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La présente invention se rapporte à des nouveaux composés organiques et plus particulièrement à des nouveaux composés de uanidine qui possèdent'des propriétés thérapeutiques utiles..
Suivant la présente invention, ces nouveaux composes de ' guanidine répondent à la formule :
EMI1.1
où, parmi les substituants A et B, l'un, représente un radical phényle naphtyle, ou tétrahydronaphtyle qui peut facultativement porter des substituants, et l'autre représente de l'hydrogène ou un radical alkyle, où R, R' et R" représentent de l'hydrogène ou des radicaux
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alkyle et où R"', représente de l'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle, à condition que lorsque B. R, R', R" et R"' repré- sentent de l'hydrogène A ne représente pas un un radical phényle, un radical p-méthoxyphënyle ou un radical o-méthyl-phényle, et à condi- tion que lorsque R, R',
R" et R"' représentent de l'hydrogène et B représen te un radical méthyle, A ne représente pas un radical phényle.
Sous un autre aspect caractéristique, la présente invention apporte un procédé de fabrication de ces nouveaux composés de guanidine dans lequel on fait réagir un composé de la formule :
EMI2.1
où A, B et R ont la signification donnée plus haut, X représente un radical alkyle inférieur ou un radical aralkyle, et un composé de la formule :
EMI2.2
ou R',R" et R"' ont la signification donnée plus haut.
Le composé de la formule:
EMI2.3
où R',R" et R"' ont la signification donnée plus haut, peut avanta- geusement être utilisé sous la forne de son hydrate ou sous la femme -d'un sel, par exemple sous la forme du monochlorhydrate' La réaction peut également avantageusement être effectuée en présence, d'un diluant ou d'un solvant inerte, par exemple le méthanol ou l'éthanol.
Le composé de la formule:
EMI2.4
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où A;, B, R et X ont la signification donnée plus haut, peut avantageusement être utilisé sous forme d'un sel, par exemple sous forme de l'iodhydrate ou du chlorhydrate*
Les composés de la formule:
EMI3.1
où A, B, R et X ont la signification donnée plus haut, qui seront utilisés comme matières de départ peuvent être obtenus par la réaction de la thiourée correspondante et d'un halogénure d'alkyle ou d'un halogénure d'aralkyle suivant le procédé connu en la matière.
Ces thiourées correspondantes elles-mêmes peuvent être obtenues en faisant réagir 1* aminé correspondante et l'iso-thiocyanate de benzoyle, cette réaction étant suivie d'hydrolyse par le procédé connu en la matière*
Suivant une autre caractéristique de l'invention, un procédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine de la formule donnée ci-dessus, où B représente de l'hydrogène, comprend la réaction d'un composé de la formule :
EMI3.2
où A et R ont la signification donnée plus haut, et un composé de la formule :
EMI3.3
où R', Rn et R"' ont la signification donnée plus haut.
La réaction peut avantageusement être effectuée en présence d'un diluant ou d'un solvant inerte, par exemple le méthanol, et le composé de la formule:
EMI3.4
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où R', Rn et R"' ont la signification donnée plus haut, peut être utilise sous forme d'un sel, par exemple, le chlorhydrate.
Suivant une autre caractéristique de l'invention, un procédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine de la formule donnée plus haut où R représente de l'hydrogène, comprend la réaction d'un composé de le formule:
A - N = C = N - B où A et B ont la signification donnée plus haut, et un composé de la formule :
EMI4.1
où R', R" et R"' ont la signification donnée plus haut.
Suivant une autre caractéristique de la présente invention, un procédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine de la formule donnée plus haut, où R représente de l'hydrogène et B repré- sente un radical alkyle comprend la réaction d'un composé de la formule :
EMI4.2
où A, 'Il R', R", R"' et X ont la signification donnée plus haut, et de l'ammoniaque ou une alkylamine de la formule :
Alk - NH2 où Alk représente un radical alkyle.
Suivant une autre caractéristique de l'invention., un pro- cédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine de la formule donnée plus haut, .où R" et R"' représentent de l'hydrogène, comprend l'hydrogénation catalytique d'un composé de la formule:
EMI4.3
où A, B, R et R' ont la signification donnée plus haut, et R2 re-
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présente un radical alkyle ou aryle et R3 représente de 1* hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle.
La réaction peut avantageusement être effectuée en présen- ce d'un milieu diluant ou dissolvant inerte, par exemple, le méthane
EMI5.1
CO;:Iûle catalyseur approprié on neuf mentionner, par exemple, le platine-
Comme on l'a indiqué ci-dessus,les nouveaux composés de
EMI5.2
guanidine suivant 1' invention, possèdent des propriétés thérapeuti- ques utiles. Ces composés sont utiles,par exemple, pour le traitement 5.' états allerf.iques par exemple, les maladies inflammatoires all crgiques.
La présente invention est illustrée, mais non limitée, par les exemples suivants dans lesquels les parties sont exprimées en poids* TEMPLE 1.-
EMI5.3
On mélange une solution de monochlorhydrate d'hydra&ine (préparée à partir de 41 parties d'une solution à 60% (p/v) d'hydrate dans l'eau et de 50,5 parties de dichlorhydrate d'hydra- avec 1.600 parties de méthanolet au mélange, on ajoute 193
EMI5.4
jarties de H--cporophényl-S-méthylisothiour4.e- On chauffe le mélange au reflux pendant 22 heures et on l'évapore ensuite à siccité.
