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Il]]st!eH1J'f!':-, aminm-alkyliques d'acides diphénylamine monocar- boxyliques. " 'La présente invention concerne la production d'esters amino-alkyliques d'acides diphénylamine monocarbo- xyliques et les sels de ceux-ci et plus particulièrement la production d'esters omegadialkylamino des acides diphényla-
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mine 2-monocarboxyliques.
La présente invention fournit des esters amino-
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alkyliques des acides diphénylamine monoearboxylig,ues ayant la formule générale
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dans laquelle R est choisi dans le groupe consistant en de l'hydrogène, et des groupements acyliques, alkyliques, aryli-
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quels etaraltyÉiques Rl et Ra sont choisis dans le groupe à,1, consistant en des groupements allylig,uesfaryligues et.:: .
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/ arallkyliques et n est un nombre entier. Plus particulièrement l'invention procure des esters omega-diallyl-aminoalkyliques d'acides diphénylamine 2-monocarboxyliques ayant la formule générale :
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dans laquelle R, R1,R2 et n ont les significations définies ci-dessus.
Suivant les caractéristiques de la présente in- vention, au moins l'un des noyaux de benzène composant le ra- dical diphénylamine peut contenir des substituants tels que des groupements halogènes, amino acylés, amino di-substitués, nitro, hydroxy, alkoxy, axyloxy, alkyliques, aralkyliques, aryliques et arallyliques substitués ( par exemple chlophény- liques ), alkyl- et aryl-mercapto, cyano et azo.
L'invention consiste également en un procédé pour la production d'un ester aminoalkylique d'un acide diphény- lamine monocarboxylique de la formule générale :
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dans laquelle R est choisi dans le groupe consistant en de l'hydrogène et des groupements acyliques, alkyliques, aryli- ques et aralkyliques, -Il et R2 sont choisis dans le groupe consistant par des groupements alkyliques, aryliques et aral- kyliques, et n est un nombre entier, procédé qui comprend les phases consistant à mélanger une substance comprenant un radical d'acide diphénylamine monocarboxylique à un amino- alcool de la formule générale :
HO.
CnH2n.NR1R2
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dans laquelle Rl ,R2 et n ont les significations désignées, ci-dessus, à faire réagir le mélange pour former l'ester de cette substance et à récupérer cet ester hors du mélange de réaction. L'acide diphénylamine monocarboxylique employé est de préférence un acide diphénylamine 2-monocarboxylique.
Suivant une caractéristique de l'invention, l'a- cide diphénylamine carboxylique contient un substituant mono- cyclique aryliqué dans la position 4'. Ce substituant peut consister en un groupement phényl relié directement à l'atome de carbone dans la position 4', ou relié à celui-ci par un autre atome, par exemple un atome d'azote ou d'exygène.
Le substituant 4' peut par exemple être un groupement phény- lamino, phénoxy ou phénylmeroapto qui peut contenir ou non certains substituants supplémentaires tels que des groupements alkyliques, présents dans n'importe quelle position*
Suivant une caractéristique de l'invention l'ami- no ester libre peut être transformé en un sel soluble à l'eau de celui-ci, tel qu'un hydrohalogénure ou l'acétate, le lac- tate, le méthane sulfonate ou l'isetnionate.
Les acides diphénylamine monocarboxyliques qui forment la matière de départ pour le procédé de la présente invention sont généralement obtenus par l'action d'un acide halogénobenzoïque sur de l'aniline ou un homologue de celle- ci, généralement en présence de poudre de cuivre et/ou d'un agent de réception acide. L'aniline ou l'acide halogénoben- zoïque ou tous deux peuvent contenir un ou plusieurs substi- tuants tels que des halogènes , des groupements amino acylés, ¯des groupements amino disubstitués (par exemple diméthylamino et méthyl-phénylamino) nitre, hydroxy, alkoxy (par exemple méthoxy et ét'hoxy), aryloxy (par exemple phénoxy) alkyliques, alkyliques substitués, aryliques, aryliques substitués, alkyl- et aryl-mercapto, cyano, azo et hydrazo.
L'acide diphényla- mine monocarboxylique employé comme matière de départ peut...
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également être produit par la condensation d'un acide mono -
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benzoique ou d'un acide aminobenzo:rque substitué avec un ha- losène-benzène ou un halogène benzène substitué.
