BE560631A

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Publication number: BE560631A
Authority: BE

Description


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   La présente invention est relative à un procédé de préparation   de sulfonyluréeso Elle concerne, au surplus ; nouvelles sulfonylurées.   



   Divers procédés de préparation de sulfonylurées ont été suggérés dans la technique antérieureo Des difficultés ont été rencontrées dans tous ces procédés. Dans certains cas, les rendements sont trop faibles, par suite de réactions secondaires. Une autre difficulté qui a été   ren-   contrée réside dans l'utilisation de réactifs qui sont toxiques, coûteux ou instableso 
La présente onvention a pour objets: - la préparation de sulfonylurées ayant une activité hypoglycé- mique; - la préparation de sulfonylurées avec des rendements élevés et un minimum de réactions secondaires ;

   - la préparation de sulfonylurées à partir de matières premières non toxiques, stables et peu coûteuseso 
Ces objets, ainsi que d'autres objets de l'invention ressorti- ront de la description suivante o 
Conformément à la présente invention, on fait réagir un sel de sulfonamide avec une urée disubstituée symétrique, dans laquelle un des atomes d'hydrogène attachés à chaque atome d'azote est non substituée La réaction suivant la présente invention peut être schématisée comme suit:

   
M      
 EMI1.1 
 RS02NHM + RUNHCONHRu ####### RSO2NCONERI + R'NH2 Dans cette équation, R et R' désignent des radicaux alcoyle, aryle, alcoyla- ryle ou aralcoyle ou des radicaux alcoyle, aryle, alcoylaryle ou aralcoyle et M est un métal alcalin ou un métal alcalino-terreuxo La réaction sui- vant la présente invention est exécutée soit à l'état sec, soit dans un liquide organique à une température élevée. L'aminé qui se forme comme sous-produit est évaporée dans les conditions de la réaction et éliminée de manière continuée Cette réaction donne des rendements presque quantita- tifs avec un minimum de réactions secondaireso La sulfonylurée libre est obtenue à partir du sel correspondant par acidification. 



   Comme exemples de sels de sulfonamides, qui peuvent être utilisés lors de la mise en oeuvre de l'invention, on peut citer les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux de benzènesulfonamide, de p-toluène sulfonami- de, de p-chlorobenzène sulfonamide, de sulfanilamide, de   N4-acétylsulfani.-   lamide, de p-nitro-benzènesulfonamide, de p-carbéthoxybenzène-sulfonamide, de benzylsulfonamide, de méthane   sulfonamide   et d'éthane sulfonamideo Ces composés sont simplement exemplatifs; d'autres sulfonamides, tant aliphati- ques qu'aromatiques, peuvent aussi être utilisées. 



   Les sels de   sulfonamides   se préparent aisément en   dissolvant   la sulfonamide correspondante dans une solution ou suspension aqueuse d'une base de métal alcalin ou alcalino-terreux, telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de calcium, ou d'un sel fortement basique, tel que le carbonate de sodium, et en évaporant jusqu'à siccitéo Il n'est pas nécessaire d'isoler le sel de sulfonamide. Une sulfonamide libre, une base de métal alcalin ou alcalino-terreux et une urée symétrique disubstituée peuvent être mises en réaction, si on le désire. Dans ce cas, le sel de sulfonamide est formé in situ et réagit avec l'urée disubstituée. 



   Parmi les diverses urées disubstituées symétriques qui conviennent comme réactifs suivant la présente invention, on peut citer les suivantes 

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   1,3-diméthylurée,   1,3-diéthylurée, 1,3-di-n-butylurée, 1,3-diisoamylurée, 1,3-diphénylurée et 1,3-di-p-méthoxyphényluréeo Il est essentiel que l'u- rée soit une urée disubstituée symétrique. 



   Les urées substituées dissymétriques ne constituent pas des ré- actifs appropriés suivant la présente invention, parce qu'elles peuvent réagir les sulfonamides de plusieurs manières différentes avec des réac- tions secondaires et un faible rendement. Les urées tétrasubstituées, dans lesquelles tous les atomes d'hydrogène ont été remplacés par des   grou-   pes substituants, ne réagissant pas avec les sulfonamides et ne constituent par conséquent pas des réactifs utilisables selon la présente invention. 



