BE517290A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVELLES DIPHENYL-THIOUREES SUBSTITUEES. 



   La présente invention concerne un procédé de préparation de bis-   phényl-thiourées   dans lesquelles les restes phényles sont substitués en po- sition para, de   formule :   
 EMI1.1 
 Dans cette formule R représente un reste alcoyle ayant 2 à 5 atomes de carbo-   ne et R1 le reste d'un hydrocarbure aliphatique ayant 3 à 6 atomes de carbone, ou un reste correspondant interrompu par de l'oxygène, ayant 3 à 6 ato-   mes de carbone. 



   On obtient ces nouvelles thiourées par des procédés en eux-mêmes connus de préparation .n de thiourées 1,3-bis-substituées. 



     G'est   ainsi que, dans des composés des formules : 
 EMI1.2 
 dans lesquelles X et Y représentent des substituants transformables en le   groupement thiourée -NH3-C-NH- liant les deux restes phényles et R2 et R3 "   
S ont les   mêmes.significations   que les restes R-0 et R1   précités.,   ou désignent 

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 des substituants transformables en ces restes, on peut former ledit groupe- ment thiourée et, dans les composés obtenus contenant des substituants trans- formables en R-0 ou R1. transformer ces   subatituants   en R-0 ou R1. 



   En conséquences on peut faire réagir, par exemple, une phénylami- ne para-substituée de manière appropriée avec un phénylisothiocyanate, un halogénure d'acide phéhylthiocarbamique, comme le chlorure, ou un ester d'un acide phénylthio- ou phényldithocarbmique, par exemple un ester alcoyli- que, entre autres un ester éthylique. 



   La transformation, suivant le procédé, de substituants transfor- mables en un groupe hydroxyle substitué, comme le groupe hydroxyle, en res- tes définis   ci-dessusp   a lieu d'après des méthodes en elles-mêmes connues. 



  C'est ainsi, par exemple? qu'un composé avec des groupes hydroxyles libres, se laisse transformer en composé souhaité, ayant des groupes hydroxyles sub- stitués, par réaction avec un ester réactif de l'alcool correspondant, en' particulier un ester diacides minéraux ou organiques farta, comme les   hydra-   cides halogénés, par exemple avec   l'iodure   d'éthyle, de propyle ou de   butyle,   en présence d'alcalis. 



   Les matières de départ sont connues ou peuvent être obtenues par des procédés en eux-mêmes connus. Ainsi, par exemple,, les phénylisothiocya- nates substitués se laissent préparer, d'une manière connue, par réaction de phénylamines sur le thiophosgéne, sans qu'il soit absolument nécessaire d'i- soler l'isothiocyanate formé; on peut faire réagir celui-ci directement avec les   phénylamines   correspondantes pour obtenir les thiourées souhaitées. 



   On peut effectuer ces réactions en présence ou en l'absence d'a- gents de dilution et/ou de catalyseurs, à la température ordinaire ou à chaudo Pour la réaction des phénylisothiocyanates sur les anilines, des sol- vants neutres, par exemple l'éthanol, le benzène, le toluène ou le propanol sont appropriés 
Les nouveaux composés obtenus suivant la présente invention pré- sentent de précieuses propriétés thérapeutiques et sont actifs en particulier contre la tuberculoseo C'est ainsi que quelques-uns d'entre eux, en particu- lier la 1-(par-éthoxyphényl)-3-(para-buthl-phényl)-thiourée, de formule: 
 EMI2.1 
 sont plus actifs et moins toxiques que des agents anti-tuberculeux connus, par exemple que les thiosemicarbazones. 



   Leur activité peut être déterminée par des essais sur des ani- maux effectués comme suit : 
On inocule à des souris le myco-bacterium tuberculosis   hamanum   (souche H 37   RV),   de manière que 50 % des animaux meurent en 20 jours après inoculation. On donne à de telles souris une nourriture à laquelle on a in- corporé des quantités déterminées de la substance à essayer, et   celà   pen- dant 30 jours, après quoi l'on utilise une nourriture   normale.   Si, par ce traitement, 50 % ou plus des animaux sontencore en vie après 35 jours, on considère comme bonne   l'activité   du produit utilisé.

