BE490386A

BE490386A -

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Publication number: BE490386A
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Description


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  Procédé de préparation de dérivés de biguanide. 



   L'invention concerne des dérivés de biguanide et plus particulièrement la préparation de dérivés de biguanide utiles comme agents contre la malaria. 



   Les dérivés de biguanide à activité antimalarienne aux- quels se rapporte l'invention sont des composés de formule: 
 EMI1.1 
 dans laquelle X, Y et Z représentent l'un, du chlore, du brome ou de l'iode et les autres peuvent être de l'hydrogène, du chlore, du brome, de l'iode ou des radicaux alkyles inférieurs à 1-4 ato- mes de carbone, et R est un radical alkyle inférieur contenant plus de un et moins de 8 atomes de carbone. 



    @   L'invention a pour objet un procédé de préparation des 

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 composés cités comprenant la réaction mutuelle entre une substan- ce de formule: 
 EMI2.1 
 ou ses dérivés S-monoalkylés avec de l'ammoniaque, de préférence en présence d'un agent de désulfuration. 



   Les matières de départ peuvent donc être les dithiobiure de l'un ou l'autre des dérivés S-monoalkylés de ces substances. 



   Il est bien entendu qu'il existe deux dérivés S-monoalkylés de ces composés, suivant que le soufre alkylé est celui adjacent à l'atome d'azote portant le groupe aryle ou celui adjacent à l'a- tome d'azote portant le groupe alkyle. Le dérivé S-monoalkylé dans lequel le soufre alkylé est celui qui est voisin de l'ato- me d'azote portant le groupe alkyle, c'est-à-dire les l-aryl-5- alkyl-4-alkyldithiobiurets, peut être préparé par réaction entre un arylisothiocyanate et une N-alkyl-S-alkyl-isothiourée, et on peut préparer le   1-aryl-5-alkyldithiobiuret   par thiohydrolyse du dérivé 4-alkylé.

   De même, les l-aryl-2-alkyl-5-alkyldithiobiurets, c'est-à-dire les dérivés S-monoalkylés dans lesquels le soufre alkylé est celui qui est voisin de l'atome d'azote portant le groupe aryle, peuvent être obtenuspar alkylation des l-aryl-5- alkyldithiobiurets. 



   Comme agents désulfurants, utilisés de préférence dans le procédé de l'invention, on emploie par exemple les oxy- des et sels des métaux lourds, particulièrement ceux de plomb, cuivre, argent et mercure. L'oxyde mercurique convient particu- lièrement bien. 



   On peut supposer que la réaction s'effectue par sta- des, et que les atomes de soufre sont remplacés par stades suc- cessifs. Ainsi, au second stade, la réaction consiste dans l'ac- tion de l'ammoniaque sur une guanylthiourée ou sur une guanyl-    thiourée   S-substituée, en présence d'un agent de désulfuration. 

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  Ce second stade du procédé est décrit et revendiqué dans le bre- vet anglais No. 603.069. 



   On applique le procédé de l'invention en remuant et/ou chauffant les corps réagissant l'un avec l'autre. On effectue cette réaction de façon convenable en présence d'un solvant ou diluant,par exemple du méthanol, de l'éthanol ou du ss -éthoxy- éthanol. 



   L'invention est illustrée mais non limitée par les exemples suivants dans lesquels les parties sont en poids. 



  EXEMPLE 1. 



   On remue ensemble à 30-35 C pendant 20 heures, 3, 15 
 EMI3.1 
 parties de 1-p-chlorphényl-5-isopropyl-4-éthyl-isodithiobiuret, 
8,68 parties d'oxyde mercurique et 50 parties d'ammoniaque dans l'alcool éthylique, saturé à la température ordinaire. On fil- tre le mélange de réaction et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On extrait le résidu par de l'acide chlorhydri- que à 7%, on traite l'extrait par du carbone et on filtre.