   Outre celles mentionnées spécifiquement, d'autres urées disubsti- tuées symétriques sont utilisables comme réactifs. En général, les urées les plus utiles sont les 1,3-dialcoyl (inférieur) urées, dans lesquelles chaque radical alcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone, car les amines primaires correspondantes sont volatilisées dans les conditions optima de réaction. Toutefois, d'autres urées symétriques contenant une paire de radicaux d'hydrocarbures ou d'hydrocarbures substitués peuvent être utili- sées. Parmi ces urées, on peut citer la 1.3-diphénylyurée déjà mentionnée. 



   Les urées qui sont utilisées comme matières de départ, selon la présente invention, peuvent être préparées au départ d'urée et du chlorhy- drate d'amine ou de l'amine comportant le groupe hydrocarbure désiré dans l'urée substituée. Ainsi, on peut préparer de la 1,3-di-n-butylurée par réaction d'une mole d'urée avec deux moles de chlorhydrate de n-butylamineo Un mode opératoire avantageux pour exécuter cette réaction consiste à com- biner les réactifs à l'état sec à une température élevée de l'ordre de 150  Co Le réactif peut aussi être mis en réaction, en solutiono Une partie de   l'a-   mine utilisée comme réactif peut être fournie par l'amine obtenue comme sous- produit dans la synthèse de la sulfonylurée. 



   La réaction entre l'urée substituée et la sulfonamide suivant l'in- vention peut être exécutée dans un solvant ou non, comme on le désire. Il a été constaté qu'un excès de l'urée servant de réactif constitue, dans la plupart des cas, un milieu très souhaitable pour la réaction. Toutefois, on peut aussi utiliser des solvants inertes à faible volatilité. Ces sol- vants peuvent être polaires ou non polaires. Il est souhaitable que le point d'ébullition du solvant ne soit pas inférieur à   1000   C et soit, de préférence, supérieur à 100  Co Un exemple de solvant particulièrement dé- sirable est le sec.butyl-benzene. Comme autres solvants utilisables, on peut citer d'autres hydrocarbures faiblement volatils, ainsi que des sol- vants polaires comme le diéthylène glycol et analogues. 



   La température pour   l'exécution   de la réaction est comprise en- tre environ 75  et environ 2500 C. L'intervalle de température optimum est généralement compris entre 150 et 1700 C. Dans cet intervalle, la réaction progresse jusqu'à être complète en peu de temps et   l'aminé   qui se forme comme sous-produit est vaporisée. 



   Pour exécuter la réaction, on peut opérer sous pression atmosphé- rique ou sous pression réduite. Normalement, on préfère la pression atmo- sphérique, bien que l'emploi d'une pression réduite soit souhaitable pour aider à volatiliser l'amine, dans le cas où il se forme au cours de la ré- action une amine faiblement volatile. D'autres moyens amenant la réaction à être complète appartiennent aussi au domaine de l'invention. 



   Lorsque la réaction est terminée, le sel de sulfonylurée produit est séparé des autres constituants du mélange de produits de réaction, La méthode préférée de séparation dépend de la nature des autres produits pré- sents. Pour séparer la   sulfonylurée   produits de 1,3-dibutylurée n'ayant 

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 pas réagi ou de carbanilide, par exemple, le mélange de produits de réac- tion est dilué avec de l'eau et le sel de sulfonylurée soluble est séparé du réactif d'urée substituée insoluble par filtrationo Dans le cas où l'on a utilisé un solvant non miscible à l'eau pour exécuter la réaction, on peut ajouter de l'eau et récupérer le sel de   sulfonylurée   dans la couche aqueuse.

   Après séparation du sel de sulfonylurée, la solution aqueuse du sel est acidifiée, de préférence avec une solution diluée d'un acide miné- ral, et la sulfonylurée libre est ainsi précipitéeo 
Le procédé suivant la présente invention peut être utilisé pour préparer un certain nombre de sulfonylurées ayant une activité hypoglycé- mique. Parmi les agents   hypoglycémiques,   qui peuvent être préparés selon ce procédé, on peut citer les nouveaux composés de formule générale g 
 EMI3.1 
 dans laquelle X est un halogène et R' est un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carboneo Le chlore est un halogène préféré.

