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REVENDICATIONS
1. Procédé pour la préparation d'une nouvelle phénylguanidine substituée répondant à la formule I
EMI1.1
dans laquelle
X est un atome d'hydrogène ou un groupe halo;
Y est choisi parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux halo, haloalcoyle C1-C5, nitro, alcoyle Cl-Cs et alcoxy inférieurs;
Z est choisi parmi les radicaux haloalcoyle C1-C5, haloalcoxy inférieurs et alcoylsulfonyle C1 cl et, si X et Y ne représentent pas simultanément tous deux des atomes d'hydrogéne, Z peut également représenter un élément choisi parmi les groupes halo, alcoxy inférieurs, alcoyle C1-C5, nitro et cyano;
R est choisi parmi un atome d'hydrogène et un radical alcoyle Cl-Cs;
;
R', R" et R"' représentent chacun indépendamment un élément choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène, les radicaux alcoyle C1-C5, alcoyle C6-C12, alcényle inférieurs, cycloalcoyle, cycloalcoyle-alcoyle C1-C5, aryle, aralcoyle, cycloalcényle, acyle, ou
R' et R" représentent ensemble un groupe choisi parmi les groupes alcoylidényle inférieurs et hétéroalcoylidényle inférieurs, mais R, R', R" et R"' ne peuvent pas tous représenter de l'hydrogène, ainsi que ses sels non toxiques d'addition avec un acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir une aniline correspondante ou un de ses sels avec un cyanamide correspondant ou avec une pseudo-thio-urée correspondante.
2. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'une phénylguanidine de formule I dans laquelle X est un atome d'hydrogène, Y est un radical 2-chloro et Z est un radical 6-chioro.
3. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'une phénylguanidine de formule I, dans laquelle R, R' et R"' sont des atomes d'hydrogène et R" est un radical choisi parmi les radicaux acétyle et propionyle.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation d'une phénylguanidine de formule I, dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R' est un atome d'hydrogène, R" est un atome d'hydrogène et R"' est un atome d'hydrogène ou le radical acétyle, mais R et R"' ne sont pas tous deux de l'hydrogène.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on transforme la phénylguanidine obtenue en sel d'addition avec un acide pharmacologiquement acceptable.
6. Procédé pour la préparation d'une nouvelle phénylguanidine de formule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir une aniline correspondante avec un composé de formule R"' NCS pour obtenir une 1-phényleQsubstitué)-3-R"'-thio-urée, que l'on transforme en iodure de phénylesubstitué)-2-méthyl-3R"'-pseudo-thio-uronium avec de l'iodométhane, et en ce qu'on fait réagir le composé obtenu avec une amine de formule NHR'R".
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on transforme la phénylguanidine obtenue en sel d'addition avec un acide pharmacologiquement acceptable.
8. Procédé pour la préparation d'une nouvelle phénylguanidine de formule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir une aniline correspondante avec la benzoylthio-urée et après hydrolyse de la 1-phényldsubstitué)-3-benzoylthio-urée ainsi obtenue, I'on obtient la 1-phénylQsubstitué)-thio-urée que l'on fait réagir avec l'iodométhane pour obtenir l'iodure de l-phényl-(substitué)-2-méthyl- pseudo-thio-uronium que l'on traite avec une amine de formule NHR'R".
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on transforme la phénylguanidine obtenue en sel d'addition avec un acide pharmacologiquement acceptable.
L'invention concerne un procédé pour la préparation de nouveaux composés de guanidine représentés par la formule I ci-après:
EMI1.2
dans laquelle
X est un atome d'hydrogène ou un groupe halo,
Y est un atome d'hydrogène ou un radical halo, haloalcoyle C1-Cs, nitro, alcoyle Cl-Cs ou alcoxy inférieur,
Z est un radical haloalcoyle C1-C5, haloalcoxy inférieur ou alcoylsulfonyle C1 -C Z peut également représenter un groupe halo, alcoxy inférieur, alcoyle C1-CS, nitro ou cyano à la condition que:
:
X et Y ne soient pas simultanément tous deux des atomes d'hydrogène,
R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle C1-C5,
R', R" et R"' représentent chacun un atome d'hydrogéne, un radical alcoyle C1 -C5, alcoyle C6-C12, alcényle inférieur, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle C1-C5, aryle, aralcoyle, cycloalcényle, acyle, par exemple aroyle, ou
R' et R" représentent ensemble un groupe alcoylidényle inférieur ou hétéroalcoylidényle inférieur, mais R, R', R" et R"' ne sont pas tous de l'hydrogène, ainsi que les sels d'addition non toxiques de ces composés avec des acides.
Des composés de formule I, dans laquelle R, R', R" et R"' représentent tous de l'hydrogène sont connus (brevet belge N" 805138). Les composés ayant la formule I, mais dans laquelle Z correspond à la définition exclue par le disclaimer représentent des composés décrits dans le brevet USA N" 2631152 et n'entrent pas dans le cadre de la présente invention.
Parmi les compositions pharmaceutiques qui ont été utilisées pour combattre l'hypertension, on peut mentionner des produits tels que les thiazides, la réserpine, I'hydralazine, I'oc-méthyldopa, la guanéthidine, etc. Tout en étant efficaces, ces composés provoquent néanmoins parfois des effets secondaires indésirables tels qu'un déséquilibre électrolytique, une hypertension orthostatique, une modification des sécrétions gastriques et des effets spasmolytiques.
La titulaire a maintenant constaté que, de façon surprenante, les composés de ganidine répondant à la formule I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et sont des agents efficaces pour combattre l'hypertension; ces guanidines sont également des composés intermédiaires utiles pour la préparation des amidinourées qui sont, elles aussi, des agents efficaces contre l'hypertension; que ces guanîdines sont des composés nouveaux dont la préparation est facile; que ces composés ne manifestent qu'un minimum d'effets secondaires qui accompagnent fréquemment l'administration des agents contre l'hypertension; et aussi que ces composés permettent une mise en oeuvre simple et efficace des méthodes de traitement des troubles cardio-vasculaires, notamment des troubles d'hypertension.
Les composés de formule I que l'on préfère sont ceux répondant à la formule générale I ci-dessus, dans laquelle
X est un atome d'hydrogène ou un groupe halo,
Y est un atome d'hydrogène, un groupe halo, un radical alcoyle inférieur ou un radical haloalcoyle C1-Cs,
Z est un groupe halo ou alcoyle C1-Cs, à la condition que X et
Y ne soient pas tous deux des atomes d'hydrogène, ou un groupe haloalcoyle inférieur,
R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle CI-C5, et
R', R" et R"' représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle C1-C5, cycloalcoyle, acyle, par exemple aroyle, à condition que R, R', R" et R"' ne soient pas tous de l'hydrogène.
Les composés préférés sont ceux dans lesquels X est un atome d'hydrogène ou un radical chloro, bromo ou fluoro; Y est un atome d'hydrogène ou un radical chloro, bromo, fluoro, méthyle ou trifluorométhyle, Z est un radical chloro à la condition que X et Y ne soient pas tous deux des atomes d'hydrogène, un radical bromo à la condition que X et Y ne soient pas tous deux des atomes d'hydrogène, un radical fluoro à la condition que X et Y ne soient pas tous deux des atomes d'hydrogène, le radical méthyle à la condition que
X et Y ne soient pas tous deux des atomes d'hydrogène ou un radical trifluorométhyle; R est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle; R' est un atome d'hydrogène;
R" est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, acétyle, propionyle ou benzoyle, et R"' est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, éthyle, acétyle ou propionyle.
Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels
X est un atome d'hydrogène ou un radical chloro, bromo ou fluoro;
Y est un atome d'hydrogène ou un radical chloro, bromo, fluoro, méthyle ou trifluorométhyle; Z représente, à la condition que X et Y ne soient pas tous deux des atomes d'hydrogène, un radical bromo, chloro, fluoro ou méthyle, ou il représente un radical trifluorométhyle; R est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle; R' est un atome d'hydrogène; R" est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, acétyle ou propionyle, et R"' est un atome d'hydrogène ou le radical acétyle.
Dans deux modes particuliers de mise en oeuvre de l'invention, les symboles ont les significations suivantes:
X est un atome d'hydrogène, Y est le radical 2-chloro et Z est le radical 6-chloro;
R, R' et R"' sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux acétyle ou propionyle.