   On rend le filtrat légèrement alcalin -au Jaune brillant au moyen d'ammoniaque pour précipiter du chlorhydrate de Nl-p-chlorphényl-   N-isopropylbiguanide   qui cristallise à partir d'eau sous forme d'aiguilles incolores, fondant à   243-244 C.   La base correspon- dante forme des tablettes rectangulaires incolores à partir du toluène, fondant à 129 C, et l'acétate, obtenu par addition d'a- cide acétique à une solution de la base dans l'acétone jusqu'à ce que la solution soit légèrement acide au tournesol, cristal- lise à partir d'alcool sous forme d'aiguilles incolores, fondant à 184-185 C. 



   On prépare la matière de départ, le   1-p-chlorphényl-5-   isopropyl-4-éthylisodithiobiuret de la façon suivante: 
On ajoute 22,8 parties de bromhydrate de N-isopropyl-S- éthyl-isothiourée à une solution de 5,6 parties d'hydroxyde de potassium dans 50 parties d'eau, puis 16,8 parties de p-chlor-      phénylisothiocyanate. On remue le mélange pendant une nuit, fil 

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 tre et lave le résidu à l'eau, on le sèche et on le fait cris- talliser à partir de pétrole léger (bouillant à   100-120 C);   il possède alors un point de fusion de   122-124 C.   



   En opérant de façon analogue, on exécute les exemples suivants 2 - 8. 



  EXEMPLE 2. - 
 EMI4.1 
 Nl-p-chlorphényl-N5-éthylbiguanide, fondant à 113-111 C, à partir de 1-p-cblorphényl-4:5-diéthyl-4-isodithiobiuret. On pré- pare la matière de départ comme il est dit plus haut, par conden- sation de p-chlorphénylisothiocyanate avec du bromhydrate de N:S-diéthylisothiourée; elle cristallise à partir de pétrole lé- ger, bouillant à   100-120 C   et a un point de fusion de 110-112 C. 



  EXEMPLE   3 . -   
 EMI4.2 
 N 1-p -chlorph'nyl-N e 5 -n-propylbiguanide, fondant à 59- 60 C (acétate point de fusion 164-165 C) à partir de 1-p-chlor-   phényl-4-éthyl-5-n-propyl-4-isodithiobiuret.   On prépare la matiè- re de départ comme il est dit plus haut à partir de p-chlorphényl- isothiocyanate et de bromhydrate de   N-n-propyl-S-éthyl-isothiourée.   



  EXEMPLE 4.- 
 EMI4.3 
 Chlorhydrate de -Nl-p-chlorphényl-N5-n-butylbiguanide,, fondant à 208 C, à partir de l-p-chlorphényl-4.-éthyl-5-n-butyl-4.- isodithiobiuret, ayant un point de fusion de 77-79 C, qu'on pré- pare à partir de p-chlorphényl isothiocyanate et bromhydrate de N- n-butyl-S-éthylisothiourée de la façon décrite plus haut. 



    EXEMPLE   
 EMI4.4 
 Chlorhydrate de Nl¯p-bromphényl-N5-isopropylbiguanide, fondant à   246 C,   à partir de   1-p-bromphényl-4-éthyl-5-isopropyl-4-   isodithiobiuret préparé par condensation de p-bromphénylisothiocya nate avec du   bromhydrate   d'isopropyl-S-éthylisothiourée, comme il est décrit plus haut pour la condensation correspondante utili- sant le   p-chlorphénylisothiocyanate;   il a un point de fusion de 129-130 C. 



  EXEMPLE   6.-   
 EMI4.5 
 Chlorhydrate de Nl-p-iodphényl-N5-isopropylbiguanidee 

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 fondant à 239 C à partir de   1-p-iodphényl-4-éthyl-5-isopropyl-4-   isodithiobiuret qui cristallise à partir de pétrole léger (bouil- lant à   100-120 C)   et a un point de fusion de 124-125 C. On le prépare par condensation de p-iodphénylisothiocyanate avec du bromhydrate de N-isopropyl-S-éthyl-isothiourée en solution alca- line aqueuse alcoolique. 



  EXEMPLE   7. -   
 EMI5.1 
 Chlorhydrate de NI-m-chlorphényl-N5-isoproYlbiguanide, fondant à 232 C, en partant de   l-m-chlorphényl-4-éthyl-5-isopro-   pyl-4-isodithiobiuret. On prépare la matière de départ par la condensation de   m-chlorphénylisothiocyanate   avec le bromhydrate de   N-isopropyl-S-éthylisothiourée   en solution alcaline aqueuse ; elle cristallise à partir de pétrole léger bouillant à   60-80 C,   et a un point de fusion de 80-81 C. 