On cristallise le résidu du butanol, et on obtient le.r.nonochlor-hydrate de NI-amino-N2-R-corophénYIgUanidine, point de fusion 1$L-18"6 C- On ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans le
EMI5.5
'J.1.tenol au filtrat de la cristallisation du butanol et on filtre le l31ange- On cristallise le résidu solide du "butanol, en présence d'un excès d'acide chlorhydrique, et on obtient le dichlorhydrate e 11-ami?o-N2 g-ch.ora=hénylguanidine, point de fusion l64.¯170 C.
;,u-,rpIE 2. On mélange une solution de .f- c'.7.¯ lydrate d'hydrazine préparée à partir de 0,85 partie d'un:} solat:on à b0 p/v d'hydrate
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d'hydrazine dans l'eau et de 1,05 partie de dichlorhydrate d'hydrazine) avec 40 parties de méthanol et au mélange, on ajoute 3,9 par-
EMI6.1
ties de N-o-méthoxy-,,)hényl-S-.mo't-hylîsothiourée (point de fusion 88- 90C). On chauffe le mélange au reflux pendant 22 heures, et on l''évapore ensuite à siccité sous vide. On cristallise le résidu de l'éthanol pour obtenir le. chlorhydrate de Nl-audno-N2-o-méthoxyphénylguanidine, point de-fusion 168-172C.
La fl-o-méthoxyphényl-3-méthylisothiourée utilisée comme matière de départ et également les isothiourées apparentées utili- sées comme matières de départ dans les exemples suivants peuvent être obtenues par le procédé ci-après- On traite une solution ou une suspension à 10% p/v de la thiourée correspondante dans le méthanol par 1 à 1,5 proportion moléculaire d'un halogénure d'alkyle ou d'un halogénure d'aralkyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures ou jusqu'au moment où on obtient une solution homogène, quelle que soit la période la plus longue.
On évapore ensuite la solution jusqu'à siccité pour obtenir le halohydrate
EMI6.2
deisothiourée qu'on peut utiliser tel quel ou après un processus de cristallisation- En variante, on peut obtenir la base libre en traitant le halohydrate par un excès d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium;, traitement suivi d'isolation et de cristallisation'.
EXEMPLE 3.-
On chauffe au reflux pendent 26 heures avec 40 parties de méthanol, un mélange de 3,8 parties d'iodhydrate de N:S-diméthyl-N-
EMI6.3
phénylisothiouxée (point de fusion 1$3-1$5C) et de 0,9 partie d'une solution à 60% p/v d'hydrate d'hydrazine dans l'eau- On évapore le solvant sous pression réduite et on agite le résidu avec du butanol.
On filtre le mélange et on cristallise le résidu solide du butanol
EMI6.4
et on obtient l'iodhydrate de il-a.ino-it2-r.2éthyl-N2-phénylgu,v-idine, point de fusion 135-137 C.
,1(E>J!PLE .. On ajoute 25 parties de N-m-chlorophé:iyl-S-méthylisothiourâ
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(une gomme) à une solution de monochlorhydrate d'hydrazine (préparée
EMI7.1
à partir de 4,9 parties d'une solution à 50% p/v d'hydrate d'hydra- zine dans l'eau et de 6,1 parties de dichlorhydrate d'hydrazine) et on chauffe le mélange au reflux avec 160 parties de méthanol pendani 24 heures. On l'évapore ensuite à siccité et on dissout le résidu dans le butanol et on y fait passer de l'acide chlorhydrique anhydre avec refroidissement à la glace. On obtient ainsi le dichlorhydrate
EMI7.2
de Nl-snino-N2--n-chlorophénylôua.nidine, point de fusion 176-1820C avec décomposition.
EXEMPLE 5 . -
On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de
EMI7.3
36 parties d'ioûhydrate de N-2:4-dichlorophényl-S-méthylispthiourée (point de fusion '. / 4-176 C), de 10 parties d'une solution à 50% p/v d'hydrate wd'hydrazine dans l'eau et de 50 parties de méthanol. Un refroidit le mélange de réaction et on le filtre. On rend le filtrat basique par l'addition d'un excès d'ammoniaque aqueux (densité = 0,8 on le dilue à l'eau et on l'extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. On dissout le résidu dans le butanol et on sature la solution d'acide chlorhydri-
EMI7.4
que anhydre pour obtenir le dichlorhydrate de N 1--amîno-N 2¯..r):lk-dichl(Dl rophénylguanidine, point de fusion 230-235 C avec décomposition.
EXEMPLE 6.-
On chauffe au reflux pendant 25 heures, un mélange de 160
EMI7.5
parties de méthanol, de 61 parties d'iodhydrate de N-p-bro.%onhényl- S-:néthylisothiourée (point de fusion 190-192 C) et de 16,1 parties d'une solution à 50% p/v d'hydrate d'hydrazine dans l'eau. On évapora la solution à siccité et on cristallise le résidu du butanol pour-
EMI7.6
obtenir l'iodhydrate de N 1 -amino-N 2 -p-bromophénylguanidine, point dr fusion 156-160 C, avec décomposition.
EXEMPLE 7. -
On chauffe au reflux pendant 24 heures, un mélange de 58 parties d'iodhydrate de N-alpha-naphtyl-S-méthylisothiourée
EMI7.7
(point de fusion 187-190 C), de 16,9 parties d'une solution a 50%
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p/v dhydrate d'hydrazine dans l'eau et de 200 parties de méthanol. On filtre la solution, on évapore le filtrat à siccité et on cris-
EMI8.1
talllee deux fois le résidu du butanol pour obtenir l'iodhydrate de N-aro1no-N2-alpha-naphtylguanidine, point de fusion 162-164 C.