L'acicde ààphénylxmine monocarboxylique employé peut être par exemple de l'acide ïv-phênylanthranilique ou de l'acide phénylanthranilique substitué, tel que les acides 2-' 3-' et 4-' chlorodiphénylamine-2-carboxyliques, l'acide
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2' .4'-diohlorodiphënylamine-2-oarboxylique, l'acide 5-chlo- ro-4'-métho diphënylamine-2-oarboyliqu l'acide 5-chloro- 4'-méthoxy-2'-nitrodiphénylamine-2-carboylique, l'acide 4- chioro-2'-6'-dinitrodiphnylamine-2oarbolique, l'acide 4'-bromo-diphénylamine-2-carboxylique, l'acide 2'-hydroxydi- ph6nylamine-2-carboxylique, les acides 2'- et 3'-méthoy-di- phénylamine-2-carboxylique, les acides 2'-3'- et 4'-nitrodi- phénylamine-2-carboxyliques, l'acide 4-chloro-2'.6'-dinitro-
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diphénylamine-2-carboxßlique l'acide 2'.4'.6'-trinitrodiphé- nylamine-2-carboxylique,
l'acide 4'-dïméthylamïno-5-chlorodi- phdn5rlainine-2-carbo,ylique, les acides 2'-,3'- et 4'-méthyl- diphénylamine-2-carboxyliques, l'acide 4'-phënyldiphënylamine- 2-carboxylique, l'acide 4'-phênylaminodiphénylamine--carbo- xylique et l'acide 4"-phénoxyàiphénylamine-2-carboxyliçue.
On peut employer également des acides diphényla- mine 3- et 4-carboxyliques et leurs produits de substitution tels que les acides 2'.4'-6'-trinitro diphénylamine 3- et 4-
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carboxyliques, l'acide '-hydroy-2.6-dinitrodiphénylamine- 4-carboxylique et les acides 2'.4'-dinitro diphénylamine-3-et 4-carboxyliques et les acides 5'-bromo-2'.4'-dinitrodiphny- lamine 3- et 4-carboxyliques.
On peut employer en outre des acides diphénylami- ne carboxyliques substitués en N, tels que l'acide N-méthyl diphénylamine-2-carboxylique et l'acide triphénylamine-2-car- boxylique.
On.peut employer également l'un quelconque des
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aoides hydroxy diphénylamine carboxyliques décrits aux bre- vets allemands N 515208 et 526394 ainsi que les esters de ceux-ci, tels que les esters méthylique, éthylique et phény- lique.
On peut employer également l'un quelconque des acides homonucléaires ou hétéronuc léaires polyhalogéno diphé- nylamine carboxyliques obtenus par la condensation d'un acide halo
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,polygënobenzo3:que avec une aniline mono-ou polyhalogénée,tels / que Itacide 21:41:4:6:-tétrachlorodiphénylamine-2-carboxyli- que ou l'acide 4':3:5-trichlorodiphénylamine-2-carboxylique.
Les alcools amino disubstitués en N employés con- formément au procédé de la présente invention sont de préfé- renée, mais pas nécessairement les amino-alcools à chaîne rectiligne c'est-à-dire de la formule :
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I30. (CH)nN.lH et qui contiennent de préférence un petit nombre d'atomes de carbone, tels que les éthanolamines disubstituées en N, les propanolamines disubstituées en N, les butanolamines disubsti- tuées en N et les hexanolamines disubstitués en N. Des exem- ples de ces éthanlamines sont le diméthylamino-éthanol, le diéthylaminoéthanol, le/di-n -propylamino éthanol, le diéthy- lamino-n-propanol et le diéthylamino-n-butanol.
La méthode la plus convenable pour la préparation des estera de la présente invention consiste à faire réagir un amino-alkanol disubstitué en N avec le chlorure d'acide de l'acide diphénylamine-monocarboxylique.
Pour .la transformation de l'acide diphénylamine- monocarboxylique en chlorure d'acide correspondant , on peut employer n'importe lequel des agents usuels tels que le tri- chlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore et, le chlorure de carbonyle. On préfère toutefois employer dans ce but le chlorure de thionyle vu qu'il transfarme directement des acides en chlorures d'acide à de basses températures, ce..