   Un agent hy- poglycémique extraordinairement actif de ce type est la l-n-butyl-3-(p-chlo-   ro-benzènesulfonyl)urée.   Ce composé se prépare par réaction de 1,3-di-n- butylurée avec un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux de la   p-chlorobenzènesulfonamide,   En général, les nouvelles alcoylalobenzème sulfonylurées suivant la présente invention se préparent par réaction d'une 1,3-dialcoylurée avec un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux d'une halobenzène sulfonamide. 



   En plus des nouvelles   alcoyl-halobenzènesulfonylurées,   d'autres sulfonylurées ayant une forte activité hypoglycémique peuvent être prépa- rées conformément à la présente invention. Le composé 1-n-buty1-3-(p-to- luènesulfonyl)urée, qui possède une activité hypoglycémique extraordinai- rement élevée, se prépare aisément par réaction de 1,3-di-n-butylurée avec le sel de sodium ou d'autres sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de p-toluène sulfonamideo D'autres sulfonylurées ayant aussi une activité hypoglycémique sont la 1-phényl-3-(p-toluènesulfonyl)urée, qui se prépare par réaction de carbanilide avec de la p-toluène-sulfonamide, et la 1-n- butyl-3-sulfanilylurée.

   qui se prépare, conformément à la présente invention, par réaction ae 1,3-di-n-butylurée avec un sel de métal alcalin ou alcali- no-terreux de sulfanilamideo Comme autres sulfonylurées possédant égale- ment une activité hypoglycémique, on peut citer la 1-(p-méthoxyphényl)-3- (p-toluène-sulfonyl)urée, la   l-isoamyl-3-(p-nitrobenzènesulfonyl)urée,   la 1-n-butyl-3-(p-nitrobenzènesulfonyl)urée, la 1-phényl-3-benzène-sulfopylurée et la 1-éthyl-3-(p-toluènesulfonyl)urée. 



   La 1-n-butyl-3-(p-chlorobenzènesulfonyl)-urée, qui constitue un nouveau composé suivant la présente invention, a une activité   hypoglycémi-   que très élevée, lorsqu'elle est administrée par la boucheo Des essais sur souris indiquent que ce composé réduit la teneur en sucre du sang jusqu'à 83% de celle de l'animal non traité, après une période de 2 heures, lors- qu'il est administré par la bouche à raison de 18,

  7 mg par kilogramme de poids du corps de l'animale Des doses plus élevées réduisent encore da- vantage la teneur en sucre du sango On a constaté qu'une dose de 150 mgo par kilogramme de poids du corps réduit la teneur en sucre du sang jusqu'à 52 % de sa teneur chez l'animal avant traitemento On voit ainsi que l'ac- tivité de ce composé est comparable à celle de la   1-n-butyl-3-(p-toluène-   

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 sulfonyl)urée, qui a déjà été reconnue comme étant un agent hypoglycémique très efficace. On a constaté que la teneur en sucre du sang atteint sa va- leur la plus faible environ deux heures après administration et que cette valeur se maintient faible pendant environ 1 à 3 heures supplémentaires après cette période, selon la quantité de sulfonylurée administrée.

   La 1-n-butyl-3-(p-chlorobenzènesulfonyl)urée est également un agent hypogly- oémique efficace chez l'homme. Elle peut être administrée par la bouche plusieurs fois par jour en doses journalières d'environ 1 g à environ 10 g par jour pour les adultes. 



   D'autres agents hypoglycémiques, qui peuvent être préparés par le procédé de la présente invention, se sont également révélés très   effica-   ces. Ainsi, la 1-n-butyl-3-(p-toluènesulfonyl)urée peut être administrée à l'être humain en doses journalières d'environ 1 à 10 g. La dose journa- lière pour la 1-n-butyl-3-sulfanilylurée est également d'environ 1 à 10 g par jour chez l'homme. 



   L'invention sera décrite à présent davantage dans les exemples illustratifs suivants 
EXEMPLE 1 
Un mélange de 27,55 g de 1,3-di-n-butylurée et de 16,42 g du sel sodique de p-chlorobenzènesulfonamide a été chauffé à 1500 C sous azote, en agitant, pendant 4 heures et 20 minutes. Le mélange a été refroidi à 1000 C, dilué avec 60 cc d'eau froide, refroidi à 5  C et filtré pour ré- cupérer la dibutylurée non utilisée (poids ; 17,2 g). Le filtrat a été acidifié jusqu'à un pH de 2,5 et la 1-n-butyl-3-(p-chlorobenzènesulfonyl urée a été recueillie sur un filtre et lavée à l'eau. Le rendement a at- teint 17,2 g, soit 76,8   %   du rendement théorique, et le point de fusion était de   ils,5    à   116,50   C.