Lorsqu-'on remplace l' iodhydrate -de N-alpha-naphtyl-Sraéthylisothiourée utilisé comme matière de départ par l'iodhydrate de N-bêta-napjl-S-méthylisothiourée, on obtient de manière analogue après deux cristallisations du butanol,, l'iodhydrate de N -aminoN2-bêta-naphtylguanidine, point de fusion 156-:!5$ C¯ 'XFiPLE 8. On chauffe au reflux pendant 22 heures, un mélange de 8,5 parties d'iodhydrate de N-2-nitrophényl-S-mÓthylisothiourée (point de. fusion 10--1S2 C), de 2,1 parties d'une solution à 60% p/v d'hydrate d'hydrazine dans l'eau et de 80 parties de méthanol., On élimine le méthanol sous vide et on cristallise le résidu du butanol.
On traite la matière solide cristalline ainsi obtenue par une solution d'acide chlorhydrique dans le méthanol et on filtre ensuite le mélange* On dissout le résidu solide dans le méthanol, on le filtre de la matière insoluble et on dilue le filtra
EMI8.2
à l'éther pour obtenir le dicblorhydrate de N 1 -amino-N ? --nitrophényï guanidine, point de fusion 208-209 C, avec décomposition.
EXEMPLE 9.-
On mélange avec 40 parties de méthanol, une solution de monochlorhydrate d'hydrazine (préparée à partir de 0,95 partie de chlorhydrate d'hydrazine et de 0,76 partie d'une solution à 50% p/v d'hydrate d'hydrazine dans l'eau). On ajoute ensuite 3,7 parties
EMI8.3
de N-2:1.-diméthylphényl-S-éthylisothioure (une gomme) et on chauffe le mélange au reflux pendant 22 heures. On évapore le solvant sous pression réduite et on traite le résidu par du butanol. Un filtre la solution et on traite le filtrat par de l'acide chlorhydrique anhy-
EMI8.4
dre pour obtenir le dichlorhydrate de Nl-amino-N2-2:4-di;
n,éthylphényl- guanidine qui après lavage au butanol et à l'éther a un point de
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fusion de 150 à 156 C avec décomposition.
EXEMPLE 10.-
On chauffe au reflux pendant 24 heures, un mélange de
EMI9.1
13 parties de chlorhydrate de N-2:3-diméthylphényl-S-benzyll.spL- thiourée (une gomme) , de 2,1 parties d'hydrate d'hydrazine et de 80 parties de méthanol. On évapore la solution à siccité sous vide et on dissout le résidu dans le butanol. On traite la solution par une solution dans le butanol d'acide chlorhydrique et on dilue ensuite le mélange à l'éther. On filtre le mélange et on dissout le résidu solide dans le butanol et on le traite par une solution dans le butanol d'acide chlorhydrique, puis à l'éther* On obtient ainsi le
EMI9.2
dichlorhydrate de Nl-amino-N2-2:3-diméthylphénylguanidine, point de fusion 148-1.50oC avec décomposition.
EXEMPLE 11.-
On chauffe au reflux pendant 24 heures,un mélange de
EMI9.3
12 parties d'iodhydrate de y2-r.éthoxy-5-aéthylph.ényl-S-méthyl-- isothiourée (point de fusion 154-156 C, dérivant de la 2-méthoxy-5- méthylphénylthiourée, point de fusion 110-112 C), de 1,77 partie d'hydrate d'hydrazine et de 100 parties de méthanol. On évapore le solvant et on cristallise le résidu du butanol pour obtenir
EMI9.4
l'iodhydrate de N -amino¯N"¯2¯raéthoxy-5-méthylphénylguanidinei? point de fusion l59-l60oC, avec décomposition.
EXEMPLE 12. -
On chauffe au.reflux pendant 4 heures, dans 64 parties de méthanol, un mélange de 0,95 partie d'hydrate d'hydrazine et de
EMI9.5
8 parties d'iodhydrate de N-p-iodophényl-S-méthyl.ispthiourée (point ( de fusion 217-2l8 C) . On évapore ensuite la solution à siccité et on cristallise le résidu de l'alcool pour obtenir 1 dhydrate de NI- nino-N2 -J2.-iodophénYlaminogU,aidin,e, point de fusion 207 C, - avec décomposition.
EXEMPLE 13.-
On chauffe au reflux pendant 24 heures, une solution de 1,18 partie d'hydrate d'hydrazine et de 7,25 parties d'iodhydrate
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EMI10.1
de N--tolyl-S-méthylisothionrée (point de fusion 112-11. C) dans 60 parties de méthanol. On évapore le solvant sous vide et on agite le résidu d'abord avec de l'éther anhydre et ensuite avec de faibles quantités de-dioxane anhydre et on le filtre* On cristallise le résidu solide du dioxane et on obtient l'iodhydrate de N 1 -amino-N 2 -p- tolylguanidine, contenant du dioxane de cristallisation, de point de
EMI10.2
fusion 89-900C.
. TEMPLE 14. -
On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 10,4 parties d'iodhydrate de N-5:6:7:8-tétrahydro-alpha-naphtyl-S-méthyl-
EMI10.3
'isothiourée (point de fusion 176-178 C provenant de la 5:6:7:8- tétrahydro-alpna-naphtylthiourée point de fusion 166-168 C) et de 1,5 partie d'hydrate d'hydrazine dans 80 parties de méthanol. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on cristallise le résidu deux fois de l'éthanol par l'addition d'éther. On obtient
EMI10.4
ainsi l' iodhydrate de Nl-a--%în'o-N 2 -5:6:7:8-tétrahydro-alpha-naohtylguanidine, point de fusion 150-152 C.
