intermédiaires et à la pré-
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paration des >3ulfonatu.de de .thiadiazoline qui sont les produits finaux, les parties étant 'données en poids, sauf indication contraire.
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A.- Préparation de sulfures de thiâtliazoliiie intermédiaires.- EXEMPLE I . - 5..céty.imino-.-phënyl-2-benzylmercapto-/ -1,3,4-thiadiazo- line . -# On ajoute 20 parties de 3-phénylbetizyldithiocàrbaza- te (J.Pract.Chem., /y2 % 60, 2l6) à une solution de 75 par- ties en volume de toluène, et 7,4 parties d'acétylisothiocy- anate (J.Chem. Soc.,89, 564). Après chauffage du mélange pendant quelques minutes au reflux, la dissolution est complè. te et on continue à chauffer pendant 6 heures. Pendant cette période, il se dégage du sulfure d'hydrogène. Vers la fin de la période de reflux, il,se dégage très peu de sulfure d'hy- drogène et la solution devient rouge foncé. Un chasse le to- luène par distillation sous vide. On dissout le solide rou- ge restant dans 165 parties en volume de méthanol chaud.
A- près refroidissement, le solide obtenu est filtré et lavé avec de l'éther. On obtient ainsi un solide de couleur dorée
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qui a un point de fusion de 5 à 98 G. c:e produit est re- cristallise dans 105 parties en volume de méthanol. Le solide jaune est lavé avec de l'éther. On obtient ainsi un produit purifié ayant un point de fusion de 101 à 102 0.
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EfJ...PLL 2.- 5¯Acétylirn:ito-N..(o-tolyl)-¯bettzylrnrrcapto-ß 2;-1,.3 ,4-thiadia,- zoline.-' On utilise les mêmes conditions de réaction quo dans
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l'exemple 1, en employant 5 parties de 3 -(m-tolyJ.)-benzyldi- thiocarbazate, .L,,'7 parties d f F.!cÜyl-isothiocyanate et 20 parties en volume de toluène. Le mélange réactionnel est
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chauffé au reflux pendant une heure seulement. On recristal- lise le produit deux fois dans dei l'alcool à 95% et on le la- ve avec de l'hexane. On obtient ainsi un produit ayant un.
Doint de fusion de 107 à 108 C.
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LXEi,PhE 3. - 5..:.cétylimino-.-(p-bromophéclyl)-z-benzy.mercapto-/ z -1,3,4-' thiadiazoline. - On emploie les mêmes conditions de réaction que dans
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l'exemple 1, en utilisant 2,6 ipairties de 3-(p-br- '"phényD- benzyldithiocarbazate, 0,74 partie d' acétylis0t;'j: r.:,' 1I1ate et 1 parties en volume de toluène. Le mélange réactlonnel est chauffé au reflux pendant 5 heures. Puis on recristalli- @ se la produit obtenu dans le méthanol, avec traitement au charbon, et on le lave à l'éther de pétrole. Le produit pré-
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sente alors un point de fusion del 8oià 88-C.
Par une nouvelle recristallisation dans du méthanol, on obtient le produit sous forme purifiée ayant un point de fusion de 91 à 92 C
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EW.P3: h.. - 5-Acétylimino-4-(p-chlorophényl)-z-benzylmercapto-/ 2- li3,4- thiadiazoline.-
On emploie les mCmes conditions de réaction que 'lans l'exemple 1, en utilisant 0,6 parties de 3-(p-chlorophényl)-
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benzyldithiocarbazate, 2,14 parties d'acétylisothiocyanate et 25 parties en volume de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 3,5 heures.
Un recristallise le nroduit deux fois dans de l'alcool à 95% et on obtient ainsi un produit ayant un point de fusion de 84 à 85#C. Par recristallisation d'un échantillon dans du méthanol, avec traitement au charbon, on obtient un produit purifié ayant
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un point de fusion de (1(-; à f;oU.
Les composas suivants peuvent être préparés à l'aide
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du procède 0.écrit, dallS' ,l,t'exemple 1, si l'on emploie, comme matière de départ, l'acyl4sbthiocyanate' et le carbazate substitué en. position 3 correspondants :- 5-formylimino-4- phényl-2-benzyl-mercapto-/ -1,3,4-thiadiazolïne, 5-propiony] -imino- "0-- (P-odénYl)-2-bnZYlmer,caPto-Ll z-1,3;.-thïadia- zoline, 5-butyryliminor4- (p-acétaraidophényl)-2-benzylmercap- to-/\ ? -l,3,4"thiadiazoline, 5-valyrylimino-4-(m-méthoxyphé- nyl)-2-benzrlmercapto-/ -.1,3,4-thiadiazoline, 5-phénacétyl- imino-4- (.3, 4-diC,hloropiÚnyl) -2-benzylmercapto-j -1,3,4- thiadiazoline etS-isobutyrylimino-.-(p-isopropylphényl)-2- benzylmercapto- .-1,3;4-thiadia.zoline. , B.- Préparation des thiadiazoline-sulfollamides..