Dans la suite du présent mémoire, les différents noms des radicaux ont les significations ci-après:
alcoyle inférieur désigne un radical hydrocarbure alcoylique de 1 à 5 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée;
alcoyle intermédiaire désigne un radical hydrocarbure alcoyliqu de 6 à 12 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée;
acyle désigne un radical organique quelconque provenant d'un acide organique dont on a enlevé le groupe hydroxyle, par exemple les radicaux acétyle, propionyle, etc.;
aroyle désigne un radical organique aromatique quelconque provenant d'un acide organique dont on a enlevé le groupe hydroxyle, par exemple les radicaux benzoyle, toluyle, etc.;
alcoxy inférieur désigne un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée;
;
alcényle inférieur désigne un groupe hydrocarbure alcénylique contenant 2 à 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée;
cycloalcoyle désigne un noyau hydrocarboné cycloalcoylique contenant de 3 à 8 atomes de carbone;
cycloalcényle désigne un noyau hydrocarboné cycloalcénylique de 3 à 8 atomes de carbone;
alcoylidényle inférieur désigne un radical hydrocarbure alcoylidénylique contenant de 2 à 8 atomes. de carbone, en formant ainsi un noyau;
hétéroalcoylidényle inférieur désigne un radical hydrocarbure alcoylidénylique contenant 2 à 8 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, en formant ainsi un hétérocycle, et
aryle désigne un noyau aromatique, de préférence le phényle.
Les spécialistes de la pharmacologie savent parfaitement que les sels d'addition non toxiques avec des acides des composés aminés à activité thérapeutique ne diffèrent pas de leur base libre en ce qui concerne leurs activités thérapeutiques. Les sels ne font qu'introduire un facteur commode de solubilité.
Les composés répondant à la formule I exercent une activité sur le système cardio-vasculaire. Ils ont une action d'abaissement de la tension artérielle et constituent donc des agents efficaces contre l'hypertension.
Dans ce but, ces guanidines peuvent être administrées normalement par voie orale ou parentérale. En ce qui concerne la voie orale, on peut utiliser des comprimés, des suspensions aqueuses ou huileuses, des poudres ou des granulés dispersables, des émulsions, des capsules dures ou molles, des sirops ou des élixirs.
On peut préparer les compositions, destinées à l'administration par voie buccale, par un procédé connu quelconque de production de compositions pharmaceutiques et une telle composition peut contenir un ou plusieurs agents choisis parmi les édulcolorants, les agents de saveur, les colorants, les agents de conservation, etc., afin d'obtenir un produit dont la présentation est plaisante et dont le goût n'est pas désagréable.
Les dosages sont ceux qui procurent le maximum de réponse thérapeutique jusqu'à l'amélioration de l'état du patient et, par la suite, on peut administrer des doses minimales capables de procurer un certain soulagement. Ainsi, les doses sont habituellement celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour soulager les troubles d'hypertension. En règle générale, la dose journalière peut varier entre environ 0,05 et 70 mg/kg (de préférence entre 1 et 25 mg/kg) sans oublier bien entendu que, lorsqu'on détermine le dosage approprié dans un cas donné, on doit prendre en considération le poids du patient, son état général, son âge et d'autres facteurs qui peuvent influer sur la réponse au médicament.
On a effectué divers essais sur des animaux pour mettre en évidence l'aptitude des composés selon l'invention à provoquer des réactions qu'on pourrait extrapoler pour l'homme.
Un premier essai de ce type consiste à déterminer l'aptitude du composé à abaisser la tension artérielle chez le rat souffrant d'une hypertension spontanée (Ryo Tabei et ai., Clin. Pharm. & BR<
Therap. , 11:269-274, 1970). La détermination de la tension artérielle est effectuée, d'une part, par la prise de la tension sur la queue et, d'autre part, par introduction directe d'une canule dans l'artère carotide. Les composés connus pour abaisser l'hypertension chez l'homme fournissent des résultatspositifs pour abaisser la tension artérielle chez l'animal. En raison des résultats de cet essai, on peut considérer les guanidines selon l'invention comme étant des agents actifs contre l'hypertension.
On prépare les composés de formule I par la synthèse générale ci-après qui consiste en la réaction d'un cyanamide ou d'une pseudothio-urée correspondante et d'une aniline substituée donnant la phénylguanidine substituée correspondante.
On effectue avantageusement la réaction sur le sel d'aniline, soit dans un milieu polaire, soit sans solvant, par la mise en oeuvre d'une température plus élevée. Le sel utilisé peut être un sel d'addition de l'amine avec un acide quelconque, mais on préfère le sel d'un acide minéral. Le milieu polaire peut être une solution aqueuse, partiellement aqueuse ou non aqueuse. On a intérêt à choisir un solvant capable de provoquer un reflux à la température des réactions désirées. Les solvants particulièrement préférés sont l'eau et les alcools, mais on peut utiliser d'autres solvants tels que le DMSO, le diéthylèneglycol, l'éthylèneglycol, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, etc. Le solvant particulièrement préféré est un solvant légèrement acide qui n'est pas nucléophile, par exemple le phénol, le crésol, le xylénol, etc.
On devrait effectuer la réaction à une température suffisamment élevée pour que la condensation ait lieu sans difficulté mais pas trop élevée pour ne pas risquer de décomposer la guanidine formée. La température de la réaction peut varier entre la température ambiante et environ 250 C, bien qu'il soit préférable d'opérer entre 50 et 1500 C. Le sel de guanidine obtenu peut être converti en sa base libre à l'aide d'une solution d'un hydroxyde ou alcoolate métallique. On peut isoler la guanidine désirée par un procédé quelconque connu des spécialistes.
Quand on désire une substitution de R, on a intérêt à effectuer la réaction en utilisant une aniline N-substituée de façon appropriée.
Ainsi par exemple on peut utiliser la N-méthyl-2,5-dichloraniline pour obtenir la 1 141,6-dichlorophényl)-1-méthylguanidine.
EMI3.1
Les équations réactionnelles suivantes permettent d'illustrer cette synthèse:
EMI3.2
dans lesquelles HX' représente un acide minéral.
Quand on désire une substitution de R' et/ou R", on a intérêt à effectuer la réaction en utilisant un cyanamide substitué de façon appropriée. Ainsi, par exemple, la condensation de l'éthyl- ou diéthylcyanamide avec la 2,6-dichloraniline donne la 142,6-di- chlorophényl)-3-diéthylguanidine correspondante.
EMI3.3
La réaction d'une aniline avec la benzoylthio-urée donne la 1-phényl-(substitué)-3-benzoylthio-urée. On peut hydrolyser ce produit pour obtenir la 1-phénylXsubstitué)-thio-urée et traiter cette dernière avec de l'iodométhane pour obtenir ainsi l'iodure de 1-phénylQsubstitué)-2-méthylpseudo-thio-uronium. Quand on traite ce dernier avec une amine de formule NHR'R", le regroupement résultant donne la 1-phenylXsubstitué)-3-R'R"-guanidine.
EMI3.4
Quand on remplace le groupe benzoyle ci-dessus par un groupe R"' quelconque, la condensation avec l'aniline désirée donne une 1-phènylsubstitué)-3-R"'-thio-urée. Le traitement de ce dernier composé avec de l'iodométhane permet d'obtenir l'iodure de 1-phénylXsubstitué)-2-méthyl-3-R"'-pseudo-thio-uronium. Le remplacement avec une amine de formule NHR'R" donne une 1-phénylXsubstitué)-2-R"'-3-R', R"-guanidine.
EMI4.1
La réaction s'effectue également entre une aniline et une pseudo-thio-urée substituée par la réaction ci-après:
EMI4.2
Le traitement d'une 1-phénylsubstitaé)-guanidine obtenue par exemple avec un anhydride donne une diacylguanidine. Une hydrolyse sélective avec un acide permet d'obtenir une 1-phényl (substitué)-3-acylguanidine.
On peut préparer des produits finals désirés ayant des substituants X, Y et Z variés par les divers stades de synthèse en utilisant les réactions convenables pour convertir un groupe en un autre.
En ce qui concerne les anilines de départ, il s'agit ou bien de produits connus, ou bien de produits dont la préparation peut se faire par des techniques connues ou encore d'amines dont la préparation est décrite. C'est ainsi qu'on peut effectuer la chloration ou la bromation d'un acétanilide ou d'une aniline dans de l'acide acétique ou en présence d'une petite quantité d'iode dissous dans un solvant inerte tel que le tétrachlorure de carbone. On ajoute ensuite une solution de chlore ou de brome, tout en maintenant la température aux alentours de O C. On peut également effectuer l'iodation par des procédés connus en utilisant du monochlorure d'iode (ICI).