EXEr1PLE 15.On reprend le procédé décrit dans l'exemple ll,., en utilisant comme matières de départ, z1 parties d'iodhydrate de N-2:5diméthylphényl-S-méthylisothiourée, 2,5 parties d'hydrate d'hydrazin et 128 parties de méthanol. En opérant d'une manière semblable, on obtient de même l'iodhydrate de 11-s¯mino-NZ-2: 5-.is.éthy .hénylguanß- dine, point de fusion 131-133 C.
EXEMPLE 16.-
On chauffe au reflux pendant 24 heures dans 140 parties
EMI10.5
de méthanol, un mélange de 17,5 parties d'iodhydrate de H-2¯n.-butyl- phényl-S-méthylisothiourée (une gomme provenant de la -o-n-butylphényl,.
EMI10.6
thiourée, point de fusion 145-147C) et de 2,5 parties d'hydrate d'hydrazine- On évapore le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'eau. On rend la solution basique à l'aide d'un
EMI10.7
siéger excès d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau,
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on le sèche sur du sulfate de magnésium et oh'le verse ensuite dans un faible volume de méthanol saturé d'acide chlorhydrique.
On obtient
EMI11.1
ainsi le dichlorhydrate de i1-arlino-N2--.-butylphénylguanidine, point de fusion 142-154 C, avec décomposition.
EXEMPLE 17. -
On chauffe au reflux pendant 24 heures, un mélange de 25 parties d'hydrate d'hydrazine, de 17,1 parties d'iodhydrate de
EMI11.2
N-3-chloro-#-:aéthylphé2T1-S-:néthyl3¯sothiourée (point de fusion 136- 13SOC, dérivant de la' 3-chloro--méthylphénylthiourée, point de fusion 174-176 C) et de 140 parties de méthanol.
On chasse le solvant sous vide et on cristallise le résidu d'un mélange de butanol et d'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60 C) et on obtient ainsi
EMI11.3
l'iodhydrate de N'-amino--N2-3-chloro-/-méthylphénylguanidin.e, point de fusion 114-116 C.
EMI11.4
F,XE4PLE 18.'-
On chauffe au reflux pendant 24 heures, un mélange de 1 partie d'hydrate d'hydrazine et de 6,95 parties d'iodhydrate de
EMI11.5
N-5:6:7:-tétrahydro-b3ta-naphtyl-G-méthyliîothiourée, (point de fusion l34-l36 C provenant de la 5:6:7:-tétrahydro-b3ta--naphtylthiourée, point de fusion 174'-175 C) dans 56 parties de méthanol. un évapore le solvant sous pression réduite et on cristallise le résidu d'un mélange d'éthanol et d'éther.
On obtient ainsi l'iod-
EMI11.6
hydrate de NI-ffiaino-N2-5:6:7:8-tétrahYdrO-bêta-nahtYlgu2nidine, point de fusion 154-156 C EXEMPLE 19.-
On reprend le procédé décrit dans l'exemple 18, en utilisant comme matières de départ, 3,9 parties d'iodhydrate de N-(2-
EMI11.7
lnéthyl-4-chlorophény1)-Saéthylisothiourée (point de fusion 138- 140 C), 0,57 partie d'hydrate d'hydrazine et 32 parties de méthanol. En opérant d'une manière semblable, on obtient de même l'iodhydra-
EMI11.8
te de Nl-aminoN2¯{2-méthYl-4-ch1orOphnY1)-guanidine, point de fusion 180 C, avec décomposition.
EXEMPLE 20. -
On reprend'le procédé décrit dans l'exemple 18, en
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utilisant .comme matières de départ, 3,1 parties d'iodhydrate de N-(3-
EMI12.1
méthyl-4-chlorophényl)-S-méthylisothiourée (point de fusion 172.ß74 C provenant de la 3-méthyl-4¯chlorophényl thiour ée, point de fusion 166-168 C), osa45 partie d'hydrate d'hydrazine et 2l parties de méthanol. En opérant d'une manière semblable on obtient de même l'iodhydrate de T11-amino-NZ.-(3-mnthyl-H'.-chloronhénrl)-nuaniô=¯nr point de fusion 144-146 C. EXEMPLE 21. -
EMI12.2
On reprend le procéda décrit dans " exemple l8 en utilisant comme matières de dép "t, 1l.,0 parties d'iodhydrate de V-3:lF.dinéy phényl) -S-mctnylisothi¯acxrée ' (point de fusion 142-l44 C) JI 2,IB partiesd'hydrate d'hydrazine et 112 parties de méthanol.
En opérant d'un manière semblable, on obtient de même l'iodhydrate de N 1-miii-io-iï 2¯ (3î4-diméthylphényl)-guanidine, poirt de fusion 150-1510.
EXEMPLE 22.-
On chauffe au reflux pendant 3 heures, un mélange de 6,5
EMI12.3
parties de N-(2:4:5-triméthylphén7,rl)-thiourée, de 6,5 parties d'iodue de méthyle et de 56 parties de méthanol. On évapore ensuite la solution à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans 40 parties de méthanol et on ajoute 1,5 partie d'hydrate d'hydrazine. On chauffe la solution au reflux pendant 16 heures et on élimi- ne ensuite le solvant par évaporation. On dissout le résidu dans l'eau, on extrait la solution à l'éther, et on rejette l'extrait éthéré . On rend ensuite basique la solution aqueuse par une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange à l'éther.