1V'-L' 5. - 5 -Aç é tylimino- 4- phc nyl-jA -.,3,.1f-thiadiazoline--sulonamide. ' On dissout '16, 4 parties de 5-acétylimino-4-phényl- z-benzy7.mercapto-'/-1,3,-thiadiazolüie dans vzw parties en volume d'acide acétique glacial chaud. On agite la solution et on ajoute 9,8 parties d'eau, ce qui provoque une certaine précipitation. On refroidit alors lentement lé mélange afin de produire des cristaux fins.' On chlorurele mélange sous agitation pendant 1 heure e.t demie à une température de 15#C en introduisant du chlore sous forme gazeuse. La couleur de la bouilie vire de l'orange au jaune pâle. Le mélange réac- 'tionnel est alors filtré et le solide lavé à fond à l'eau glacée. Le chlorure de sulfonyle est mis en suspension dans de l'éther absolu froid et filtré.
On ajoute alors le chlo- rure de sulfonyle à 300 partiesen volume d'ammoniac liquide, l'introduction du chlorure de sulfonyle ayant lieu lentement et sous agitation. La solution est concentrée à siccitc. On traite le résidu avec 200 parties d'eau et on dissout ainsi la majeure partie du solide. La suspension est traitée avec
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du charbon activé et filtrée. Le filtrat est refroidi. e1"
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acidifié avec de l'acide chlorhydrique 6N pour obtenir un solide blanc fondant à 240-248 C. On dissout la sulfonamide dans 500,parties en volume de méthyl-éthyl-cétone chaude. La sulfonamide recristallisée présente un point de fusion de 249-250 C.
EXEMPLE 8.-
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5-lcétylimino-l- (m-tolyl )-/2-1,3, r-thiadiazoline-2-sulfonamide On procède selon l'exemple5, en utilisant, toutefois, 40 parties de 5-acétylimino-4-(m-tolyl)-2-benzylmercapto- 2- 1,3,4-thiadiazoline, 150 parties en volume d'acide' acé- tique cristallisable et 12 parties d'eau. Le composé benzyl- , mercapto se dissout dans ltacide acétique cristallisable après quelques minutes lorsqu'on fait barboter du' chlore dans le mélange. On continue l'apport de chlore pendant une heure.
Après précipitation de la sulfonamide, on recristallise le produit à partir de 650 parties en volume d'alcool à'95 pour obtenir un produit purifié fondant à 239-240 C.
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EïLi.s'I 7. - 5-Acétylimino-4-(p-chlorophényl)-J 2-1,3,1i.-thiadiazoline-2- sulfonarnide. -
On procède selon les exemples 5 et o, en utilisant, toutefois, 2,9 parties de 5-acétylimino-4-(p-chlorophényl)-
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2-benzylmercapto-/ -1,3,4-thiadiazoline, 25 parties en volu- me d'acide acétique glacial et 1 partie!d'eau. Le composé ben- zylmercapto se dissout dansl'acide acétique glacial après quelques minutes d'agitation. On fait barboter du chlore dans la solution pendant 20 minutes. On reprécipite la sulfonamide et on la recristallise deux fois à partir de méthanol
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pour obtenir un produit purifié fondant à 230-232 C.
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EXEMPLE 8.-
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5-Acétylimino-4- (p-bromophényl)-} 2-1,.3, 4-thiadiazoline-2- sulfonamide.-
On procède selon les exemples 5,6 et 7, en utilisant, toutefois, 1,7 parties de 5-acétylimino-4-(p-'bromophényl)-
2
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2-b tmyltrtercapto-/ -1,3,4-thiadiazoline, 15 parties en volu- me d'acide acétique cristallisable et une partie d'eau. On dissout le composé mercapto dans l'acide acétique cristallisa- ble et on fait barboter du chlore dans la solution pendant 25 minutes. On recristallise la sulfonamide à partir d'alcool à 95% pour obtenir un produit purifié fondant à 235-236 C.
En utilisant, comme composés de départ, les 5-acyl-
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imino-.-aryl(monocyclique)-2-benzylmercapto-/, 2-1,3,.-thia- diazolines, et en procédant de la manière décrite dans les exemples 5 à 8, on peut facilement préparer les composés sui-
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vants : 5-formylimino-.-phéLiyl-/ -l,3,4-thiadiazoline-2- sulfonamide, 5-propiotiylirnino-r-(p-iodophc:nyl)-/ 2-1,3,4- thiadiazoline -'4- s ulf onamide , 5-butyrylimino-4-(p-ac et amido- phényl)-/ 2-1,3,4-thiadiazoline-2-sulfonamide, 5-vaiyrylimi- no-4-(m-méthoxyphényl)-/ 2¯1 3,4-thiadiazolitie-2-sulfonamide, 5-phénacétylimino-I-(3,.-dichlorophcnyl)-/ 2-1,3,4-thiadia- zoline-2-sulfonamide et 5-isobutyrylimino-4-(p-isopropylphé- nyl)-1 2-1,3 ,4-thiadiazoline-2-sulfonamide.