  EXEMPLE 8.- 
 EMI5.2 
 Chlorhydrate de Nl-3:4-dichlorphényl-N5-isopropylbigua- nide,fondant à 244-245 C en partant de l-3':4'-dichlorphényl-4- éthyl-5-isopropyl-4-isodithiobiuret qui cristallise à partir de pétrole léger, bouillant à 80-100 C, et a un point de fusion de   104-105 C.   On l'obtient par condensation de 3:4-dichlorphényl- isothiocyanate avec le bromhydrate de N-isopropyl-S-éthyl-iso- thiourée en solution alcaline aqueuse. 



  EXEMPLE 
On remue ensemble 2,85 parties de l-p-chlorphényl-5- isopropyldithiobiuret, 8,68 parties d'oxyde mercurique et 100 parties d'ammoniaque alcoolique, saturée à la température ordi- naire, à 30-35 C pendant une nuit. On filtre le mélange de réac- tion, et évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'acétone, et on rend la solution acide au tournesol par l'acide acétique. On obtient ainsi l'acétate de N1- p-chlorphényl-N5-isopropylbiguanide qui a un point de fusion de 184-185 C. 

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   On prépare la matière de départ, le 1-p-chlorphényl- N5-isopropyldithiobiuret comme suit: 
On dissout 0,92 parties dans 25 parties d'alcool éthy- lique, et on fait passer de l'hydrogène sulfuré jusqu'à ce que le gain en poids soit de 1,36 parties. On ajoute la solution à une suspension de 6,3 parties de 1-p-chlorphényl-1-4éthyl-5-isopro- pyl-4-isodithiobiuret dans 50 parties d'alcool et on fait bouil- lir le mélange sous reflux pendant une heure en faisant passer continuellement de l'hydrogène sulfuré à travers le mélange. On traite la solution obtenue par du carbone, on filtre et acidifie par l'acide acétique. On sépare par refroidissement du 1-p-chlor- phényl-5-isopropyldithiobiuret, on le recueille et le fait cris- talliser à partir de pétrole léger. Il a un point de fusion de   148 C.   



   En opérant de façon correspondante, on exécute les exem- ples 10-16 suivants: EXEMPLE   10. -   
 EMI6.1 
 Nl-p-chlorphényl-N5-éthylbiguanide, fondant à 113-11. C, à partir de 1-p-chlorphényl-5--éthyldithiobiuret qu'on prépare par thiohydrolyse comme décrit ci-dessus, et de   1-p-chlorphényl-4:5-   diéthyl-4-isodithiobiuret, et qui a un point de fusion de 158-160 C EXEMPLE 11.- 
 EMI6.2 
 N1¯p-ch1orphényl-N2n-propylbiguanide, fondant à 59-60 C, en partant de   1-p-chlorphényl-5-n-propyldithiobiuret,   qu'on pré- pare par thiohydrolyse de   1-p-chlorphényl-4-éthyl-5-n-propyl-4-   isothiobiuret et qui a un point de fusion de 140-141 C. 



    EXEMPLE¯¯¯12..-   
 EMI6.3 
 Chlorhydrate de N1-p-chlorphényl-N5-n-butylbiguanide, fondant à   208 C,   à partir de   l-p-chlorphényl-5-n-butyldithio-   biuret qu'on prépare par thiohydrolyse de   l-p-chlorphényl-4-éthyl-     5-n-butyl-4-isodithiobiuret   et qui a un point de fusion de 132- 2 133 C. 

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  EXEMPLE 13.- 
 EMI7.1 
 Chlorhydrate de Nl-m-elUorphényl-N5-isopropylbiguanidee fondant à 232 C, à partir de 1 m-chlorphényl-S-isoprop..yldithi.o- biuret qu'on prépare par thiohydrolyse de   1-m-chlorphényl-4-éthyl-   5-isopropyl-4-isodithiobiuret et qui a un point de fusion de 128- 129 C. 