On lave à l'eau l'extrait éthéré, on ajoute un peu de glace concassée, et puis, goutte à goutte de l'acide chlorhydrique aqueux concentré jusqu'au moment où le mélange devient faiblement acide au rouge Congo. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite* On dissout le résidu dans du butanol, on le filtre, et au-filtrat on ajoute un volume égal de butanol saturé d'acide chlorhydrique
EMI12.4
anhydre- On obtient ainsi le c'I.chLorhydrate de N1-amino-W2-(2:4:5-
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EMI13.1
trü:néthß.Lphényl -g,aanidine qui, après lavage au butanol et ensuite à 1-'éther, a un point de fusion de 148-15O C, avec décomposition, EXEMPLE 23.-
On chauffe au reflux avec 1,7 partie d'iodure de méthyle dans 24 parties de méthanol pendant 3 heures, 2,55 parties de N-
EMI13.2
?:
/--dichloro-5-méthylphényl-thiourée (point de fusion 172-174 C) , On évapore 'le mélange à siccité et on dissout le résidu dans 24 parties de méthanol et on ajoute 0,5 partie d'hydrate d'hydrazine.
On chauffe le mélange au reflux pendant 21 heures et on l'évaporé ensuite à siccité sous pression réduite* On cristallise le résidu
EMI13.3
de l'alcool et on obtient ainsi l'iodhydrate de Nl-aznîno-N2¯ (? : .-dichloro-5-méthylphényl)-guanidiné, point de fusion 241-243C avec décomposition.
EXEMPLE 24.-
On chauffe au reflux avec 5,7 parties de monochlorhydrate
EMI13.4
d'hydrazine pendant 24 heures, 19 parties de NI¯Q-chloroph6nyl-wlN:S-triméthylisothiourée (une gomme) dans 150 parties de méthanol.
On évapore la solution à la moitié de son volume et on ajoute de l'éther jusqu'au moment où il ne se produit plus de précipitation.
On recueille le solide, on le dissout dans l'eau et on rend la solution basique par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on y ajoute ensuite une faible quantité de glace concassée, et on règle le mélange au pH 5-6 en y ajoutant goutte à goutte une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique. On évapore le mélange à siccité sous vide et on cristallise le résidu du butanol pour obtenir le
EMI13.5
chlorhydrate de N'-a,.1i110-iVZ¯-¯c:.1.0¯roph-nyl-NZ:V3-diméthylguanidine, point de fusion 200-202 C.
EMI13.6
La Nl.-n-chlerophényl-lil:NZ:S-tr3:n.éth-li sothiourée utilisée comme matière de départ peut être préparée en ajoutant 14,6 parties d'isothiocyanate de méthyle à une solution de 28,2 parties de N-
EMI13.7
méthy3-n-ch-a,niline dans 160 parties d'é;hanol. On maintient la
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solution pendant 48 heures à 25 C et on l'évapore ensuite à siccité
EMI14.1
et on obtient la Nl¯Q-chloroPhényl-Nl:N2-diméthylthiourée, point de fusion 98-100 C. On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 21,4-5 parties de cette thiourée3 de 160 parties de siéthanol et de 14,5 parties d'iodure de méthyle' On évapore ensuite le solvant sous vide et on traite le résidu par une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther.
On sèche ensuite l'extrait éthéré et on l'évapore à siccité pour obtenir la N1-p-
EMI14.2
chlorophényl-Nl:N2 -S-trimstÜylisothiourée sous i '-.-sie d'une goiaae EXEMPLE 25.-
On chauffe au reflux pendant 24 heures, un mélange de 6,85
EMI14.3
parties d'iodhydrate de Nl¯QchloroPhénYl-N2:s-dimétlry]Sothiourée (point de fusion 159-163 C) et de 1 partie d'hydrate d'hydrazine dar 48 parties'de méthanol. On refroidit la solution et on la. dilue à
EMI14.4
l'éther. On obtient ainsi l'iodhydrate de Nl--a:nino-N2-,, chlcrophényl N3 -1'11 thylguanidine , point de fusion 136-138 C.
EXEMPLE 26. -
On chauffe au reflux pendant 22 heures, 12,9 parties
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d'iodhydrate de Nl¯phényl-N2:N2:S-tri8thylisothiourée (point de fusion 136-138 C) dans 80 parties .de néthanâ3., avec 3y3 parties d'une solution à 60% plv d'hydrate d'hydrazine dans l'eau. On évapore la solution à siccité sous pression réduite et on cristallise le résidu du butanol pour obtenir l'iodhydrate de NI¯no-N2:N2¯diméthyl-N3- phénylguanidine, point de fusion 134-137 C. , EXEMPLE 27.- @ On chauffe au reflux pendant 15 heures, un mélange de 3 par
EMI14.6
ties d'hydrate d'hydrw2ne,, de 15 parties d'iodhydrate de N-5-chloro- 2-méthox'T)hényl-S-Bicthylj¯sthiourée (point de fusion 174-176 C) et de 50 parties de méthanol.
On évapore le mélange à siccité et on cristallise le résidu d'un mélange de butanol et d'éther de pétrole
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(point d'ébullition 60-80 C) pour obtenir l'iodhydrate de N-aminoN-(5-chloro-z--méthoxyphényl)-u.anidine, point de fusion 173-174 C.