REVDILiAïiONd. - 1.- Procédé pour la. préparation de 5-aeyliTtlino-L\ l,3,4-thiadiazoline-2-sulfonamides substituées en position 4 par un radical aryle monocyclique de formule génerale
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dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, un radical al- coyle inférieur ou un radical aralcoyle monocyclique et R2
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représente un radical aryl mou6cyclique. caractérisé en.
<? qu'on alilorure un j=-ulfure de 5-aylitano'*/' -L,3.4-ha# diabo-L'ille substituée en position* 4 par un* radical ar-ye monocyclicue, de formule génfral'e s
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dans laquelle R1 et R2 possèdent la signification définie ci-dessus, et Ph représente le radical phényle pour former le chlorure de sulfonyle de formule générale
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dans laouelle R1 et R2 ont la signification définie ci-des- sus,et on fait réagir le chlorure de sulfonyle de formule III avecde l'ammoniac.
2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un milieu acide.
3.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 1 et 2, caractérise en ce qu'on effectue la réaction à une température combrise entre U et 30 C.
4. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 1 à 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en- tre le chlorure de sulfonyle et 1' ammoniac à l'aide d'un ex- cès d'ammoniac liquide ou l'hydroxyde d'ammonium.
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ProcLd pour lr préparation de -acylimino-''- 1,3,Ir.-t;üadiazoline---sulfonarrtides substituées en oosi t Lon 4 par un rad'cal aryle: monocyclique' , en substance,tel cure décrit plus haut.
6.- l' 1"' 1'1 -1,3,r.-thiadïa?olitic-:.-uu.tiona- mides substituées en position il p(l1' un radical arylo monocy- clique, lorsqu'elles sont obtC-lll1U;; nar le nroc['d(' GlÜViJI1t l'une ou l'autre-- des rc'ven'fLenLions 1 à i>.
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7.- Procédé pour la. préparation de 2-sulfures de 5-acylimino-# -1,3,4-thiadiazolines substituées en position .4 par un radical aryle monocyclique, de formule II, carac- térisé eu ce qu'on fait réa;ir un dithiocarbazate correspond dant, substitué en position 3 par un radical aryle monocycli- que, avec un isothiocyanate acylé.
8.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant organique non-hydroxylé.
9.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 7 et 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à la température de reflux jusqu'à ce que le dégagement de sulfure d'hydrogène cesse.
10. - Procédé pour la préparation,de 2-sulfures de 5-
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acylimino-Ll 2-1,3,4-thiadiazoliiies substituées en position 4 par un radical aryle monocyclique, en substance, tel que décrit.plus haut.
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11.- 2-Sulfures de 2aacylimino-/ 2-1,3,4-thiadiazoli ne substituées en position 4 par un radical aryle monocycli- que, lorsqu'ils sont préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7 à 10.
12. - A titre de nouveaux composés, les 5-acylimino-
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2¯ 1.3,4.thiadiazoline-2-sulfonmnides substituées en posi- tion 4 par un radical arylz monocyclique de formule 1; 13.- 5-ilcétyliiiiiiio-4-phétiyl-j z-1,3,.-thiadiazoli- ne--sulfonamide.
14.- 5.-Acétylimino-.-(nt-tolyl)-( 2-l,3,4-thia- diazoline-2-sulfonamide.
15.- 5-cétylintino-l+-(p-chlorophényl)-/ 2 -1,3,4- thiadiazo line-2-s uli onamide.
16.- 5¯AcEtylimino-.-(y-bromopttényl)-Q 2¯1,3,4- thiadiazolitie-2-sulfonarnide.
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1'l- A titre de nouveaux composés, les 2-sulfures de 3-acyLJmi.no- -1,3,4-thiadiazolines substituGes en posi- tion bzz- car un radical aryle monocyclique de formule II.
7.t:.- 5-AcétylLllino-l}-phényl-2-benzylmercapto-LI 2- 1 , /,*##- thiad Lanoline.
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1',.- -kcétyli:uino-.-(m-to.y1)-2-benzylrnercapto- -
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1,,4-thiadiazoline.
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20.- 5-Acétylimino-4- Cp..- bromophényl)-2-benzylmer- ca pto-/J -1,3,4-thiadiazoline.
21.- ?-Acêtyliminû-4-(±-chlorophényl)-2-benzyliîi' rcap- to-±) 2-1,.3 ,4-thiadiazoline.