On peut effectuer Falcoylation d'un acétanilide à raide d'un halogénure d'alcoyle et de chlorure d'aluminium dans des conditions de Friedel-Craft pour obtenir ainsi la substitution désirée par un alcoyle.
On peut effectuer razotation en utilisant de l'acide nitrique fumant à environ O C.
On peut hydrogéner un composé nitro pour former l'amine correspondante dont on effectue ensuite la diazotation et qu'on chauffe dans un milieu alcoolique pour obtenir le composé alcoxy.
On peut également diazoter un composé amino pour obtenir du fluoroborate de diazonium qu'on décompose thermiquement en un composé fluoro. La diazotation, suivie d'une réaction du type
Sandmeyer, peut donner le composé bromo, chloro ou iodo.
La diazotation d'un composé amino suivie de l'addition de cyanure cuivreux peut permettre d'obtenir le composé cyano désiré.
Quand on effectue la diazotation d'un composé amino en faisant suivre cette réaction d'un traitement par l'èthylxanthane de potassium et d'une hydrolyse, on obtient un composé mercapto.
On peut alcoyler ce dernier pour former le groupe alcoylthio qu'on oxyde ultérieurement en un substituant alcoylsulfonyle correspondant.
On peut faire réagir un composé halo, dans lequel le groupe halo est chloro, bromo ou iodo, avec du cyanure cuivreux dans de la guanidine à environ 150 C pour obtenir le composé cyano.
On peut également faire réagir un composé chloro, bromo ou iodo avec de l'iodure de trifluorométhyle et du cuivre en poudre à une température d'environ 150"C dans le diméthylformamide pour obtenir un composé trifluorométhylique [ Tetrahedron Letters , 47,4095(1959)].
On peut faire réagir également un composé halo avec du
méthanesulfinate cuivreux dans la quinoléine à environ 150"C pour obtenir un composé méthylsulfonylique.
Bien sûr, on peut effectuer les réactions indiquées sur une
acétophénone pour effectuer une substitution directe. La formation
d'une oxime, suivie d'un regroupement selon Beckmann, permet
d'obtenir l'acétamide que l'on désacyle ensuite en aniline.
On peut effectuer également les réactions sur des anilines substituées et on obtient alors des anilines di- ou trisubstituées.
On peut effectuer les réactions à d'autres stades de la synthèse
selon la nature des substituants présents et des substituants qu'on
désire obtenir, les diverses combinaisons des réactions décrites pouvant être facilement déterminées par un spécialiste en vue d'obtenir le produit désiré. C'est ainsi qu'on peut halogéner ou nitrer une phénylguanidine comme ci-dessus.
On peut aisément convertir les composés selon l'invention en
sels non toxiques d'addition avec des acides en utilisant des pro
cédés bien connus dans la spécialité. Les sels non toxiques selon l'in- vention sont ceux dont le composant acide est pharmacologiquement acceptable aux dosages envisagés; ces sels peuvent être préparés avec des acides minéraux, des acides organiques, des acides gras supérieurs, des acides de poids moléculaires élevés, etc.
Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions
sont en poids sauf stipulation contraire, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée.
Exemple 1:
La 2,6-d ichlorophénylguanid ine
A 51 g (0,315 M) de 2,6-dichloraniline, on ajoute 0,4 M de HCI en solution éthérée et 200 ml de m-crésol. On agite le mélange et on chauffe sur un bain de vapeur pour chasser l'éther et l'excès de gaz chlorhydrique. On ajoute alors au mélange résultant 13,3 g (0,315 M) de cyanamide, on chauffe pendant 2h sur un bain de vapeur, on refroidit le mélange de réaction, on le verse dans 150 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on extrait avec 21 d'éther. On lave la couche éthérée avec deux portions de 1 1 d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on traite avec du charbon de bois et on évapore.
On triture le résidu avec de l'hexane, on sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'éther, puis on sèche pour obtenir le chlorhydrate de 2,6-dichlorophénylguanidine.
On prépare la base libre en dissolvant ce dernier produit dans une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et en extrayant avec de l'éther. On sèche l'éther, on évapore à siccité et on obtient ainsi de la 2,6-dichlorophénylguanidine.
Quand on répète le procédé décrit en utilisant les amines énumérées dans le tableau I, on obtient les produits correspondants.
Tableau I o-chloraniline o-nitroaniline m-chloraniline m-nitroaniline p-chloraniline p-nitroaniline 2,3-dichloraniline 2-chloro4-nitroaniline 2,4-dichloraniline 2-bromo4-nitroaniline 2,5-dichloraniline 2-iodo4-nitroaniline 3,4-dichloraniline 2-fluoro-4-nitroaniline 3,5-dichloraniline 2-nitro4-chloraniline 2,3,4-trichloraniline 2-nitro4-bromaniline 2,3,5-trichioranilîne 2-nitro-4-fluoraniline 2,3,6-trichloraniline 2-nitro4-trifluorométhylaniline 2,4,5-trichioraniline 2-nitroffiméthoxyaniline 2,4,6-trichioraniline 2-cyano-4-chloraniline 3,4,5-trichioraniline 2-chloro4-cyanoaniline o-bromaniline 2-méthyl-4-chloraniline m-bromaniline 2-méthyl4bromaniline p-bromaniline <RTI
ID=5.19> 2-méthyl-4-fluoraniline 2,3-dibromaniline 2-chloro-4-méthylaniline 2,4-dibromaniline 2-fluoro-4-méthylanilme
2,5-dibromaniline 2cyano-4-méthylaniline 2,6-dibromaniline
3,4-dibromaniline 2-trifluorométhyl-4-méthyl-
aniline
3,5-dibromaniline 2-méthyl4-nitroaniline 2-chloro-3-bromaniline 2-méthyl4-cyanoaniline 2-chloro4-bromaniline 2-méthyl-4-trifluorométhyl-
aniline p-trifluorométhoxyaniline 2-chloro-6-nitroaniline p-méthylsulfonylaniline 2-bromo-6-nitroaniline 2-iodo-6-nitroaniline 2-méthyl-6-nitroaniline 2-fluoro-6-nitroaniline 2-mèthyi-6-trifluorométhyl- 2-nitro-6-trifluorométhylaniline aniline 2-nitro-6-méthoxyaniline
2-méthyl-6-cyanoaniline 2-chloro-5-bromaniline 2-méthyl-6-méthylsulfonyl2-chloro-6-bromaniline aniline 3-chloro-2-bromaniline 2,4-diméthylaniline 3-chloro-4-bromaniline 2,6-diméthylaniline 3-chloro-5-bromaniline 2-trifluoromethyl-6-chloraniline 3-chloro-6-bromaniline 2-trifluorométhyi-6-bromaniiine 4-chloro-2-bromaniline 2-trifluorométhyl-6-fluoraniline 4-chloro-3-bromaniline 2-trifluorométhyl-6-nitroaniline 2-fluoro-4-chloraniline 2-trifluorométhyl-4-chloraniline 2-fluoro-6-chloraniline 2-trifluoroméffiyl4-bromaniline 2-chloro-4-fluoraniline 2-trifluorométhyl-4-fluoraniline 2-fluoro-6-bromaniline 4-trifluorométhyl-2-chloraniline 2-bromo-4-fluoraniline <RTI
ID=5.36> 4-trifluorométhyl-2-bromaniline 2-iodo-4-chloraniline 4-trifluorométhyl-2-fluoraniline 2-iodo-6-chloraniline 2,4-dichloro-6-méthylaniline 2-chloro-4-iodaniline 2,6-dichloro-4-méthylaniline 2-iodo4-bromaniline 3,5-ditrifluorométhylaniline o-fluoraniiine 2-méthoxy-4-nitroaniline m-fluoraniline 2-trifluorométhyl4-nitroaniline p-fluoraniline 2,4-dichloro-6-méthoxyaniline p-iodaniline 2,6-diméthylffichloraniline 2,4-difluoraniline 2,6-diméthyl-4-fluoraniline 2,5-difluoraniline 2,6-diméthyl vI bromaniline 2,6-difluoraniline 2,6-diméthyl4-nitroaniiine 2,4-diiodaniline 2,6-diméthyl 4 trifluorométhyl-
2-iodo-6-bromaniline aniline 2-bromo4-iodaniline 2-éthyl-4-nitroaniline 2-fluoro4-iodaniline 2-éthyl4-chloraniline 2-iodo-4-fluoraniline 2-éthyl4-bromaniline o-trifluorométhylaniline 2-éthyl4-fluoraniline m-trifluorométhylaniline 2-éthyl-4-trifluorométhylaniline p-trifluorométhylaniline 2-éthyl4-cyanoaniline 2-cyano-6-chloraniline 2-éthyl4-méthylsulfonylaniline 2-méthyl-6-chloraniline 2,4-dichloro-6-bromaniline 2-méthyl-6-bromaniline 2,6-dichloro4-bromaniline 2-méthyl-6-fluoraniline 2,4-dibromo-6-chloraniline 2,6-dibromo-4-chloraniline 2,6-dibromo4-fluoraniline 2,4-dichloro-6-fluoraniline 2-chloro-4-bromo-6-fluoraniline 2,6-dichloro4-fluoraniline 2-bromo-4-fluoro-6-chloraniline
2,5-dichloro-4-fluoraniline 2-bromo l-chloro-6-fluoraniline 2,4-dichloro-6-iodaniline 2chloro4-iodo-6-bromaniline 2,6-dichloro-4-iodaniline 2,4,6-tribromaniline 2,4-dibromo-6-iodaniline 2,4,6-trifluoraniline 2,4-dibromo-6-fluoraniline
Exemple 2:
La 1 -(2,6-dichlorophényl)-1 -méthylguanidine
A 55,4 g (0,315 M) de N-méthyl-2,6-dichloraniline, on ajoute 0,4 mole de HCI en solution éthérée et 200 ml de m-crésol. On agite le mélange et on chauffe sur un bain de vapeur pour chasser l'éther et l'excès de HCI.