   On obtient, par exem- ple, de tels résultats avec 1 à 2 mg de streptomycine, administrée par voie sous-cutanée, pour 20 grammes de poids de l'animal, ou avec une nourriture contenant 0.5% d'acide para-amino-salicylique. 



   Des résultats de test représentatifs faits avec les nouveaux composés, dont quelques-uns ne provoquent aucun phénomène toxique chez les animaux, même à une-concentration de 3 % dans la nourrirure, sont les sui- vants : 

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 EMI3.1 
 Composés de formule: Concentration de animaux la préparation vivant encore fi dans la nourriture : au 35ème jour -NH¯C¯ NH- / ¯R1 en poids R C2H 50- -C3H,iso Oo 5 90 C2H5 0- -C4H9 0.05 80 0 1 100 C4H90- -C4H 005 100 C2H 50- -C4H9(tert) 005 100 C2H5 0- -C5H11(iso) 0.05 90 00025 60 C2H50- -C6H13 Oo 2 1.00 C2H 50- -COC2H5 0.3 100 C2H 50- 2Ô23 0.5 100 
Ces nouveaux composés peuvent être employés comme remèdes ou comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits pré- cieux.

   Le fait que leur activité est très spécifique ressort par exemple de ce que des thiourées analogues ne possèdent aucune activité, comme on peut le voir d'après le tableau suivant : 
 EMI3.2 
 Composés de formule Composés g forumle Concentratio: de dJ'anîmauX ##.###. la préparation vivant enco- .NH-C-NH- -Z dans la nourri- re au 35ème -NH-0-NH- ##/ ture: % en poids jour Z C4H90- -H 0.5 10 C7H150- -OC7H15 o015 0 C6H13- -C6H13 0.5 50 CEL- -CH3 0.5 0 

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La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveauxles produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter aucunemento Dans ces exemples, entre chaque partie en poids et chaque par- tie en volume, il existe le même rapport qu'entre le gramme et le centimè- tre cubeo Les températures sont indiquées en degrés centigrades   Exemple 10    
A une solution de 2 parties en poids de para-propylaniline dans 20 parties en volume   d'éthanol,   on ajoute, à la température ordinaire,   2,84   parties en poids   d'isothiocyanate   de para-propoxy-phényleo Après une heure, on essore le produit qui   s'est   séparée puis on le recristallise dans   l'étha-   
 EMI4.1 
 nolo La 1-(para-propyl-phény1)-3-(para-propoxy-phény1)-2-thiourée ainsi ob- tenue, de formule : 
 EMI4.2 
 fond à 149-150 . 



   On obtient, de même  à partir de para-alcoyl-anilines analogues, par réaction sur les   phénylisothiocyanates   para-substitués correspondants, les thiourées suivantes la   1-(para-isoamyloxy-phényl)-3-(para-propyl-phé-   nyl) -thiourée, de formule : 
 EMI4.3 
 fondant à 130 - 132 , 
 EMI4.4 
 la 1 (para-é-hoxy-phérrl) 3-.(isopropyl.-phényl)-th3.ourée$ de formule : 
 EMI4.5 
 fondant à 137 - 139 , 
 EMI4.6 
 la I-(para-iso-amyloxy phényl 3-(para>isopropyl phényl)-th.ov.éep de for- mule : 
 EMI4.7 
 fondant à 133 - 134 , 
 EMI4.8 
 la 1-(par>é^thoay phénl) 3-(para.btyl phé.yl)-thiourée de formule : 

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 EMI5.1 
 fondant à 148 - 1490, la   1-(para-éthoxy-phényl)-3-(para-tertiobutyl-phényl)-thiourée,de   formule :