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qui évite les réactions accessoires non désirables.
Dans la mise en pratique de l'in vention moyen- nant l'emploi de chlorure d'acide, le chlorure d'acide brut est avantageusement mélange à une solution sèche de l'aminoal- cool à la température ordinaire. La réaction à lieu très fa- cilement et est achevée par chauffage du mélange de réaction.
L'ester est facilement isolé du mélange de réaction lorsque celui-ci est traité par une solution aqueuse diluée de car- bonate d'alcali et il est de préférence purifié par transfor- mation en un sel. On emploie de préférence dans cette forma- tion de sel un acide qui forme un sel soluble à l'eau tel que le chlorhydrate, l'acétate, le lactate, le méthane sul- fonate ou l'isetnionate, vu que les sels solubles à l'eau résultants peuvent être employés directement pour l'adminis- tration parentérale,
Une autre méthode pour la préparation des esters de la présente invention consiste à partir des anhydrides d'acide diphénylamine monocarboxylique. Dans ce-procédé l'an- hydride et l'aminoalkanol disubstitué en N sont chauffés seuls ou dans un solvant inerte tel que le benzène) le dioxane ou 1 l'acétone.
Le produit brut est traité par un acide aqueux dilué tel que l'acide ohlorydrique dilué, la matière insolu- ble est séparée et l'ester brut est précipité par addition d'une solution aqueuse diluée de carbonate d'alcali et puri- fiée de la manière décrite ci-dessus.
Une troisième méthode pour la préparation des es- ters de la présente invention part de l'acide diphénylamine monocarboxylique et de l'aminoalkanol disubstitué en N. Ces corps sont chauffés ensemble sous un reflux avec un hydrocar- bure aromatique tel que le toluène ou le xylène, et l'eau qui se forme est éliminée par distillation avec l'hydrocar- aromatique.De l'hydrocarbure bure/supplémentaire ajouté suivant les besoins jusqu'à ce que ' la distillation de l'eau ait sensiblement cessé, après quoi
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l'hydrocarbure restant est éliminé et le résidu est traité de la même manière que le produit brut obtenu lorsque l'anhy- dride d'acide diphénylamine monooarboxylique est,employé com- me matière de départ,
Les esters aminoalkyl diphénylamine carboxyli- ques,
spécialement sous la forme de leurs sels ont des pro- priétés précieuses, en pharmacologie.
Les exemples suivants montrent la manière de met- tre l'invention en pratique.
EXEMPIE 1
Un mélange de 10,6 grs d'aaide N-phényl anthra- nylique de 50 cc d'éther anhydre et de 4 cc de chlorure de thionyle est chauffé pendant peu de temps à 40 0 et on le laisse alors reposer à 15 - 20 pendant 2 heures. L'éther est éliminé par distillation dans le vide à une température ne dépassant pas 30 0 et le chlorure résiduel huileux d'acide
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diphéhylamine-2-aarboxylique est traité .par une solut,ion froi- de de 17 cc de diéthylaminoéthanol dans 40 ce d'acétone sec.
Le mélange qui entre en ébullition avec la chaleur de la réac- tion, est traité au reflux pendant 7 heures et l'acétone est alors éliminé par distillation sous pression réduite, L'hui- le résiduelle est dissoute dans 250 cc d'acide chlorhydrique dilué et un léger excès de solution de carbonate de sodium est ajouté au précipité d'ester libre. L'huile précipitée re- cueillie, lavée à l'eau, est dissoute dans l'éther et la so- lution éthérée est séchée sur du, carbonate de potassium. En faisant passer du chlorure d'hydrogène sec à travers la so- lution éthérée filtrée on précipite le chlorhydrate du bêta- diéthylaminoéthyl diphénylamine-2-carboxylate, sous la forme d'un solide cristallin blanc (9,6 gr).
Par recristallisation dans l'acétone, on obtient un composé pur (6,6gr.) point de fusion 142-144 0 (trouvé: M,349: calculé : M, 348)Le pro- duit est facilement soluble dans l'eau.
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JalUJ(L71.-ll 2.