On ajoute au mélange résultant 13,3 g (0,315 M) de cyanamide, puis on chauffe pendant 2h sur un bain de vapeur, on refroidit le mélange, on le verse dans 150 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, on refroidit et on extrait avec 21 d'éther. On lave la couche éthérée avec deux fois t l d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on traite par du charbon de bois et on évapore. On triture le résidu avec de l'hexane, on sépare le précipité par filtration, on lave avec de l'éther et on sèche pour obtenir ainsi du chlorhydrate du composé indiqué dans le titre.
On prépare la base libre en dissolvant le chlorhydrate ainsi obtenu dans une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et en extrayant avec de l'éther. On sèche l'éther et on évapore à siccité pour obtenir ainsi la 142,6-dichlorophenyl)-1-méthylguanidine.
Quand on remplace dans le procédé ci-dessus la N-méthyl- aniline par d'autres N-alcoylanilines inférieures, conformément à
l'invention, on obtient dans chaque cas le produit correspondant.
Quand on procède comme ci-dessus en utilisant diverses amines représentatives, on peut préparer dans chaque cas le produit cor
respondant.
Exemple 3: fi 1 2,6-dichlorophényt)-3-méthylguanidine
A 51 g (0,315 M) de 2,6-dichloraniline, on ajoute 0,4 mole d'une solution éthérée de HCI et 200 ml de m-çrésol. On agite le mélange, on chauffe sur un bain de vapeur pour chasser l'éther et l'excès de HCl, puis on ajoute au mélange résultant 17,7 g (0,315 M) de méthylcyanamide et on chauffe pendant 2h sur un bain de vapeur:
On refroidit le mélange de réaction, on le verse dans 150 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, on refroidit et on extrait avec 21 d'éther. On lave la couche éthérée avec deux portions de 1 1 d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on traite avec du charbon de bois et on évapore. On triture le résidu avec de l'hexane, on filtre le précipité, on lave avec de l'éther et on sèche pour obtenir ainsi le chlorhydrate du composé indiqué dans le titre.
On prépare la base libre en dissolvant le chlorhydrate ainsi obtenu dans une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et en extrayant avec de l'éther. On sèche l'éther et on évapore à siccité pour obtenir ainsi la 1 142,6-dichlorophényl)-3-méthylguanidine.
Quand on répète les opérations décrites en utilisant les divers cyanamides énumérés dans le tableau II, on obtient les produits correspondants.
Tableau II éthylcyanamide propionylcyanamide propylcyanamide benzoylcyanamide i-propylcyanamide phénylcyanamide butylcyanamide benzylcyanamide pentylcyanamide phénéthylcyanamide hexylcyanamide cyclohex-2-énylcyanamide heptylcyanamide cyclopropylméthylcyanamide octylcyanamide cyclobutylméthylcyanamide propargylcyanamide cyclopropyléthylcyanamide méthallylcyanamide diéthylcyanamide 2,4-pentadiénylcyanamide méthyléthylcyanamide cyclopropylcyanamide méthyipropyicyanamide cyclobutylcyanamide méthylcyclopropylcyanamide cyclopentylcyanamide méthylbenzylcyanamide cyclohexylcyanamide méthylacétylcyanamide acétylcyanamide éthylacétylcyanamide
Quand on condense les anilines des exemples 1 et 2 avec les cyanamides énumérés ci-dessus, par les procédés décrits,
on obtient les produits correspondants.
Exemple 4:
La 142,6-dichlorophényt)-3-acétylguanidine
On refroidit une solution de 5 g (0,024 M) de 2,6-dichlorophénylguanidine dans 50 ml de tétrahydrofuranne dans un bain de glace pendant qu'on ajoute, goutte à goutte, 2,56 g (0,24 M) d'anhydride acétique. On agite le mélange pendant 48 h, puis on verse dans 1 l d'eau, on agite pendant 8h et on recueille le précipité pour obtenir ainsi la 1 2,6-dichlorophényl)-1,3-diacétylguanidine; on agite 3 g de cette matière à température ambiante avec 15 ml de
HCI concentré, puis on verse le mélange dans de la glace et on l'alcanise avec une solution froide concentrée d'hydroxyde de sodium.
On refroidit le précipité et on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau, ce qui permet d'obtenir le composé indiqué dans le titre.
Quand on remplace l'anhydride acétique par de l'anhydride propionique, butyrique ou benzoique, on obtient les produits correspondants, à savoir: la 142,6-dichlorophényl)-3-propionylguanidine, la 142,6-dichlorophényl)-3-butyroylguanidine, la 142,6-dichlorophényl)-3-benzoylguanidine.
Quand on procède comme ci-dessus en utilisant les anilines des exemples 1 et 2 et les anhydrides ci-dessus, on obtient les produits correspondants.
Exemple 5:
La 1 1ip-fluorophényl)-3-méthylthio-urée
A un mélange de 55,5 g (0,5 M) de p-fluoraniline et 100 mi de xylène, on ajoute 36,5 g (0,5 M) d'isothiocyanate de méthyle et on soumet le mélange au reflux pendant 2 h. La recristallisation dans un mélange 1:1 d'isopropanol et d'eau donne le composé indiqué dans le titre.
Quand on utilise le procédé ci-dessus avec les anilines énumérées dans les exemples 1 et 2, on obtient les produits correspondants.
Quand on remplace l'îsothiocyanate de méthyle par les isothiocyanates énumérés dans le tableau III, on obtient les produits correspondants.
Tableau III isocyanate d'éthyle isothiocyanate de propyle isothiocyanate d'isopropyle isothiocyanate de butyle isothiocyanate de pentyle isothiocyanate d'hexyle isothiocyanate d'octyle isothiocyanate de propargyle isothiocyanate de méthallyle isothiocyanate de cyclopropyle isothiocyanate de cyciobutyle isothiocyanate de cyclopentyle isothiocyanate de cyclohexyle isothiocyanate de cyclohex-2-ényle isothiocyanate d'acétyle isothiocyanate de propionyle isothiocyanate de benzoyle isothiocyanate de phényle isothiocyanate de benzyle isothiocyanate de phénéthyle isothiocyanate de cyclopropylméthyle isothiocyanate de cyclobutylmèthyle isothiocyanate de cyclopropyléthyle
Exemple 6:
:
La 1 -(2,6-dichlorophényl)-3-méthylguanidine
A 51,8 g (0,68 M) de thiocyanate d'ammonium dans 300 ml d'acétone, on ajoute 86,8 g (Q62 M) de chlorure de benzoyle, on soumet le mélange au reflux pendant 5 mn, puis on ajoute 100 g (0,62 M) de 2,6-dichloraniline dans 200 ml d'acétone, à un débit calculé pour maintenir le reflux. On soumet le mélange au reflux pendant 90 mn, on refroidit, on verse dans 1,51 de glace et d'eau, on filtre et on obtient la 12,6-dichlorophényl)-3-benzoyithio-uree.