   
 EMI5.2 
 fondant à 146 - 147 , 
 EMI5.3 
 la 1-(Para-éthoxy-phénYl)-3-(para-amyl-phényl)-thiouréep de formule : 
 EMI5.4 
 fondant à 144 -   145,50,   
 EMI5.5 
 la 1-(para-éthoxy-phényl)-3-(para-isoamyl-phényl)-thiourée, de formule : 
 EMI5.6 
 fondant à 142 , 
 EMI5.7 
 la 1-(para-propoxy-phényl)-3-(para-isoamyl-phényl)-thiouréeo de formule : 
 EMI5.8 
 fondant à 132 - 133 , 
 EMI5.9 
 la 1-(para-iso-amyloxy phényl) 3-(para-isoamyl-phényl)-thiourée, de formule: 
 EMI5.10 
 fondant à 141 - 142 , 
 EMI5.11 
 la 1-(para-éthoxy-phényl) 3-(para-hexyl-phén3rZ)-thiourée, de formule : 
 EMI5.12 
 

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 fondant à 137 - 138 , 
 EMI6.1 
 la 1-(para-propoxy-phényl) 3-(para-hexyl-phéngl)-thiourée, de formule :

   
 EMI6.2 
 fondant à 144 - 145 , 
 EMI6.3 
 la 1-(Para-butoxy-phénYl)-3-(para-hexyl-phényl)-thlourée, de formule : 
 EMI6.4 
 fondant à 143 - 144 , Exemple 2. 



   Dans 75 parties en volume d'éthanol, on dissout 8,1 parties en poids d'isothiocyanate de   para-butyl-phényle,   puis on ajoute 7 parties en poids de para-butoxy-aniline. Après repos d'une heure, on essore le produit qui s'est séparé, puis on le recristallise dans l'éthanol. La   l-(para-bu-   
 EMI6.5 
 toxy-phényl)-3-(para-butyl-phényl)-thlourée ainsi obtenue, de formule : 
 EMI6.6 
 fond à 151- 152 . 



  Exemple 3. 



   On hydrogène en présence de nickel Raney, 5,65 parties en poids de para-nitro-éthoxyméthyl-benzène dissous dans 25 parties en volume d'éthanol, sous une pression effective d'hydrogène de 4 atmosphères. On sé- pare alors le catalyseur par filtration, et l'on ajoute au filtrat 5,6 par- ties en poids d'isothiocyanate de para-éthoxy-phényle. On fait ensuite bouil- lir pendant quelques minutes, à reflux, refroidit et recristallise dans l'é- 
 EMI6.7 
 thanol; on obtient ainsi la 1-(para-éthogynéthyl=phênyl) 3-(para-éthoxy- phényl)-thiourée de formule : 
 EMI6.8 
 fondant à 134 - 136,5 . 



   On peut obtenir, d'une façon correspondante, les   thiourées   suivantes lA 1-(para-éthoxy-phényl)-3-(para-/3 -méthoxyéthyl-phényl)-thiourée, de formule : 

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 EMI7.1 
 fondant à 131 - 133 . 
 EMI7.2 
 la 1-para-propoxy-phênyl)==para- -méthoxyéthyl-phényl)-tb.ÎOur' , de formile : 
 EMI7.3 
 fondant à 136 - 137 , 
 EMI7.4 
 la 1-(para-butoxy-phényl)-3-(para- /9 méthoxyéthyl-phényl)-thiourée, de formule : 
 EMI7.5 
 fondant à 134 - 135 , 
 EMI7.6 
 la 1-(para-isobutoxy-phényl) 3-(para- Ir méthoxyéthyl-phényl)-thiourée, de   formule:   
 EMI7.7 
 fondant à 124 - 125 , 
 EMI7.8 
 la 1-(para-éthoxy-phényl)-3-(para- r méthoxypropyl-phényl)-thiourée, de formule :

   
 EMI7.9 
 fondant 125- 126 , 
 EMI7.10 
 la 1-(para-isobutyl-phényl)-3-(para- -methoxypropyl-phenyl)-'thiouree de formule 
 EMI7.11 
 fondant à 122 - 123 , Exemple 4. 
 EMI7.12 
 



  On agite 10"parties en volume de'thiophosgéne et 19,6 parties en poids de   para-butylaniline,   dans 100 parties en volume d'éther   anhydre,   jusqu'à ce que la coloration orange ait disparu. On ajoute alors 36 par- 
 EMI7.13 
 ties en poids de,paa-éthoxyap1!ine, et l'on agite le mélange pendant une heure. On essore la - 1-(p&Ta-Q-phényl)-3-(para-éthoxy-phényl)-thi-onrée 

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 cristalline ainsi formée, on la lave avec de l'acide chlorhydrique dilué pour éliminer un excès de   para-éthoxy-aniline,   puis on la recristallise dans de   l'alcoolo   Son point de fusion est de 148 -   149 .   



