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On sait que certains composés de la classe des J. mil1obenzénesulfomides abaissent la tenour en sucre du sclng chez dos animaux d'expérience, patg-xer[irle chez le chin. C'est ainsi par exemple que le para"'l:3.mirlQ(,enzèn(-sulf.mido-isopropylth,odiaol provoque chez le chien pendant 4 à 6 heures une diminution modérée de la teneur en sucre du sang (comparer Jean la Barre et Jean Reuse, Arch.nëerland.physiol. 2e (19iF7) pé1CO 473)' On connaît, d'autre part, doo roprosentants due benzonesulfonyluruos, 1 COMIlO la 1%-bé>nzénesuLòny.lu;,ùe , la ly'-benrul-
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nesulfonyl-N' -ph6nylur6e, le benzÙnesulfonyl-l1,111-diéthylur6e, ainsi que la N-p-toluônasulfonylurée, la N-p-toluènesulfonyl-N'- phénylurée (comparer Chem.Rev. Vol. 50, pages 28/29).
Ces substances n'ont pas acquis jusqu'à présent une importante industri.-
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le.On connais plir brevet des ci 'njfriuc par le.On connaît par le brevet des Etats UnisrJ.p.253 et par le brevet français 993.465 d'autres produits de la série des sulfonylurées.
La présente invention concerne la préparation de sulfonyluréescorrespondant à la formule générale
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R - SO - :N1I .. CO - NH - 11. dans laquelle le symbole R est un reste phénylique portant évent.-
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ellement,comme substituants,1 ou 2 restes alcoyliques ou alooxy- liques, dont le groupe alcoylique est de préférence à bas poids moléculaire, ou atomes d'halogène, ou bien un reste hydrocarboné aliphatique ou cyclo-aliphatique d'au moins 3 atomes de carbone, contenant au moins 2 atones de carbone et R1 un reste hydrocarboné aliphatique ou cyclo-aliphatique/ ainsi que la préparation de leurs sels.
Le symbole R peut par exemple représenter les restes suivants : phéylique, méthylphénylique, en particulier para- méthylphénylique, éthylphénylique, propylphénylique, tibutylphény-
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lique, pentylphénylique et hexylphénylique. Les subuants tsxKt peuvent être aussi bien à chaîne droite que ramifiée; en dehors de la position para, le substituant peut également occuper d'autres places sur le reste phénylique, en particulier la position
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méta. On peut envisager, d'autre part, comme restes R)lesrestes chlorophénylique et bromophénylique.
On peut indiquer par exemple aussi les restes phényliques bisubstitués) comme les restes d3.a1coyl-, dialcoxy- ou alcoyl-alco:y--phénylioues, On peut en outre choisir des restes phénylicues contenant en même temps- un groupe
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alcoylîque ou alcoxylique et un atome d'halogène, par exemple le reste méthyl-chlorophénylique. Les substituants peuventse trouver en des positions quelconques sur le noyau bernique.
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Par ailleurs, le symbole R peut représenter lesrestes propylique, butylique, pentylique, hexylique, cyclohexylique et cycloalcoyl-alooyliques, comme le reste hexahydrobenxylique, S'il s'agit de restes aliphatiques, ceux-ci peuvent être aussi bien à chaîne droite que ramifiée.
Le symbole R1 peut par exemple représenter le reste méthylique, éthylique, propylique, allylique, butylique, butylé- nique, pentylique, hexylique, cyclohexylique, hexahydrobenzylique.
Ici aussi, s'ils sont de nature aliphatique, les restes peuvent être à chaîne droite ou ramifiée.
On peut envisager comme procédés de préparation ceux utilisés d'une façon générale pour l'obtention des sulfonylurées, par exemple les méthodes suivantes :
On peut faire réagir des benzène-sulfonyl-isocyanates, éventuellement alooylés ou alcoxylés, avec une butylamine primai- re ou avec une autre alcoyl-,' alcényl; cyclocalcoyl; ou cycloal- d'au moins 2 atomes de carbone coyl- alcoylamine primaire/mais on peut également, à l'inverse, obtenir les sulfonylurées cherchées par réaction entre l'isocya- nate de butyle ou un isocyanate correspondant et des benzènesul- amides, éventuellement alooylées ou alcoxylées, utilement sous forme de leurs sels.
A la place d'isocyanates,on peut également partir de composés convertis en isooyanates au cours de la réac- tion, par exemple d'azides comme l'azide de l'acide valérianique.