   Aucun changement n'a été constaté dans le point de fusion après recristallisation dans de l'acétone aqueuse. Analyse : Calculé pour C11H15CIN2O3S. C = 45,4 %; H = 5,20 %;   N -   9,63 %; ci =   12,18%;   Trouvé : C = 45,54 %; H = 5,02 %; N = 9,47 %; Cl = 12,01 %. 



     EXEMPLE   2 
Un mélange de 4,64 g de 1,3-diéthylurée et de 3,86 g du sel so- dique de p-toluènesulfonamide a été chauffé à 1700 - 180  C sous pression atmosphérique pendant 1 heure et 27 minutes, tout en agitant. Le mélange a été refroidi à 110  C, dilué avec de l'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 5,5. La 1-éthyl-3-(p-toluènesulfonyl)urée, qui a précipité par acidification, a été recueillie sur un filtre et lavée d'abord avec de l'eau, puis avec de l'acétone aqueuse. Le produit a été recristallisé dans de l'alcool aqueux. Le rendement a atteint 2,72 g et le point de fusion était de 1390 à 1420 C. Analyse :Calculé pour C10H14N2O3S: C = 49,5 %; H = 5,83%; et N =   11,55   %; Trouvé :C = 49,63 %; H = 5,49   %;   et N = 11,62 %. 



   EXEMPLE 3 
Un mélange de 29 g du sel sodique de   p-toluène-sulfonamide   et de 51,6 g de 1,3-di-n-butylurée a été chauffé à 1500 C et sous une pression absolue de 250 mm, en agitant, pendant 8 heures. Le vide a été coupé et le mélange a été admis à refroidir jusqu'à 1250 C et dilué avec 125 cc d' eau chaude. Le mélange a ensuite été refroidi à 25  C et filtré pour éli- miner l'exoès de dibutylurée. La quantité de dibutylurée récupérée était de 24,2 g. Le filtrat a été traité avec 4 g de charbon de bois et versé dans un mélange de 120 ml d'acide chlorhydrique 1,25N et de 90 midacetone. 



  La 1-n-butyl-3-(p-toluène-sulfonyl)urée a été recueillie sur un filtre et 

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 lavée avec de   l'eau.   Le rendement a atteint 37,8 g, soit 93,3 % du ren- dement théorique, et le point de fusion était de 128 à 129,5  Co Le com- posé pur fondait à 128,5 -   129e5c   C. 



   EXEMPLE 4 
Un mélange de 8,48 g de carbanilide (1,3-diphénylurée) et de 3,86 g du sel sodique de   p-toluènesulfonamide   a été chauffé à 240 - 2500 C. en agitant pendant 18 minuteso Le mélange a été refroidi à 25  C, tritu- ré avec de l'eau et filtré pour éliminer la carbanilide n'ayant pas réagio Le filtrat a été partiellement neutralisé jusqu'à un pH de 7,3 avec de l'a- cide chlorhydrique dilué, filtré pour éliminer les impuretés et   acidifié   jusqu'à un pH de 4,9. La 1-phény1-3-(p-toluènesulfonyl)urée a été recueil- lie sur un filtre et lavée à   l'eau.   Le rendement a atteint 3,55 g et le point de fusion était de 165,5 - 168,5  C.

   Le produit a été recristalli- sé dans de   l'éthanol   aqueux et avait alors un point de fusion de 1630 à 1700 Co Analyse: Calculé pour C14H14N2O3S :C   = 58,0   %; H = 4,87 %, et N = 9,66 %; Trouvé C = 58,20 %; H = 4,60 %, et N = 9,82%. 