On chauffe 182,8 g (0,56 M) de ce dernier produit avec 1 I d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, on filtre, on acidifie à chaud avec du HCI concentré et ensuite on alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On refroidit le mélange dans un bain de glace et on sépare par filtration la 2,6-dichlorophénylthio-urée résultante.
On combine 20 g (0,09 M) de ce dernier produit avec 200 ml de méthanol et 12,9 g (0,09 M) d'iodométhane, puis on soumet au reflux pendant 4h, on évapore à siccité, on ajoute 100 ml d'hexane et on filtre le mélange pour obtenir ainsi de l'iodure de 142,6-dichloro- phényl)-2-méthylpseudo-thio-uronium.
On ajoute 32,8 g (0,09 M) de ce dernier composé à 300 ml de n-butanol. On fait barboter de la méthylamine gazeuse à travers cette solution tout en soumettant au reflux pendant 24 h. On évapore le mélange de réaction à siccité et on extrait avec une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et de l'éther. On lave l'éther avec une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau, on sèche et on filtre. On ajoute une solution éthérée de HCI et on recueille un précipité qui est le chlorhydrate du produit indiqué dans le titre.
Quand on procède comme ci-dessus en utilisant les diverses anilines des exemples 1 et 2, on obtient les produits correspondants.
Quand on procède comme ci-dessus en remplaçant la méthylamine par les amines énumérées dans le tableau IV, on obtient les produits correspondants.
Tableau IV éthylamine cyclopropylméthylamine propylamine cyclobutylméthylamine 1-propylamine cyclopropyléthylamine butylamine diméthylamine pentylamine diéthylamine hexylamine méthyléthylamine heptylamine éthylpropylamine octylamine éthylcyciopropylamine propargylamine éthylbenzylamine méthallylamine dibenzylamine 2,4-pentadiénylamine N-benzylaniline cyciopropylamine azirane cyclobutylamine azétidine cyclopentylamine pipéridine cyclohexylamine homopipéridine aniline morpholine benzylamine pyrrolidine phénéthylamine pipérazine cyclohex-2-énylamine 2-méthyl- 1-azacyclooctane
Quand on procède comme ci-dessus en utilisant les anilines des exemples 1 et 2 et les amines du tableau IV, on obtient les divers produits correspondants.
** ATTENTION ** start of the DESC field may contain end of CLMS **.
CLAIMS
1. Process for the preparation of a new substituted phenylguanidine corresponding to formula I
EMI1.1
in which
X is a hydrogen atom or a halo group;
Y is chosen from hydrogen atoms and halo, C1-C5 haloalkyl, nitro, C1-C5 alkyl and lower alkoxy radicals;
Z is chosen from the C1-C5 haloalkyl, lower haloalkoxy and C1-C1-alkylsulphonyl radicals and, if X and Y do not both simultaneously represent hydrogen atoms, Z can also represent an element chosen from the halo, lower alkoxy groups, C1-C5 alkyl, nitro and cyano;
R is chosen from a hydrogen atom and a C1-Cs alkyl radical;
;
R ', R "and R"' each independently represent an element chosen from the group comprising hydrogen atoms, C1-C5 alkyl, C6-C12 alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkyl-C1-C5 alkyl, aryl , aralkyl, cycloalkenyl, acyl, or
R 'and R "together represent a group chosen from lower alkylidenyl and lower heteroalkylidenyl groups, but R, R', R" and R "'cannot all represent hydrogen, as well as its non-toxic addition salts with an acid, characterized in that a corresponding aniline or one of its salts is reacted with a corresponding cyanamide or with a corresponding pseudo-thiourea.
2. Method according to claim 1 for the preparation of a phenylguanidine of formula I in which X is a hydrogen atom, Y is a 2-chloro radical and Z is a 6-chioro radical.
3. Method according to claim 1 for the preparation of a phenylguanidine of formula I, in which R, R 'and R "' are hydrogen atoms and R" is a radical chosen from acetyl and propionyl radicals.
4. Method according to one of claims 1 to 3 for the preparation of a phenylguanidine of formula I, in which R is a hydrogen atom or the methyl radical, R 'is a hydrogen atom, R "is a hydrogen atom and R "'is a hydrogen atom or the acetyl radical, but R and R"' are not both hydrogen.
5. Method according to one of claims 1 to 4, characterized in that the phenylguanidine obtained is converted into an addition salt with a pharmacologically acceptable acid.
6. Process for the preparation of a new phenylguanidine of formula I, characterized in that a corresponding aniline is reacted with a compound of formula R "'NCS to obtain a 1-phenyleQsubstitué) -3-R"' - thio -urea, which is converted into substituted phenyl iodide) -2-methyl-3R "'- pseudo-thio-uronium with iodomethane, and in that the compound obtained is reacted with an amine of formula NHR 'R ".
7. Method according to claim 6, characterized in that the phenylguanidine obtained is converted into an addition salt with a pharmacologically acceptable acid.
8. Process for the preparation of a new phenylguanidine of formula I, characterized in that a corresponding aniline is reacted with benzoylthio-urea and after hydrolysis of the 1-phenyldsubstituted) -3-benzoylthio-urea thus obtained, I '' we obtain the substituted 1-phenylQ-thio-urea which is reacted with iodomethane to obtain l-phenyl- (substituted) -2-methyl- pseudo-thio-uronium iodide which is treated with an amine of formula NHR'R ".
9. Method according to claim 8, characterized in that the phenylguanidine obtained is converted into an addition salt with a pharmacologically acceptable acid.
The invention relates to a process for the preparation of new guanidine compounds represented by the formula I below:
EMI1.2
in which
X is a hydrogen atom or a halo group,
Y is a hydrogen atom or a halo, C1-Cs haloalkyl, nitro, C1-Cs alkyl or lower alkoxy radical,
Z is a C1-C5 haloalkyl, lower haloalkoxy or C1-C6 alkylsulfonyl radical; Z can also represent a halo, lower alkoxy, C1-CS alkyl, nitro or cyano group, provided that:
:
X and Y are not simultaneously both hydrogen atoms,
R is a hydrogen atom or a C1-C5 alkyl radical,
R ', R "and R"' each represent a hydrogen atom, a C1-C5 alkyl radical, C6-C12 alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkyl-C1-C5alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkenyl, acyl, for example aroyl , or
R 'and R "together represent a lower alkylidenyl or lower heteroalkylidenyl group, but R, R', R" and R "'are not all hydrogen, as are the non-toxic addition salts of these compounds with acids.
Compounds of formula I, in which R, R ', R "and R"' all represent hydrogen are known (Belgian patent N "805138). Compounds having formula I, but in which Z corresponds to the definition excluded by the disclaimer represent compounds described in US Patent No. 2631152 and do not fall within the scope of the present invention.
Among the pharmaceutical compositions which have been used to combat hypertension, mention may be made of products such as thiazides, reserpine, hydralazine, oc-methyldopa, guanethidine, etc. While effective, these compounds nevertheless sometimes cause undesirable side effects such as an electrolyte imbalance, orthostatic hypertension, a modification of gastric secretions and spasmolytic effects.
The licensee has now found that, surprisingly, the ganidine compounds corresponding to formula I have interesting pharmacological properties and are effective agents for combating hypertension; these guanidines are also intermediate compounds useful for the preparation of amidinoureas which are also effective agents against hypertension; that these guanîdines are new compounds whose preparation is easy; that these compounds show only a minimum of side effects which frequently accompany the administration of agents against hypertension; and also that these compounds allow a simple and effective implementation of the methods of treatment of cardiovascular disorders, in particular hypertension disorders.
The preferred compounds of formula I are those corresponding to general formula I above, in which
X is a hydrogen atom or a halo group,
Y is a hydrogen atom, a halo group, a lower alkyl radical or a C1-Cs haloalkyl radical,
Z is a halo or alkyl group C1-Cs, provided that X and
Are not both hydrogen atoms, or a lower haloalkyl group,
R is a hydrogen atom or a C1-C5 alkyl radical, and
R ', R "and R"' represent hydrogen atoms, C1-C5 alkyl, cycloalkyl, acyl, for example aroyl, provided that R, R ', R "and R"' are not all hydrogen.