    Exemple 50    
On mélange bien 10 parties en poids de   1-(para-éthoxy-phényl)-   thiourée (point de fusion :172 - 174 ; obtenue par évaporation complète d'une solution aqueuse de quantités équimoléculaires de chlorhydrate de para- éthoxy-aniline et de thiocyanate d'ammonium) et 8,3 parties en poids de para-   amylaniline,   puis on chauffe à 180 ; il se produit un fort dégagement d'ammo- niac. On recristallise le résidu dans l'éthanol. La 1-(para-amyl-phényl)-3-   (para-éthoxy-phényl)-thiourée   ainsi obtenue, fond à   144-145,5 .   



  Exemple 6   On   fait bouillir à reflux, pendant 48 heures, 15 parties en poids d'ester éthylique de l'acide pare-butoxy-phényl-thiocarbamique (point de fu- sion: 65 - 66 ; obtenu par ébullition prolongée de l'isothicyanate de para- ' butoxy-phényle dans   l'éthanol)   avec 8,16 parties en poids de   parabutyl-aniline   dans 50 parties en volume   d'éthanol.   La 1-(para-butoxy-phényl)-3-(para-butyl- phényl)-thiourée cristallise au refroidissement. Elle fond à 151 - 152 . 



  Exemple 7. 



   A 10 parties en poids d'isothiocyanate de para-propoxy-phényle dans 50 parties en volume d'éthanol, on ajoute 4,8 parties en poids d'éthyl- mercaptan,et l'on chauffe la solution, à reflux, pendant une heure. Si on le veut, on peut isoler l'ester éthylique de l'acide   para-propoxy-phényl-dithio-   carbamique, comme produit intermédiaire, ou on peut le traiter directement par 9,15 parties en poids de para-hexylaniline, à l'ébullition, au reflux, pendant une heure, Au refroidissement, la 1-(para-hexyl-phényl)-3-(para- propoxy-phényl)-thiourée se sépare du mélangé réactionnel à l'état cristallin. 



  Elle fond à 144 - 145 . 



  Exemple   8.   



   On abandonne au repos pendant une heure, à température ordinai- re, 10 parties en poids de para-isoamyl-aniline et 9,25 parties en poids d'isothiocyanate de   para-hydroxy-phényle,   dans 50 parties en volume d'acé- tone. On ajoute alors 50 parties en volume d'acétone et 6,5 parties en poids de   carbonate   anhydre de sodium pulvérulent, fait bouillir à reflux, en agi- tant, pendant une demi-heure, ajoute 5 parties en volume d'iodure d'éthyle, fait bouillir encore une heures reflux et précipité alors la thiourée pro- duite, par addition de 200 parties en volume d'eau. Après recristallisation dans l'éthanol, la 1-(para-isoamyl-phényl)-3-(para-éthoxy-phényl)-thiourée obtenue fond à 142 - 143 . 



   Les matières de départ utilisées dans les exemples ci-dessus sont préparées d'une manière en elle-même connue. C'est ainsi qu'on peut obtenir la   para-méthoxy-éthyl-aniline,   en ajoutant lentement, à - 30 , sous refroidissement extérieur, 45 parties en poids d'étherss   -phényl-éthyl-   méthylique à 120 parties en volume d'un mélange acide, bien agité, consistant en volumes égaux d'acide sulfurique (d =   1,84)   et d'acide nitrique (d =   1,42).   



  On laisse alors le mélange de nitration se réchauffer à - 10 , on le coule sur de la glace et filtre à 0  le mélange partiellement cristallin   d'isomè-   res, l'isomère ortho, huileux, étant séparé du para-nitro-ss -méthoxy- éthyl-benzène cristallin, qui après recristallisation dans l'éther fond à 60 - 61 . Ce composé nitré peut alors être hydrogéné dans l'éthanol, avec de l'hydrogène, par exemple, sous une pression de 4 atmosphères, en présence de nickel   Raney.   