   EXEMPLE 5 
A une solution chaude de 25,8 g de   1,3-di-n-butylurée   dans 200 ml de   sec-butylbenzène,   on a ajouté 14,68 g du sel sodique de sulfanilamideo Le mélange a été chauffé à 1500 C dans une atmosphère d'azote en circula-   tion   sous pression atmosphérique, pendant 6 heures, tout en agitanto Le mélange a ensuite été refroidi et dilué avec 62,5 ml d'eau. Les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été traitée avec du charbon de bois et partiellement neutralisée avec de l'acide chlorhydrique dilué jus- qu'à un pH de 8,2 La   sulfanîlamide   n'ayant pas réagi a été séparée par filtration (poids 0,81 g). Le filtrat contenant le produit a été aci- difié jusqu'à un pH de 5,3 avec de 1 acide chlorhydrique dilué.

   La   1-bu-   tyl-3-sulfanilylurée, qui avait précipité, a été recueillie sur un filtre et lavée avec de   l'eauo   Un rendement de 15,25 g, soit 75   %   de la théorie, a été   obtenuo   Le point de fusion du produit était de   137,5    à 1400 Co 
EXEMPLE 6 
A une solution chaude de 25,8 g de 1,3-di-n-butylurée dans 200 cc de   sec-butylbenzène,   on a ajouté 17,91 g du sel sodique de N4-acétyl-sulfa- nilamideo Le mélange a été chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 5 heures en agitant, refroidi et dilué avec de   l'eau.   Les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été traitée avec du charbon de bois et partiellement neutralisée avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à un pH de 7,7.

   Une petite quantité de matière insoluble a été séparée par fil- trationo Le filtrat a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à un pH de 3,9, pour précipiter le produite La 1-n-butyl-3-(N4-acé- tylsulfanilyl)urée a été recueillie sur un filtre et lavée à   l'eauo   Le rendement a atteint 17,9 g et le point de fusion était de 1860 à 189  C, 
La 1-n-buty-3-(N4-acétylsulfanilyl)urée a été hydrolysée en 1-n- butyl-3-sulfanilylurée,en chauffant au reflux 5 g du composé avec 5 ml   d'a-   cide   chlorhydrique   dans 20 cc d'eau, pendant 1 heure, en refroidissant ra- pidement, en ajustant le pH à 5,1 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium,

   et en filtranto Le produit obtenu a été identifié comme étant de la   l-n-butyl-3-sulfanilyluréeo   
EXEMPLE 7 
Un mélange de 25,8 g de   1,3-di-n-butylurée   et de 16,8 du sel so- dique de p-nitrobenzènesulfonamide a été chauffé à 1450 - 165  C dans une atmosphère   d'azote,   en agitant, pendant 1 heure. Le mélange a été refroidi, 

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 dilué avec de l'eau, refroidi davantage jusqu'à 25  C et filtré pour éli- miner la dibutylurée n'ayant pas réagi. Le filtrat a été partiellement neutralisé jusqu'à un pH de 7,3 avec de l'acide chlorhydrique dilué et fil- tré pour éliminer la p-nitrobenzènesulfonamide n'ayant pas réagi. Le fil- trat a alors été acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à un pH de 3,8.

   La 1-n-butyl-3-(p-nitrobenzène sulfonyl)urée a été recueillie sur un filtre et lavée à l'eau. Le rendement était de 9,4 g. Le produit a été recristallisé dans de l'éthanol aqueuxo Le point de fusion était de 165  à 168  C. Analyse :Calculé pour C11H15N3O5S; C = 43,9 %; H = 5,03 %; N =   13,95   %; Trouvé : C = 44,03 %; H= 4,79 %; N = 14,28 %. 



   EXEMPLE 8 
Des rats mâles pesant 140 à 200 g, qui avait été maintenus dans le laboratoire pendant au moins une semaine avant emploi, ont été attachés jusqu'au lendemain (environ 18 heures). Le jour de l'essai, les rats ont été pesés et répartis en groupes de 8 à 10 animaux. Le composé d'essai a été dissous dans un volume minimum de NaOH à   5 %   et dilué avec le tampon de Sorensen (pH : 7,8). Le volume de solution administré à chaque rat était de 2,0 ml par 100 g de poids du   corpso   L'échantillon initial de sang (0,1 ml) a été prélevé dans la queue et la matière à essayer a immédiate- ment été administrée par tube stomacal.

   Des prises de sang ont été effec- tuées toutes les heures suivantes pendant 5 heures et la teneur en sucre du sang a été analysée par la méthode colorimétrique de Nelson, Jo Biol. 



  Chem., 153,375   (1944),   en utilisant de l'arsenomolybdate comme réactif. 