The preferred compounds are those in which X is a hydrogen atom or a chloro, bromo or fluoro radical; Y is a hydrogen atom or a chloro, bromo, fluoro, methyl or trifluoromethyl radical, Z is a chloro radical provided that X and Y are not both hydrogen atoms, a bromo radical provided that X and Y are not both hydrogen atoms, a fluoro radical provided that X and Y are not both hydrogen atoms, the methyl radical provided that
X and Y are not both hydrogen atoms or a trifluoromethyl radical; R is a hydrogen atom or the methyl radical; R 'is a hydrogen atom;
R "is a hydrogen atom or the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, acetyl, propionyl or benzoyl radical, and R" 'is a hydrogen atom or the methyl radical, ethyl, acetyl or propionyl.
Particularly preferred compounds are those in which
X is a hydrogen atom or a chloro, bromo or fluoro radical;
Y is a hydrogen atom or a chloro, bromo, fluoro, methyl or trifluoromethyl radical; Z represents, provided that X and Y are not both hydrogen atoms, a bromo, chloro, fluoro or methyl radical, or it represents a trifluoromethyl radical; R is a hydrogen atom or the methyl radical; R 'is a hydrogen atom; R "is a hydrogen atom or the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, acetyl or propionyl radical, and R" 'is a hydrogen atom or the acetyl radical.
In two particular embodiments of the invention, the symbols have the following meanings:
X is a hydrogen atom, Y is the 2-chloro radical and Z is the 6-chloro radical;
R, R 'and R "' are hydrogen atoms or acetyl or propionyl radicals.
In the remainder of this document, the different names of the radicals have the following meanings:
lower alkyl denotes an alkyl hydrocarbon radical of 1 to 5 carbon atoms, with straight or branched chain;
alkyl intermediate means an alkyl hydrocarbon radical of 6 to 12 carbon atoms, with straight or branched chain;
acyl denotes any organic radical originating from an organic acid from which the hydroxyl group has been removed, for example the acetyl, propionyl radicals, etc .;
aroyl denotes any aromatic organic radical originating from an organic acid from which the hydroxyl group has been removed, for example the benzoyl, toluyl radicals, etc .;
lower alkoxy means an alkoxy group containing 1 to 6 carbon atoms, straight or branched chain;
;
lower alkenyl denotes an alkenyl hydrocarbon group containing 2 to 6 carbon atoms, with straight or branched chain;
cycloalkyl denotes a cycloalkyl hydrocarbon ring containing from 3 to 8 carbon atoms;
cycloalkenyl denotes a cycloalkenyl hydrocarbon ring of 3 to 8 carbon atoms;
lower alkylidenyl denotes an alkylphenyl hydrocarbon radical containing from 2 to 8 atoms. carbon, thereby forming a nucleus;
lower heteroalkylenenyl denotes an alkylidenyl hydrocarbon radical containing 2 to 8 carbon atoms and one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur atoms, thus forming a heterocycle, and
aryl denotes an aromatic ring, preferably phenyl.
Pharmacology specialists are fully aware that the non-toxic addition salts with acids of amino acids with therapeutic activity do not differ from their free base with regard to their therapeutic activities. The salts only introduce a convenient solubility factor.
The compounds corresponding to formula I exert an activity on the cardiovascular system. They have a blood pressure lowering action and are therefore effective agents against hypertension.
For this purpose, these guanidines can be administered normally by the oral or parenteral route. As regards the oral route, use may be made of tablets, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, syrups or elixirs.
The compositions, intended for administration by the oral route, can be prepared by any known process for the production of pharmaceutical compositions and such a composition may contain one or more agents chosen from sweeteners, flavoring agents, colorants, agents etc., in order to obtain a product whose presentation is pleasant and whose taste is not unpleasant.
The dosages are those which provide the maximum therapeutic response until the patient's condition improves, and thereafter, minimal doses can be administered capable of providing some relief. Thus, the doses are usually those which are therapeutically effective in relieving hypertension disorders. As a general rule, the daily dose can vary between approximately 0.05 and 70 mg / kg (preferably between 1 and 25 mg / kg) without forgetting of course that, when determining the appropriate dosage in a given case, one must consider the patient's weight, general condition, age and other factors that may affect the response to the medication.
Various tests have been carried out on animals to demonstrate the ability of the compounds according to the invention to cause reactions which could be extrapolated for humans.
A first trial of this type consists in determining the ability of the compound to lower the blood pressure in the rat suffering from spontaneous hypertension (Ryo Tabei et al., Clin. Pharm. & BR <
Therap. , 11: 269-274, 1970). The determination of the arterial pressure is carried out, on the one hand, by taking the tension on the tail and, on the other hand, by direct introduction of a cannula into the carotid artery. Compounds known to lower hypertension in humans provide positive results for lowering blood pressure in animals. Due to the results of this test, the guanidines according to the invention can be considered as active agents against hypertension.
The compounds of formula I are prepared by the general synthesis below which consists of the reaction of a cyanamide or of a corresponding pseudothiourea and of a substituted aniline giving the corresponding substituted phenylguanidine.
The reaction is advantageously carried out on the aniline salt, either in a polar medium or without solvent, by using a higher temperature. The salt used can be an amine addition salt with any acid, but the salt of a mineral acid is preferred. The polar medium can be an aqueous, partially aqueous or non-aqueous solution. It is advantageous to choose a solvent capable of causing reflux at the temperature of the desired reactions. Particularly preferred solvents are water and alcohols, but other solvents such as DMSO, diethylene glycol, ethylene glycol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc. can be used. The particularly preferred solvent is a slightly acidic solvent which is not nucleophilic, for example phenol, cresol, xylenol, etc.
The reaction should be carried out at a temperature high enough for the condensation to take place without difficulty but not too high so as not to risk breaking down the guanidine formed. The reaction temperature can vary between room temperature and around 250 ° C., although it is preferable to operate between 50 and 1500 ° C. The guanidine salt obtained can be converted into its free base using a solution of a metal hydroxide or alcoholate. The desired guanidine can be isolated by any method known to those skilled in the art.
When it is desired to substitute R, it is advantageous to carry out the reaction using an appropriately N-substituted aniline.
Thus, for example, N-methyl-2,5-dichloraniline can be used to obtain 1,141.6-dichlorophenyl) -1-methylguanidine.
EMI3.1
The following reaction equations illustrate this synthesis:
EMI3.2
in which HX 'represents a mineral acid.
When it is desired to substitute R 'and / or R ", it is advantageous to carry out the reaction using an appropriately substituted cyanamide. Thus, for example, the condensation of ethyl- or diethylcyanamide with 2,6- dichloraniline gives the corresponding 142,6-dichlorophenyl) -3-diethylguanidine.
EMI3.3
The reaction of an aniline with benzoylthiourea gives 1-phenyl- (substituted) -3-benzoylthiourea. This product can be hydrolyzed to obtain 1-phenylXsubstituted) -thiourea and treat the latter with iodomethane to thereby obtain 1-phenylQsubstituted iodide) -2-methylpseudo-thio-uronium. When the latter is treated with an amine of formula NHR'R ", the resulting grouping gives 1-phenylXsubstituted) -3-R'R" -guanidine.
EMI3.4
When the above benzoyl group is replaced by any R "'group, the condensation with the desired aniline gives a 1-phenylsubstituted) -3-R"' - thiourea. Treatment of the latter compound with iodomethane makes it possible to obtain the iodide of 1-phenylXsubstituted) -2-methyl-3-R "'- pseudo-thio-uronium. Replacement with an amine of formula NHR'R "gives a substituted 1-phenylX) -2-R" '- 3-R', R "-guanidine.
EMI4.1
The reaction is also carried out between an aniline and a pseudo-thiourea substituted by the reaction below:
EMI4.2
The treatment of a 1-phenylsubstituted) -guanidine obtained for example with an anhydride gives a diacylguanidine. Selective hydrolysis with an acid gives a 1-phenyl (substituted) -3-acylguanidine.
Desired end products having X, Y and Z substituents varied by the various stages of synthesis can be prepared using suitable reactions to convert one group to another.
As regards the starting anilines, these are either known products, or else products the preparation of which can be carried out by known techniques, or alternatively amines, the preparation of which is described. Thus, the chlorination or bromination of an acetanilide or an aniline can be carried out in acetic acid or in the presence of a small quantity of iodine dissolved in an inert solvent such as tetrachloride. carbon. A solution of chlorine or bromine is then added, while maintaining the temperature around O C. It is also possible to carry out iodization by known methods using iodine monochloride (ICI).
The alkylation of an acetanilide can be carried out stiffly with an alkyl halide and aluminum chloride under Friedel-Craft conditions to thereby obtain the desired substitution with an alkyl.
Rotation can be carried out using nitric acid fuming at about 0 C.