  EXEMPLE 14.- 
 EMI7.2 
 Chlorhydrate de N1-p-iodphényl-N5-isopropylbiguanide, fondant à 239 C, en partant de   1-p-iodphényl-5-isopropyldithio-   biuret, fondant à 136-138 C, qu'on prépare à partir de 1-p-iod-   phényl-4-éthyl-5-isopropyl-4-isodithiobiuret   par thiohydrolyse par de l'hydrosulfure de sodium en solution alcoolique saturée d'hydrogène sulfuré. 



  EXEMPLE   15.-   
 EMI7.3 
 Chlorhydrate de Nl-p-bromphényl-N5-isopropylbiguanide., fondant à   246 C,   en partant de   1-p-bromphényl-5-isopropyldithio-   biuret, qu'on prépare par thiohydrolyse de   l-p-bromphényl-4-   éthyl-5-isopropyl-4-isodithiobiuret et qui a un point de fusion de 150-152 C. 



  EXEMPLE   16.-   
 EMI7.4 
 Chlorhydrate de N1-3:4--dichlorphényl-N5-isopropylbigua- nide, fondant à   244-245 C,   à partir de   l-3':4'-dichlorphényl-5-   isopropyldithiobiuret qui a un point de fusion de 158 C et qu'on 
 EMI7.5 
 prépare par thiohydrolyse de 1-3':4'-dichlorphényl-4-éthyl-5-iso- propyl-4-isodithiobiuret. 



   EXEMPLE   17.-   
On remue ensemble à   30-35 C,   pendant 20 heures, 2,55 parties de   1-p-chlorphényl-2-éthyl-5-isopropyl-2-isodithiobiuret.,   7,1 par- ties d'oxyde mercurique et 50 parties d'ammoniaque alcoolique, saturée à la température ordinaire. On filtre le mélange de réac- tion et évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On ex- trait le résidu par de l'acide chlorhydrique 2N chaud et on fil- 1 tre l'extrait. On rend le filtrat légèrement alcalin au jaune 

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 brillant au moyen d'ammoniaque et on ajoute un peu de sel or- dinaire. On filtre le produit précipité et on fait cristalliser à partir d'eau pour obtenir du chlorhydrate de   N1-p-chlorphényl-   N5-isopropylbiguanide, fondant à   243-244 C.   



   On prépare la matière de départ, le l-p-chlorphényl-2- éthyl-5-isopropyl-2-isodithiobiuret par mélange de 8,61 parties de   1-p-chlorphényl-5-isopropyldithiobiuret,   5,15 parties d'iodu- re d'éthyle, 150 parties d'alcool éthylique et 3 parties d'am- moniaque 0,880, et on laisse reposer le mélange pendant 3 jouts. 



  On évapore la solution obtenue sous pression réduite et fait cris- talliser le résidu à partir de pétrole léger, bouillant à 60-80 C, pour obtenir du   l-p-chlorphényl-2-éthyl-5-isopropyl-2-isodithio-   biuret qui fond à 82-84 C. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de dérivés de biguanide ayant la formule: EMI8.1 dans laquelle un des X, Y et Z représente du chlore, brome ou iode, et où les autres peuvent être de l'hydrogène, du chlore, du brome, de l'iode ou des radicaux alkyles inférieurs à 1-4 atomes de carbone, et R est un radical alkyle inférieur contenant plus qu'un et moins de 8 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir une substance ayant la formule: EMI8.2 dans laquelle les symboles ont la signification indiquée plus haut, ou bien son dérivé S-monoalkylé, avec de l'ammoniaque, de préférence en présence d'un agent de désulfuration. <Desc/Clms Page number 9>

2.- Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent de désulfuration est l'oxyde ou un sel d'un mé- tal lourd, par exemple de plomb, cuivre, argent ou mercure.

3. - Procédé de préparation de dérivés de biguanide, en substance comme décrit ci-dessus et particulièrement en se réfé- rant aux exemples cités.

4. - Dérivés de biguanide préparés par le procédé sui- vant l'une quelconque des revendications précédentes ou par un procédé qui en est l'équivalent chimique évident.