   Pour le calcul des résultats, la teneur en sucre du sang a été exprimée en milligrammes par 100 cc de sang complet. Le premier échantil- lon de sang a la valeur de contrôle exprimée par 100 %. 



   Les résultats sont donnés dans le tableau 1 suivant : 

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 TABLEAU 1 
 EMI7.1 
 
<tb> Composé <SEP> Dose <SEP> orale <SEP> Teneur <SEP> en <SEP> sucre <SEP> du <SEP> sang <SEP> en <SEP> % <SEP> 
<tb> Mg/kg <SEP> ' <SEP> de <SEP> la <SEP> teneur <SEP> initiale
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5
<tb> 1-n-butyl-3-(p-chlorobenzène- <SEP> 300 <SEP> 62 <SEP> 44
<tb> sulfonyl)urée <SEP> 150 <SEP> 52 <SEP> 59
<tb> 37,5 <SEP> 76 <SEP> 101
<tb> 18,7 <SEP> 83 <SEP> 107
<tb> 
 
 EMI7.2 
 1-n-butyl-3-(3,4-dichloro- 300 70 84 benzènesulfonyl)urée 1-é thyl--3- ( p-to luê ne- 300 67 72 
 EMI7.3 
 
<tb> sulfonyl)urée <SEP> 150 <SEP> 85 <SEP> 85
<tb> 
 
 EMI7.4 
 1-n-butyl-3-(p-toluéne- 300 53 46 43 47 47 
 EMI7.5 
 
<tb> sulfonyl)

  urée <SEP> 150 <SEP> 56 <SEP> 45 <SEP> 44 <SEP> 50 <SEP> 66
<tb> 
<tb> 75 <SEP> 39 <SEP> 43 <SEP> 46 <SEP> 67 <SEP> 80
<tb> 
<tb> 
<tb> 37,5 <SEP> 68 <SEP> 106
<tb> 
<tb> 18,7 <SEP> 82 <SEP> 105
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> I-phényl-3-(p-toluène- <SEP> 300 <SEP> 67 <SEP> 80
<tb> 
<tb> 
<tb> sulfonyl)urée <SEP> 150 <SEP> 60 <SEP> 68
<tb> 
<tb> 75 <SEP> 59 <SEP> 90
<tb> 
<tb> 
<tb> 37,5 <SEP> 77 <SEP> 94
<tb> 
<tb> 
<tb> 18,7 <SEP> 87 <SEP> 92
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1-(p-méthoxyphényl-3- <SEP> 300 <SEP> 73 <SEP> 76
<tb> 
<tb> 
<tb> (p-toluënesulfonyl)urée <SEP> 150 <SEP> 65 <SEP> 69
<tb> 
<tb> 
<tb> 37,5 <SEP> 79 <SEP> 106
<tb> 
 
 EMI7.6 
 1-n-butyl-3 benzéne- 300 85 64 
 EMI7.7 
 
<tb> sulfonylurée
<tb> 
<tb> 1-phényl-3-benzène- <SEP> 300 <SEP> 64 <SEP> 77
<tb> 
<tb> sulfonylurée
<tb> 
 
 EMI7.8 
 1-n-butyl-3-sulfaniîylurée ,

   300 62 74 
 EMI7.9 
 
<tb> 150 <SEP> 69 <SEP> 80
<tb> 
<tb> 
<tb> 75 <SEP> 73 <SEP> 96
<tb> 
<tb> 
<tb> 37,5 <SEP> 82 <SEP> 94
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1-n-butyl-3-(p-nitro- <SEP> 300 <SEP> 74 <SEP> 119
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> benzènesulfonyl)urée <SEP> 150 <SEP> 89 <SEP> 119
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> l-isoamyl-3-(p-nitro- <SEP> 300 <SEP> 58 <SEP> 99
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> benzènesulfonyl)urée
<tb> 
 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS.

1. Procédé de production de sulfonylurées, dans lequel on fait réagir un sel de sulfonamide de formule générale RSO2NHM avec une urée sy- métrique de formule générale R'NHCONHR', dans lesquelles formules R et R' désignent des radicaux alcoyle, aryle, alcoylaryle, aralcoyle éventuelle- ment substitués et M est un métal alcalin ou alcalino-terreuxo 2. Procédé de production de sulfonylurées, dans lequel on fait réagir un sel de sulfonamide de formule générale RSO2NHM avec une urée symé- trique de formule générale R'NHCONHR', dans lesquelles formules R et R1 dé- <Desc/Clms Page number 8> signent des radicaux alcoyle, aryle, alcoylaryle, aralcoyle éventuellement substitués et M est un métal alcalin ou alcalino-terreux à une températu- re de l'ordre de 75 à 250 C.