A nitro compound can be hydrogenated to form the corresponding amine which is then diazotized and heated in an alcoholic medium to obtain the alkoxy compound.
It is also possible to diazotize an amino compound in order to obtain diazonium fluoroborate which is thermally decomposed into a fluoro compound. Diazotization, followed by a reaction of the type
Sandmeyer, can give the bromo, chloro or iodo compound.
The diazotization of an amino compound followed by the addition of cuprous cyanide can make it possible to obtain the desired cyano compound.
When the amino compound is diazotized by following this reaction with potassium ethylxanthan treatment and hydrolysis, a mercapto compound is obtained.
The latter can be alkylated to form the alkylthio group which is subsequently oxidized to a corresponding alkylsulfonyl substituent.
A halo compound, in which the halo group is chloro, bromo or iodo, can be reacted with cuprous cyanide in guanidine at about 150 ° C to obtain the cyano compound.
A chloro, bromo or iodo compound can also be reacted with trifluoromethyl iodide and powdered copper at a temperature of about 150 ° C. in dimethylformamide to obtain a trifluoromethyl compound [Tetrahedron Letters, 47.4095 (1959 )].
A halo compound can also be reacted with
cuprous methanesulfinate in quinoline at about 150 ° C to obtain a methylsulfonyl compound.
Of course, the reactions indicated can be carried out on a
acetophenone for direct substitution. Training
an oxime, followed by a grouping according to Beckmann, allows
to obtain acetamide which is then deacylated to aniline.
The reactions can also be carried out on substituted anilines, and di- or trisubstituted anilines are then obtained.
Reactions can be carried out at other stages of the synthesis
depending on the nature of the substituents present and the substituents that
wishes to obtain, the various combinations of the reactions described can be easily determined by a specialist in order to obtain the desired product. This is how one can halogenate or nitrate a phenylguanidine as above.
The compounds according to the invention can easily be converted into
non-toxic addition salts with acids using pro
well known in the specialty. The non-toxic salts according to the invention are those whose acid component is pharmacologically acceptable at the dosages envisaged; these salts can be prepared with mineral acids, organic acids, higher fatty acids, high molecular weight acids, etc.
The following examples, in which all the proportions
are by weight unless otherwise stipulated, serve to illustrate the invention without in any way limiting its scope.
Example 1:
2,6-d ichlorophenylguanid ine
To 51 g (0.315 M) of 2,6-dichloraniline, 0.4 M of HCl in ethereal solution and 200 ml of m-cresol are added. The mixture is stirred and heated on a steam bath to remove the ether and excess hydrochloric gas. 13.3 g (0.315 M) of cyanamide are then added to the resulting mixture, the mixture is heated for 2 hours on a steam bath, the reaction mixture is cooled, it is poured into 150 ml of a concentrated sodium hydroxide solution and extracted with 21 ether. The ethereal layer is washed with two 1 1 portions of water, dried over sodium sulfate, treated with charcoal and evaporated.
The residue is triturated with hexane, the precipitate is filtered off and washed with ether, then dried to give the 2,6-dichlorophenylguanidine hydrochloride.
The free base is prepared by dissolving the latter product in a 10% solution of sodium hydroxide and extracting with ether. The ether is dried, evaporated to dryness and thus 2,6-dichlorophenylguanidine is obtained.
When the process described is repeated using the amines listed in Table I, the corresponding products are obtained.
Table I o-chloraniline o-nitroaniline m-chloraniline m-nitroaniline p-chloraniline p-nitroaniline 2,3-dichloraniline 2-chloro4-nitroaniline 2,4-dichloraniline 2-bromo4-nitroaniline 2,5-dichloraniline 2-iodo4 3,4-dichloraniline 2-fluoro-4-nitroaniline 3,5-dichloraniline 2-nitro4-chloraniline 2,3,4-trichloraniline 2-nitro4-bromaniline 2,3,5-trichioraniline 2-nitro-4-fluoraniline 2, 3,6-trichloraniline 2-nitro4-trifluoromethylaniline 2,4,5-trichioraniline 2-nitroffimethoxyaniline 2,4,6-trichioraniline 2-cyano-4-chloraniline 3,4,5-trichioraniline 2-chloro4-cyanoaniline o-bromaniline 2 -methyl-4-chloraniline m-bromaniline 2-methyl4bromaniline p-bromaniline <RTI
ID = 5.19> 2-methyl-4-fluoraniline 2,3-dibromaniline 2-chloro-4-methylaniline 2,4-dibromaniline 2-fluoro-4-methylanilme
2,5-dibromaniline 2cyano-4-methylaniline 2,6-dibromaniline
3,4-dibromaniline 2-trifluoromethyl-4-methyl-
aniline
3,5-dibromaniline 2-methyl4-nitroaniline 2-chloro-3-bromaniline 2-methyl4-cyanoaniline 2-chloro4-bromaniline 2-methyl-4-trifluoromethyl-
aniline p-trifluoromethoxyaniline 2-chloro-6-nitroaniline p-methylsulfonylaniline 2-bromo-6-nitroaniline 2-iodo-6-nitroaniline 2-methyl-6-nitroaniline 2-fluoro-6-nitroaniline 2-methyl-6-trifluoromethyl 2-nitro-6-trifluoromethylaniline aniline 2-nitro-6-methoxyaniline
2-methyl-6-cyanoaniline 2-chloro-5-bromaniline 2-methyl-6-methylsulfonyl2-chloro-6-bromaniline aniline 3-chloro-2-bromaniline 2,4-dimethylaniline 3-chloro-4-bromaniline 2.6 -dimethylaniline 3-chloro-5-bromaniline 2-trifluoromethyl-6-chloraniline 3-chloro-6-bromaniline 2-trifluoromethyi-6-bromaniiine 4-chloro-2-bromaniline 2-trifluoromethyl-6-fluoraniline 4-chloro-3- bromaniline 2-trifluoromethyl-6-nitroaniline 2-fluoro-4-chloraniline 2-trifluoromethyl-4-chloraniline 2-fluoro-6-chloraniline 2-trifluoromeffiyl4-bromaniline 2-chloro-4-fluoraniline 2-trifluoromethyl-4-fluoraniline 2- fluoro-6-bromaniline 4-trifluoromethyl-2-chloraniline 2-bromo-4-fluoraniline <RTI
ID = 5.36> 4-trifluoromethyl-2-bromaniline 2-iodo-4-chloraniline 4-trifluoromethyl-2-fluoraniline 2-iodo-6-chloraniline 2,4-dichloro-6-methylaniline 2-chloro-4-iodaniline 2, 6-dichloro-4-methylaniline 2-iodo4-bromaniline 3,5-ditrifluoromethylaniline o-fluoraniiine 2-methoxy-4-nitroaniline m-fluoraniline 2-trifluoromethyl4-nitroaniline p-fluoraniline 2,4-dichloro-6-methoxyaniline p 2,6-dimethylffichloraniline 2,4-difluoraniline 2,6-dimethyl-4-fluoraniline 2,5-difluoraniline 2,6-dimethyl vI bromaniline 2,6-difluoraniline 2,6-dimethyl4-nitroaniiine 2,4-diiodaniline 2, 6-dimethyl 4 trifluoromethyl-
2-iodo-6-bromaniline aniline 2-bromo4-iodaniline 2-ethyl-4-nitroaniline 2-fluoro4-iodaniline 2-ethyl4-chloraniline 2-iodo-4-fluoraniline 2-ethyl4-bromaniline o-trifluoromethylaniline 2-ethyl4 m-trifluoromethylaniline 2-ethyl-4-trifluoromethylaniline p-trifluoromethylaniline 2-ethyl4-cyanoaniline 2-cyano-6-chloraniline 2-ethyl4-methylsulfonylaniline 2-methyl-6-chloraniline 2,4-dichloro-6-bromaniline 6-bromaniline 2,6-dichloro4-bromaniline 2-methyl-6-fluoraniline 2,4-dibromo-6-chloraniline 2,6-dibromo-4-chloraniline 2,6-dibromo4-fluoraniline 2,4-dichloro-6- fluoraniline 2-chloro-4-bromo-6-fluoraniline 2,6-dichloro4-fluoraniline 2-bromo-4-fluoro-6-chloraniline
2,5-dichloro-4-fluoraniline 2-bromo l-chloro-6-fluoraniline 2,4-dichloro-6-iodaniline 2chloro4-iodo-6-bromaniline 2,6-dichloro-4-iodaniline 2,4,6- tribromaniline 2,4-dibromo-6-iodaniline 2,4,6-trifluoraniline 2,4-dibromo-6-fluoraniline
Example 2:
La 1 - (2,6-dichlorophenyl) -1 -methylguanidine
To 55.4 g (0.315 M) of N-methyl-2,6-dichloraniline, 0.4 mol of HCl in ethereal solution and 200 ml of m-cresol are added. The mixture is stirred and heated on a steam bath to remove the ether and excess HCl.