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EXEMPLE 28.-
On ajoute 2,3 parties d'hydrate d'hydrazine à une suspen-
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sion de 15 parties d'iodhydrate de N-4-diphénylyl-S-méthylisothiouré! (point de fusion 21-220 C; dans 30 parties de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 heures et on l'évapore ensuite à siccité. On cristallise le résidu d'un mélange de butanol
EMI15.2
et G' éther'de pétrole (point d'ébullition 60-boom) pour obtenir - 1'liodlz,,drate de Nl--alnir¯o-1,2-.l-d.phényl.yluazzidine, point de fusion 148-149 C.
EXEMPLE 29.-
On ajoute 3,5 parties d'une solution à 60% p/v d'hydrate d'hydrazine dans l'eau à une suspension de 11,9' parties d'iodhydrate
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de N--5-ch¯loro-2-r.éth.ylphénylS-ïéthylisothiourée (une gomme provenant de la 2-méthyl-5-chlorophénrl thiouré, point de fusion'155-158 C) dans 25 parties d'éth,,nol et on chauffe'le mélange au reflux'pendant 8 heures et on l'évaporé ensuite à siccité. On cristallise le résidu de l'éthanol pour obtenir l'iodhydrate de Nl-amino-N2¯(5-clùoro-2- :.}:thylph8nyl) -buan.i-ia:e, aoint de fusion 220-222 C.
EXEMPLE 30.-
On ajoute 3,5 parties d'une solution à 60% p/v d'hydrate d'hydrazine dans l'eau à une suspension de 12,2 parties d'iodhydrate
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de S-méthyl-N-p-hydroxyph8nylisothiourée, point de fusion l'"l-Z%'4 C dans 25 parties de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heurs, et on l'évapore ensuite à siccité. On cristallise le résidu d'un Mélange de butanol et 6' éther de pétrole (point
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. d'ébullition 60-80 C) pour obtenir l'iodhydrate de 111-a ino-P'-phydroxyphénylguanidine, point de fusion 144-146 C.
EXEMPLE 31.-
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On ajoute 33a parties d'une solution à 60% plu d'hydrate d'hydrazine dans l'eau à une suspension de 14 parties d'iodhydrate de S-¯m¯éthyl-N-m-tolylisothiourée (point de fusion 150-151 C) dans 100 parties de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures et on l'évapore ensuite à siccité. On dissout le
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résidu dans l'eau et on rend la solution basique par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium et on le sature ensuite d'acide chlorhydrique. On filtre le mélange et on cristallise le
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résidu solide du butanol saturé d'acide chlorb:riue pour obtenir le dichlorhydrate de N 1 -amino-N 2 -m-tolylguanidine point de fusion 170-175 C.
EXEMPLE 32.-
On ajoute à une solution de 2 pairies d'hydrate d'hydrazine dans 15 parties deméthanol 10,3 parties d'iodhydrate de N-3:4.- dichlorophényl-S-méthylisothiourée (point de fusion 170-172 C)
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provenant de la 3;/.-dichlorophénylthiourée, point de fusion 208- 210 C, On chauffe le mélange au reflux pendant 15 heures et on l'évapore ensuite à siccité. On dissout le résidu dans du butanol chaud saturé d'acide chlorhydrique et on ajoute de l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80 C) jusqu'à ce que la solution devienne trouble* On la refroidit ensuite, on la filtre et on obtient ainsi
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le dichlorhydrate de Nl-antino--NZ-(3;--dichlorophényl)-guan3.dine, point de fusion 172-174 C.
EXEMPLE 33.-
On chauffe à 90-100 C pendant 45 minutes, un mélange de
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f,5 parties de p-cporophénylcyan8ide et de 3,0 parties de N:N- diméthyihydrazine* On extrait le mélange de réaction de manière répétée à l'acide acétique aqueux dilué chaud. On refroidit les extraits d'acide acétique combinés., et on les filtre, et on rend le (filtrat basique par une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium avec refroidissement à la glace. On filtré le mélange et on cristallise le résidu solide du benzène pour obtenir la N -diméthyl-
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amino-N2-(n-chlorophényl)-guanidine, point de fusion 161-163 C.
EXEMPLE 34.-
On ajoute 5 parties de p-chlorophényl-N-méthylcyanamide à une solution de 2,8 parties de monochlorhydrate d'hydrazine dans
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30 parties de méthanol et on chauffe le mélange a J C pendant 10 heures* On évapore la solution à siccité et on cristallise le résidu
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de l'éthanol pour obtenir la Nl-amino-N2-p-chlorophényl-N2-méthyl- guanidine, point de fusion 230-232 C.
EXEMPLE 35.-
On ajoute 8,4 parties d'une solution p/v à 19% de méthylate de sodium dans le méthanol à une solution de 4,36 parties de
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dichlorhydrate de l:N 1-dim'th,rlii;-drazine c dans le méthanol. On filtre la suspension et on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans 20 parties de butanol, on ajoute 5 parties de p-chloro- phényl-cyanamide et on chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 14 heures* On évapore la solution sous presion réduite et on cris- tallise le résidu d'un mélange de butanol saturé d'acide chlorhydri- que et d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80 C) pour obtenir
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le dichlorhydrate de N 1-rn,3'thirla-mino-N1-r..-thyl-N 2-p-eblorophényl- guanidine.
On rend basique une solution de ce composé dans l'eau froide par une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on filtre le mélange. On cristallise le résidu solide de l'éther de
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pétrole (point d'ébullition 60-80 C) et on obtient la N1-méthyla.minoN1-rnéthyl-N 2¯p-cb-lorophénylguanidine, point de fusion 94-96 C.