3. Procédé de production de sulfonylurées, dans lequel on fait réagir un sel de sulfonamide de formule générale RSO2NHM avec une urée sy- métrique de formule générale R'NHCONHR', dans lesquelles formules R et R' désignent des radicaux alcoyle, aryle, alcoylaryle, aralcoyle éventuelle- ment substitués et M est un métal alcalin ou aloalino-terreux à une tempé- rature de l'ordre de 1500 à 170 C.

4. Procédé de production de sulfonylurées, dans lequel on fait réagir un composé choisi dans le groupe constitué par les sulfonamides et leurs sels de formule générale RS02NHM avec une dialcoyl(inférieur)urée, R étant un radical alcoyle, aryle, alcoylaryle, aralcoyle éventuellement substitué et M étant un métal alcalin ou alcalino-terreux.

5. Procédé de production de sulfonylurées, dans lequel on fait réagir un composé choisi dans le groupe constitué par les sulfonamides et leurs sels de formule générale RSO2NHM avec une dialooyl(inférieur)urée, R étant un radical alcoyle, aryle, alcoylaryle, aralcoyle éventuellement substitué et M étant un métal alcalin ou alcalino-terreux à une températu- re de l'ordre de 75 à 250 C.

6. Procédé de production de sulfonylurées, dans lequel on fait réagir un composé choisi dans le groupe constitué par les sulfonamides et leurs sels de formule générale RSO2NHM avec une dialcoyl(inférieur)urée, R étant un radical alcoyle, aryle, alcoylaryle,aralcoyle éventuellement substitué et M étant un métal alcalin ou alcalino-terreux à une température de l'ordre de 150 à 170 C.

7. Procédé de production de sulfonylurées, dans lequel on fait réagir un sel de sulfonamide de formule générale RSO2NHM avec une urée sy- métrique de formule générale R'NHCONHR', dans lesquelles formules R et R' désignent des radicaux alcoyle, aryle, alcoylaryle, aralcoyle éventuelle- ment substitués et M est un métal alcalin ou alcalino-terreux, au sein d' solvant organique inerte, à une température comprise entre 75 et 250 C, on acidifie les produits de la réaction et on récupère une sulfonylurée de EMI8.1 formule gnaIé71[SONHCONHR'.

8. Procédé de production de 1-n-butyl-3-(p-toluènesulfonyl)urée, dans lequel on fait réagir un sel choisi dans le groupe des sels de métaux alcalins et alcalino-terreux de la p-toluène sulfonamide avec de la 1,3- di-n-butylurée.

9. Procédé de production de 1-n-butyl-3-sulfonilylurée, dans le- quel on fait réagir un sel choisi dans le groupe des sels de métaux alca- lins et alcalino-terreux de la sulfonamide avec de la 1,3-di-n-butylurée.

100 Procédé de préparation d'un composé de formule générale : EMI8.2 <Desc/Clms Page number 9> dans lequel on fait réagir un sel choisi dans le groupe des sels de métaux alcalins et alcalino-terreux des halobenzènesulfonamides avec une 1,3-di- alcoylurée, dans laquelle les deux groupes alcoyle sont identiques et con- tiennent 1 à 5 atomes de carbone. EMI9.1 llo Procédé de production de 1-n-butl-3Cp-chlorôbenzénesulfo- nyl)urée, dans lequel on fait réagir un sel choisi dans le groupe des sels de métaux alcalins et alcalino-terreux de la p-chlorobenzènesulfonamide avec de la 1,3-di-n-butyluréeo 12 Sulfonylurées de formule générale EMI9.2 dans laquelle X est un halogène et R' est un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone.

13, Sulfonylurées de formule générale EMI9.3 dans laquelle R' est un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carboneo EMI9.4 140 1-n-buti-3-(p-chlorobenzènesulfonylurée.

15. Sels de métaux alcalins de 1-n-butyl-3-(p-chlorobenzènesul- fonyl)urée.