13.3 g (0.315 M) of cyanamide are added to the resulting mixture, then the mixture is heated for 2 hours on a steam bath, the mixture is cooled, it is poured into 150 ml of a concentrated sodium hydroxide solution, cooled and extracted with 21 ether. The ethereal layer is washed with twice t l of water, dried over sodium sulfate, treated with charcoal and evaporated. The residue is triturated with hexane, the precipitate is filtered off, washed with ether and dried to thereby obtain the hydrochloride of the title compound.
The free base is prepared by dissolving the hydrochloride thus obtained in a 10% solution of sodium hydroxide and extracting with ether. The ether is dried and evaporated to dryness to thereby obtain 142,6-dichlorophenyl) -1-methylguanidine.
When N-methyl aniline is replaced in the above process by other lower N-alkylanilines, in accordance with
the invention, the corresponding product is obtained in each case.
When the procedure is as above using various representative amines, the product cor can be prepared in each case.
respondent.
Example 3: fi 1 2,6-dichlorophenyt) -3-methylguanidine
To 51 g (0.315 M) of 2,6-dichloraniline, 0.4 mol of an ethereal HCl solution and 200 ml of m-cresol are added. The mixture is stirred, heated on a steam bath to remove the ether and excess HCl, then added to the resulting mixture 17.7 g (0.315 M) of methylcyanamide and heated for 2 hours on a steam bath :
The reaction mixture is cooled, poured into 150 ml of a concentrated sodium hydroxide solution, cooled and extracted with 21 ether. The ethereal layer is washed with two 1 1 portions of water, dried over sodium sulfate, treated with charcoal and evaporated. The residue is triturated with hexane, the precipitate is filtered, washed with ether and dried to thereby obtain the hydrochloride of the title compound.
The free base is prepared by dissolving the hydrochloride thus obtained in a 10% solution of sodium hydroxide and extracting with ether. The ether is dried and evaporated to dryness to thereby obtain 1,142.6-dichlorophenyl) -3-methylguanidine.
When the operations described are repeated using the various cyanamides listed in Table II, the corresponding products are obtained.
Table II éthylcyanamide propionylcyanamide propylcyanamide benzoylcyanamide i-propylcyanamide phénylcyanamide butylcyanamide benzylcyanamide pentylcyanamide phénéthylcyanamide hexylcyanamide cyclohex-2-énylcyanamide heptylcyanamide cyclopropylméthylcyanamide octylcyanamide cyclobutylméthylcyanamide propargylcyanamide cyclopropyléthylcyanamide méthallylcyanamide diethylcyanamide 2,4-pentadiénylcyanamide méthyléthylcyanamide cyclopropylcyanamide méthyipropyicyanamide cyclobutylcyanamide méthylcyclopropylcyanamide cyclopentylcyanamide méthylbenzylcyanamide cyclohexylcyanamide méthylacétylcyanamide acétylcyanamide éthylacétylcyanamide
When the anilines of Examples 1 and 2 are condensed with the cyanamides listed above, by the methods described,
we obtain the corresponding products.
Example 4:
142,6-dichlorophenyt) -3-acetylguanidine
A solution of 5 g (0.024 M) of 2,6-dichlorophenylguanidine in 50 ml of tetrahydrofuran is cooled in an ice bath while 2.56 g (0.24 M) of anhydride is added dropwise acetic. The mixture is stirred for 48 h, then poured into 1 l of water, stirred for 8 h and the precipitate is collected to thereby obtain 1 2,6-dichlorophenyl) -1,3-diacetylguanidine; 3 g of this material are stirred at room temperature with 15 ml of
Concentrated HCl, then pour the mixture into ice and alkalize it with a concentrated cold solution of sodium hydroxide.
The precipitate is cooled and recrystallized from a mixture of ethanol and water, which allows the compound indicated in the title to be obtained.
When the acetic anhydride is replaced by propionic, butyric or benzoic anhydride, the corresponding products are obtained, namely: 142,6-dichlorophenyl) -3-propionylguanidine, 142,6-dichlorophenyl) -3-butyroylguanidine , 142,6-dichlorophenyl) -3-benzoylguanidine.
When the procedure is as above using the anilines of Examples 1 and 2 and the anhydrides above, the corresponding products are obtained.
Example 5:
1 1ip-fluorophenyl) -3-methylthio-urea
To a mixture of 55.5 g (0.5 M) of p-fluoraniline and 100 ml of xylene, 36.5 g (0.5 M) of methyl isothiocyanate are added and the mixture is refluxed for 2 h. Recrystallization from a 1: 1 mixture of isopropanol and water gives the title compound.
When the above process is used with the anilines listed in Examples 1 and 2, the corresponding products are obtained.
When the methyl isothiocyanate is replaced by the isothiocyanates listed in Table III, the corresponding products are obtained.
Table III ethyl isocyanate propyl isothiocyanate isopropyl isothiocyanate butyl isothiocyanate butyl isothiocyanate hexyl isothiocyanate octyl isothiocyanate propargyl isothiocyanate methallyl isothiocyanate cyclopropyl isothiocyanate cyclopropyl isothiocyanate isocyanate cyclocyanate isocyanate cyclocyanate isocyanate cyclocyanate isocyanate -enyl acetyl isothiocyanate propionyl isothiocyanate benzoyl isothiocyanate phenyl isothiocyanate benzyl isothiocyanate phenethyl isothiocyanate cyclopropylmethyl isothiocyanate cyclobutyl methyl isothiocyanate cyclopropylethyl isothiocyanate
Example 6:
:
La 1 - (2,6-dichlorophenyl) -3-methylguanidine
86.8 g (Q62 M) of benzoyl chloride are added to 51.8 g (0.68 M) of ammonium thiocyanate in 300 ml of acetone, the mixture is subjected to reflux for 5 min, then add 100 g (0.62 M) of 2,6-dichloraniline in 200 ml of acetone, at a rate calculated to maintain reflux. The mixture is refluxed for 90 min, cooled, poured into 1.51 of ice and water, filtered and the 12.6-dichlorophenyl) -3-benzoyithio-urea is obtained.
182.8 g (0.56 M) of the latter product are heated with 1 I of a 10% solution of sodium hydroxide, filtered, acidified hot with concentrated HCl and then basified with l concentrated ammonium hydroxide. The mixture is cooled in an ice bath and the resulting 2,6-dichlorophenylthiourea is filtered off.
20 g (0.09 M) of the latter product are combined with 200 ml of methanol and 12.9 g (0.09 M) of iodomethane, then the mixture is refluxed for 4 h, evaporated to dryness, 100 added ml of hexane and the mixture is filtered to thereby obtain 142,6-dichlorophenyl) -2-methylpseudo-thio-uronium iodide.
32.8 g (0.09 M) of the latter compound are added to 300 ml of n-butanol. Gaseous methylamine is bubbled through this solution while subjecting to reflux for 24 h. The reaction mixture is evaporated to dryness and extracted with a 10% solution of sodium hydroxide and ether. The ether is washed with a 10% solution of sodium hydroxide, then with water, dried and filtered. An ethereal HCl solution is added and a precipitate is collected which is the hydrochloride of the product indicated in the title.
When the procedure is as above using the various anilines of Examples 1 and 2, the corresponding products are obtained.
When the procedure is as above, replacing the methylamine with the amines listed in Table IV, the corresponding products are obtained.
Table IV ethylamine cyclopropylmethylamine cyclobutylméthylamine propylamine 1-butylamine dimethylamine propylamine cyclopropyléthylamine pentylamine diethylamine hexylamine methylethylamine heptylamine octylamine ethylpropylamine éthylcyciopropylamine propargylamine ethylbenzylamine methallylamine dibenzylamine pentadiénylamine 2,4-N-benzylaniline cyciopropylamine azirane azetidine cyclobutylamine cyclopentylamine piperidine homopiperidine cyclohexylamine aniline benzylamine pyrrolidine morpholine piperazine phenethylamine cyclohex-2- enylamine 2-methyl- 1-azacyclooctane
When the procedure is as above using the anilines of Examples 1 and 2 and the amines of Table IV, the various corresponding products are obtained.