EXEMPLE 36. A une solution de p-eb-loro-ohénylméthyl-carboc.,i-mide dans l'acétone, on ajoute 1,8 partie de NI:Nl:N2-triméthylhydrazine et on maintient le mélange à 20-25 C pendant 16 heures. On élimine le solvant par évaporation et on fait bouillir ie résidu avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydricue et on le refroidit et on le filtre. On neutralise le filtrat par 'du carbonate de sodium et on filtre le mélange. On rend ensuite fortement basique le filtrat par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du carbonate de potassium et on ajoute ensuite graduellement une solution dans L'éther d'acide chlorhydrique jusqu'au moment où l'extrait éthéré
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n'est plus alcalin.
On filtre le mélange et on dissout le résidu
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solide dans de --l'eau, et on rend-la solution basique à l'aide d'hydroxyde de podium et on l'extrait au cyclohexane. Après séchage sur du carbonate de potassium, on évapore l'extrait dans le cyclo-
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hexane sous vide. On sèche le résidu gommeux à. 30-40 C sous une pression de 0,5 mm pendant 1 heure et on obtient ainsi la N -di-
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méthylamino-N-p-crûorophsnyl-N :N -dim8thyl18nidine.
On peut obtenir la solution dans l'acétone de p-chloroh9ny1méthyl-carbodiimide utilisée comme matière de départ en chauffant 80 parties d'acétone et 0,1 partie de soufre au reflux pendant 30 minutes- On ajoute ensuite 8 parties d'oxyde mercuriçue
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et 5 parties de N 1-p-chlorophényl-N 2-inéthylthiourée et on chauffe lt mélange au reflux avec agitation efficace pendant 10 minutes. On refroidit 'le mélange, on le filtre et le filtrat convient comme matière de départ pour le procédé décrit ci-dessus* EXEMPLE 37.-
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On traite de l'iodhydrate de N1-diméthylamino-Nl:S-din#th5l N2-p-chlorophénylisothiourée, préparé comme décrit ci-après par une solution de 2,9 parties de n-butylamine dans 25 parties d'éthanol.
On chauffe le mélange au reflux pendant 48 heures et on évapore ensuite le solvant sous vide et on extrait le résidu à l'aide d'une solution aqueuse diluée chaude d'acide acétique. On rend basique l'extrait acide par une.solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange à L'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du carbonate de potassium et on l'évapore ensuite à siccité.
On sèche le résidu à 30-40 C et sous 0,5 mm de pression pour obtenir
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la N1-diméthylamino-Nl éthyl-N2-n-butyl-N3 p-chlorophénylzanidine sous forme d'une gomme*
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On peut obtenir l'iodhydrate de N1-di-éthylan.ino-Nl-S- âiméth3rl-N2 a.lorophénylisothiourée utilisé comme matière de départ en chauffant au reflux un mélange de 4,25.parties de Nl-diméthylamino-NI-.mi thyl-N2 -P-ChIOOPhénYl thiourée, de 24 parties de méthanol
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et de 2,7 parties d'iodure de méthyle pendant 3 heures. On évapore ensuite la solution à siccité et on utilise le résidu.ainsi obtenu comme matière de départ.
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On peut préparer la Nl¯diméthyl2rnino-N'-!éthyl-N2-p- chlorophénylthiourée utilisée comme produit intermédiaire par 1' addition graduelle d'une solution de'2,2 parties de triméthylhydrazine dans 16 parties d'éthanol à une solution de 5,4 parties
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d'i-sothioc7,,-enaùe de p-chlorophényle dans 24 parties d' éth-1r¯ol . On maintient la solution à 25 C pendant 2 heures et on évapore ensuite à la moitié de son volume* On refroidit la solution et on obtient
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ainsi la N1-diméthY1amino-Nl-méthY1-N2¯p-chlorophénYlthiurée sous forme d'un, solide cristallin, point de fusion 86¯89 C.
EXEl>1RLE 38. -
On chauffe au reflux une solution de 4 parties d'iodhydrate de S-méthyl-4-phénylthiosemicarbazide dans 20 parties d'éthanol pendant 8 heures;, durée au cours de laquelle on fait passer dans la
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solution un. courant lent d' ammoniac* Cn refroidit ensuite la solution et on la dilue par de l'hydroxyde de sodium aqueux N/10 et on extrait le mélange à l'éther. On sèche l'extrait éthéré, sur du sulfate de
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sodium, on l'évapore et on obtient 'ainsi la Nf -diméthylamino-i2- phénylguanidine, point de fusion 148-150 C.
EXEMPLE 39.-
On hydrogène un mélange de 3,09 parties de chlorhydrate
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de N -benzylidène-amino-N2.n-chlorophénylguanidine dans 2. parties de méthanol à la pression atmosphérique en présence de platine (préparé à partir de 0,03 partie d'oxyde de platine.) Lorsque le volume d'hydrogène théorique a été absorbée on filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat à siccité.
On dissout le résidu dans l'eau, on ajoute 10 parties d'acide chlorhydrique aqueux normal et en distille le mélange avec addition de supplément d'eau, suivant nécessité, jusqu'au moment où le distillat n'a plus l'odeur de benzaldéhyde* On évapore ensuite le mélange à siccité sous vide. agite l'huile résiduelle avec de l'éther contenant de l'acide
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chlorhydrique et on filtre le mélange* On dissout le résidu solide dans le butanol et on lave la solution dans le butanol plusieurs fois à l'eau. On le sèche ensuite sur du suflate de magnésium et on l'évapore sous vide jusqu'à former une faible masse.