   On peut obtenir la para-( r -méthoxy-propyl)-aniline de manière analogue, à partir   de 'Y   -méthoxy-propyl-benzéne, que l'on peut préparer par ébullition à reflux de   50   parties en poids de bromure de r   -phényl-prô-   

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 pyle avec une solution 1,5 n de méthylalcoolate de sodium. 



   Les isothiocyanates phényliques para-substitués qu'on utilise, se laissent préparer comme suit : 
A une suspension fortement agitée de 149,5 parties en poids de   thiophosgène   dans 10 fois son volume d'eau, on ajoute goutte à goutte, à 150, 130 parties en poids de para-propoxy-aniline, ou 128,3 parties en poids de para-iso-amyloxy-aniline, ou 116 parties en poids de para-butylaniline ou 142 parties en poids de para-butyloxy- ou isobutyloxy-aniline en solution dans 100 parties en volume de chloroforme. On agite encore pendant une demi-heure. 



  On sépare la solution   chloro-formique   et l'on évapore le chloroforme. On dis- tille le résidu sous pression réduite. On obtient ainsi : 
 EMI9.1 
 l'isothiocyanate de para-propyloxy-phény1e point d'ébullition : 163 - 168  sous 15 mm, l'isothiocyanate de   .para-butyloxy-phényle   point d'ébullition : 179 - 181  sous 18 mm, l'isothiocyanate de 
 EMI9.2 
 para-. so.-butyloxy-phényle point d'ébullition : 172 - 176  sous 18 mm, l'isothiocyanate de para-iso-amyloxy-phényle point d'ébullition: 188 - 190  sous 17 mm, l'isothiocyanate de para-butyl-phényle point d'ébullition: 165 - 168  sous 17 mm. 



   REVENDICATIONS.      

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1.) Un procédé de préparation de bis-phényle-thiourées dans les- quelles les restes phényles sont substitués en position para, de formule : EMI9.3 dans laquelle R représente un reste alcoyle ayant 2 à 5 atomes de carbone et R1 le reste d'un hydrocarbure aliphatique ayant 3 à 6 atomes de carbone, ou un reste correspondant interrompu par de l'oxygène, ayant 3 à 6 atomes de carbone, caractérisé par le fait qu'on prépare lesdites thiourées par les méthodes en elles-mêmes connues de préparation de thiourées 1,3-bis-substi- tuées. a) Dans des composés des formules :

   EMI9.4 dans lesquelles X et Y représentent des substituants transformables en grou- pement thiourée -NH-C-NH- liant les deux restes phényles,, et- R2 et R3 ont "S la même signification que les restes R-0- et R1- définis sous 1.), ou dé- signent des substituants transformables en ces restes, on forme ledit grou- pe thiourée et, dans les composés formés contenant des substituants trans- formables en reste R-0- ou R1- on transforme ces substituants en R-0- ou R1-. <Desc/Clms Page number 10> b) On fait réagir l'un sur l'autre des composés des formules: EMI10.1 dans lesquelles R2 et R3 ont la même signification que les restes R-0- et R1- définis sous 1.). c) On prépare la 1-(para-éthoxy-phényl)-3-(para-butyl-phényl)- thiourée.

   2. A titre de produits industriels nouveaux : d) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé sui- vant 1). e) Les bis-phényle-thiourées dans lesquelles les restes phény- les sont substitués en position para, de formule : EMI10.2 dans laquelle R représente un reste alcoyle ayant 2 à 5 atomes de carbone et R1 le reste d'un hydrocarbure aliphatique ayant 3 à 6 atomes de carbone, ou un reste correspondant interrompu par de l'oxygène, ayant 3 à 6 atomes de carbone. f) La 1-(para-éthoxy-phényl)-3-(para-butyl-phényl)-thiourée, de formule : EMI10.3 g) Les bis-phényle-thiourées dans lesquelles les restes phényles sont substitués en position para, décrites dans les exemples.