14 gr. d'acide 5-chloro-4'-méthoxy-diphénylamine- 2-carboxylique sont traités au reflux avec 50 ce d'éther sec et 4 cc de chlorure de thionyle pendant 3 heures. L'éther eh excès est éliminé dans le vide à une température inférieu- re à 30 C, le chlorure d'acide résiduel est dissous dans 50 cc d"acétone et traité par 17 cc de bêta-diéthylaminoéthanol. le mélange est traité au reflux pendant 1,5 heure et est ensuite évaporé à siccité sous pression réduite. On ajoute de l'eau et du carbonate de sodium aqueux dilué, la couche inférieure d'huile est séparée, dissoute dans l'éther, et la solution éthérée est séchée.
Lorsqu'on fait passer du chlorure dthy- dràgène sec dans la solution séchée, le/chlorhydreate du bêta-
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diéthylaminoéthyl-5-chloro-4'-méthoxy-diphénylamine-2-carbo- xylate se sépare comme une poudre cristalline blanche (11,8gr) la recristallisation à partir d'un mélange acétone-acétate d'éthyle donne le composé pur sous la forme d'aiguilles blan-
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ches à point de fusion 152-154 c. arouë: rï,4i0.calculé: X,412 Le produit est facilement soluble dans l'eau.
EXEMPLE 3.
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58 gr. d'acide 4'-phényl-diphénylamine-2-carboxy- lique, 100 cc de dioxane sec, 100cc d'éther sec et 20 cc de chlorure de thionyle sont chauffés ensemble à 45 -50 C pen- dant 3 heures, les solvants sont alors enlevés dans le vide, et le résidu est dissous dans 500 cc d'un mélange sec d'acé- tate d'éthyle et de dioxane. Cette solution est ajoutée len- tement à une solution refroidie de 66 ce de bêta-diéthylami- noéthanol dans 500 cc d'un mélange d'acétate d'éthyle, d'a- cétone et de dioxane, et après un repos pendant 12-16 heures, le solvant est éliminé à une basse température; 1000 cc d'eau et 50 cc d'hydroxyde de sodium 10 N sont ajoutés et le mélange résultant est soumis à une extraction répétée avec de l'éther.
La solution éthérée est séchée, on ajoute 50 cc d'acétate ...
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d'éthyle et la solution est saturée de chlorure d'hydrogène sec. Le clorhydrate de l'ester bêta-diéthylaminoéthylique de l'acide 4'-phényl-diphénylamine-2-carboxylique est séparé par filtration (86 gr) et recristallisé dans un mélange d'a- cétate d'éthyle et d'acétone qui donne le chlorhydrate pur (60 gr) en une masse de micro-cristaux jaunes, point de fu- sion 138-14010.(trouvé: N.6,7%; C1, 8,75%. Calcule N,6,16% ; 01, 8,4%).
EXEMPLE 4.
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61 gr d'acide 4'-phénozy-diphénylamine-2-oarbo- xylique, 150 cc de dioxane sec, 250 cc d'éther sec et 20 cc de chlorure de thionyle sont mélangés ,ensemble, chauffés à 30 -45 C pendant trois heures et le solvant en excès est éli- miné à basse température. Le résidu est dissous dans 500 cc d'acétone sec, la solution est ajoutée lentement à une solu- tion froide agitée de 68 cc de bêta-diéthylaminoéthanol dans 500 cc d'acétone sec et après repos pendant la nuit à 20 0 le produit est isolé de la manière décrite 4'l'exemple 3.
Le
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chlorhydrate de l'ester bêta=diéthylaminoéthylique de l'acide 4'-phénozy-àiphénylamine±2-carboJçylique est obtenu avec un bon rendement en une masse de micro-aiguilles, points de fu- sion 110 C, EXEMPLE 5.
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65 gr. d'acide 4'-phénylamino-diphénylamine-2- carboxylique sont transformés en chlorure d'acide et celui- ci est alors traité par du bêta-diéthylamino-éthanol de la manière décrite à l'exemple 4 et le chlorbydrate de l'ester bêta-diéthylaminoéthylique de l'acide 4'-phénylamino-diphé- nylamine-2-carboxylique est isolé de la même manière avec un bon rendement en une poudre micro-cristalline dtun gris jaune.