On agite le résidu avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'au moment où il cristallise- On obtient ainsi le dichlorhydrate de N1-
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benzylamino-N2¯Q-crorophénylguanidine, point de fusion 125-135 C.
EXEMPLE 40.-
On hydrogène sur du platine (préparé à partir de 0,05 partie d'oxyde de platine) à la pression atmosphérique, une solution
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de 5,2 parties de chlorhydrate de N 1 -isopropylidëne-amino-N 2 -s- chlorophénylguanidine dans 40 parties de méthanol. Lorsque le volume réel d'hydrogène est absorbé, on filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat à siccité* On obtient ainsi le.chlorhydrate de
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ri2.-p-chlorophényl Nl-isCpropylaminogLtanidine sous forme d'une gomme hygroscopique EXEMPLE 41.-
On hydrogène à la pression atmosphérique sur du platine (préparée à partir de 0,03 partie d'oxyde de platine,) une solution
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de 3,45 parties de chlorhydrate de NI-nony1idène-8mino2¯p- chlorophénylguanidine dans 24 parties de méthanol.
Lorsque le volume' théorique d'hydrogène est absorbé on filtre le mélange de réaction.
On traite le filtrat par une solution dans l'éther d'acide chlorhydrique puis on le dilue à l'éther et on obtient ainsi le dichlor-
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hydrate de Nl-nonYlamino-N2 --cJ:1lorophénylguanidine, , point" de fusion 145-1500C. avec décomposition.
REVENDICATIONS 1.- Nouveaux composés de la guanidine de la formule :
EMI20.6
où,. parmi"les substituants A et B, l'un. représente un radical phényle
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naphtyle ou tétrahydronaphtyle qui peut racultativement porter des-. substituants et l'autre représente de l'hydrogène ou un radical alkyle,. où R, R' et R" représentent de l'hydrogène ou des radicaux alkyle, et où R"' représente de l'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle, à condition que lorsque B;
, R, R',R" et R"', re- présentent de l'hydragène, A ne représente pas un radical phényle, . un radical p-méthoxyphényle ou un radical o-méthylphénylc et à condition que lorsque R,R',R" et R"' représentent de l'hydrogène et B représente un radical méthyle, A ne représente pas un radical phényle
2.- Procédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule :
EMI21.1
où A, B et R ont la signification donnée dans la revendication 1 et X représente un radical alkyle inférieur ou un radical aralkyle, et un composé de la formule:
EMI21.2
où R', R" et R"' ont la signification donnée dans la revendication 1,
3.- Procédé suivant la revendication 2,. caractérisé en ce qu'on utilise le composé de la formule:
EMI21.3
où R', R" et R"' ont la signification donnée dans la revendication 1, sous forme de son hydrate ou sous forme d'un sel, par exemple sous forme d'un monochlorhydrate-
4.- Procédé suivant les revendications 2 et 3, caractérisé en ce qu'il s'y trouve un diluant ou un solvant inerte par exemple le méthanol ou l'éthanol.
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5.- Procède suivant les revendications 2 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise le composé de la formule:
EMI22.1
où A, B, R et X ont la signification donnée dans la revendication
1, sous forme d'un sel, par exemple sous ,forme d'un iodhydrate ou du chlorhydrate*
6.- Procédé de fabrication de nouveaux composés de guani- dine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule:
EMI22.2
où A et R ont la signification donnée dans la revendication 1, et un composé de la formule :
EMI22.3
où R',R" et R"' ont la signification donnée dans la revendication 1.
7. - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que s'il s'y trouve un diluant ou un solvant inerte, par exemple le méthanol.
8.- Procédé suivant les revendications 6 et 7, caractérisé en ce qu'on utilise le composé de la -formule:
EMI22.4
où R", R" et R"' ont la signification donnée dans la revendication 1, sous forme d'un sel, par exemple sous forme du chlorhydrate.
9. - Procédé de fabrication des nouveaux composés de uanidine suivant la revendication 1, où R représente de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule :
A - N = C = N - B
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où A et B ont la signification donnée dans la revendication 1, et un composé de la formule :
EMI23.1
où R', R" e.t R"'ont la signification donnée dans la revendication 1.
10,- Procédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine suivant la revendication 1, où R représente de l'hydrogène et B représente un radical alkyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule:
EMI23.2
où A, R, R', R", R", et X ont la signification donnée dans la revendication 1, et de 1* ammoniaque ou une alkylamine de la formule : Alk - NH2 où Alk représente un radical alkyle.
11.- Procédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine, suivant la-revendication 1, où R" représente de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on hydrogène catalytiquément un composé de la formule :
EMI23.3
où A, B, R et R' ont la signification sonnée dans la revendication 1, et R2 représente un radical alkyle ou aryle et R3 représente de 1* hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle-
12.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il s'y trouve un diluant ou un solvant inerte, par exemple le méthanol-
13.- Procédé suivant les revendications 11 et 12,
carae-
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térisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation est un catalyseur de platine*
14.- Procédé de fabrication des nouveaux composes-de guanidine, suivant la revendication 1, en substance comme décrit ci-dessus avec référence particulière aux exemples cités-
15.- Procédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine, comme définis dans la revendication 1, suivant les revendications 2 à 14, ou par un procédé qui en est un équivalent
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