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RESUME
L'invention concerne principalement:
1). Comme nouveaux produits industriels (autres qu'en cas d'emploi comme médicaments) (a). Des esters aminoalkyliques disubstitués en N.N d'acides diphénylamine monocarbozylique, de la formule générale :
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou,ùn groupement acylique
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a1hJTliu , arylique ou aralkiliquee. Rl et R2 sont des groupe- ments alkyliques, aryliques ou aralkyliques et n est un nom- bre entier, et qui peuvent porter des substitu ants supplémen- taires dans l'un ou l'autre des noyaux de benzène ou dans les deux noyaux.
(b). Les esters aminoalkyliques disubstitués en
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N.N d'acides diphënylaniine-3-monocarboxy tiques ayant la for- mule générale ci-dessus indiquée.
(c). Les esters N-dialkylaminoalkyliques d'acide diphénylamine 2-monocarboxylique.
(d) Des esters N-dialkylaminoallcyliques d'acides diphénylamine 2-sonocarboxyliques contenant au moins un sub- stituant halogène dans un noyau de benzène du radical diphé- nylamine.
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(e). Esters Z,T-dia7.k.ylainoalkyliques d'acides di- phénylamine 2-monooarboxyliques contenant un radical monocy- clique arylique dans le noyau de benzène ne portant pas le groupement carboxyl.
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(f).Esters béta-diéthylaminoéthylique de l'acide diphénylamine 2-monocarboxylique.
(g) Bêta-diéthylaminoéthyl diphénylamine-2-carbo- xylate.
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(h) Béta-àiéthylaminoétbyl 5t-ohloro-4-méthoy- diphêlamine-2-carbolate (i) Bêta-diêthylaminoêthyl 4'-phényldiphénylami- ?le-2-carboxylate.
(j) Bdta-diéthylaminodthyl 41-phênoxydiphdnyla- mine-2-carboxylate.
(k) Bêta-diêthy laminothyJ. 41-phénylaminodiphény- lamine-2-earboxylate.
2). Le procédé pour-la production d'un ester ami- noalkyligue diacide diphény lamine monocarbo,,çrlique de la for- mule générale:
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupement acylique,
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alkylique, arylique ou aralkyliquee R1 et R 2 sont des grou- pements alkyliques, aryliques ou aralkyliques et n est un nombre entier, qui comprend les phases consistant à mélanger une substance comprenant un radical d'acide diphénylamine monooarboxylique avec un aminoaloool disubstitué en N de -la formule générale :
HO. CnH2.NR1R2 dans laquelle R1, R2 et n ont les significations définies ci-dessus, à mettre.en réaction le mélange pour former l'es- ter de ces substances et à récupérer l'ester lors du mélange de réaction.
3). Les méthodes de mise en pratique du procédé
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spécifié sous 2) comprenant lea6aractéristiqueS suivantes employées séparément ou dans différentes combinaisons possi- bles.
(a). La substande comprenant un radical d'acide
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diphénylamine monocarboxylique est un halogénure d'acide de l'acide diphénylamine monocarboxylique.
(b) . La substance comprenant un radical d'acide diphénylamine monocarboxylique est l'anhydride de l'acide diphénylamine monocarboxylique et le mélange de réaction est chauffé.
(c). La substance comprenant un radical d'acide
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diphénJTlamine monocarboxylique est l'acide diphénylamine mono- carboxylique libre, le mélange de réaction étant chauffé, en présence d'un agent qui enlève l'eau.
(d). La substance comprenant un radical d'acide diphénylamine monocarboxylique est celle d'un acide diphény-
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lamine 2-monocarboxylique.
(e). La substance comprenant un radical d'acide
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diphénylamine monocarboxylique est celle d'un acide diphény la- mine 2-monocarboxylique contenant un radical monocyclique a- rylique dans le noyau de benzène ne portant pas le groupement carboxyl, (f). La substance comprenant un radical d'acide
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diphénylamine monocarboxylique est celle d'un acide diphény- lamine 2-monocarboylique contenant au moins un substituant halogène dans un noyau de benzène du radical diphénylamine.
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(g). L'arninoalcool disubstitué en N employé est un alcool ayant la formule générale
HC.(CH2)M.NR1R2 dans laquelle R1, R2 et n ont les significations définies ci- dessus.
(h). l'amincalcool disubstitué en N employé est
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du bêta-dially laminoéthanol.
(i). 1'ailiinoalcool disubstitué en N employé est le bêta-diêthy laminoêthanol.
L .