Un autre procédé d'obtention de ces nouveaux composés consiste à utiliser des uréthanes,au lieu d'isocyanateset on peut mettre en oeuvre des esters quelconques de l'acide carbamique, comme les esters méthyliqu éthylique, propylique, butylique, aryliques.
On peut par exemple faire réagir des benzène-sulfonyl-uréthanes ou des composés alcoylés ou alcoxylés sur le noyau benzénique avec la butylamine ou une autre amine primaire, ou bien,inverser ment,des alooyl-uréthanes avec les benzène-sulfamides correspon- dantes, utilement sous forme de leurs sels. On peut également
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utiliser avantageusement des halogénures de carbamyles. Les nouvelles sulfonylurées se forment ainsi par exemple à partir de
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chlorure de butyloabamyle et de benzène-sulfamides éventuellement alcoylés ou alcoxylées, ou à partira chlorure de benzène-sulfone-carbamyle, et par exemple de butylamine ou d'une autre amine primaire.
Une autre possibilité de synthèse oonsiste à partir des benzène-sulfonyl-urées non substituées sur le groupe NH2 et
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à les convertir en benzène-sulfohyl-alcoyl-urées par alcoylation, par exemple par butylation, éventuellement à l'aide de butylami-
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ne. On peut égalementertir l'alcoyl-urées que l'on fait réagir avec les benzène-sulfamides. A la place à'alcoyl-urées, on peut également se servir des éthers d'iso-urée correspondants, convenablement sous forme de leurs sels, faire réagir ceux-ci avec des chlorures de benzène-suifonyles, puis convertir les produits obtenus en sulfonylurées cherchées par une hydrolyse en milieu
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acide. A la place d'alcoyi-urées ou des iso-urée-éthers corres- pondants, on peut encore employer d'autres dérivés correspondants.
Dans d'autres méthodes de synthèse des nouveaux composés, on prépare d'abord les thio-urées correspondantes dont on élimine le soufre de la façon classique, ou bien on prépare d'une façon connue des N-benzènesulfonyl-N'-alcoyl-guanidines,.par exemple par réaction de benzène-sulfonyl-cyanamides avec une butylamine ou une autre amine primaire, puis on hydrolyse les guanidines obtenues. Dans tous les cas.on peut remplacer les com-
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,posés benzènesulfony,iques non substitués par les composés corrésidants alcoyl6s ou alcoxylés.
Au lieu d'une butylamine.on aussi peut/choisir des alcoyl, alcényl; cycloalcoyl-ou cycloalaoyi- 1 les 001;'('058 tes (b rrardèm -lue 1-e reste restes dans Ib proJuit de réaJis:tion contie>i.t3!.t 's 2 atcnls cb C ao:rt.. es restes alcoyliques pouvant se présenter une ou deux fois comme substituants sur le groupe phénylique, éventuellement par l'intermédiaire d'une liaison d'oxygène, on envi.. ge de préférence des restes à bas poids moléculaire. On adopte de façon particulièrement avantageuse des restes ayant de 1 à 3 atomes de carbone, mais on peut également choisir des restes possé-
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dant jusqu'à 6 atomes de carbone et davantage. Avec les rentes plus élevés, l'efficacité des produits obtenus diminue en général beaucoup.
Au lieu de composés benzène-sulfonyliques, le cas éché- ant alcoylés ou alcoxylés, on peut encore utiliser des composés aromatiques dont le reste phénylique porte comme substituants un ou deux atomes d'halogène, de préférence du chlore ou du brome, ou bien un halogène et un reste alcoylique ou alcoxylique. Les méthodes individuelles d'obtention des sulfonylurées cherchées sont, pour les composés benzène-sulfonyliques à substituants halogènes, les mêmes que celles décrites ci-avant.
Les amines primaires choisies pour cette synthèse présen tent de préférence des restes hydrocarbonés aliphatiques ou cycloaliphatiques saturés ou non saturés ayant de 3 à 6 atomes de carbone. Mais ici également on peut choisir des restes de poids moléculaire plus élevé, en observant cependant que pour des restes à plus de 12 atomes de carbone,l'efficacité des pro- duits obtenus se trouve en général réduite.
Dans l'exposé ci-avanton envisage toujours.comme substances de départe des composés benzène-sulfonyliques, mais on peut également partir, conformément à l'invention, de composés sulfonyliques aliphatiques et cycloaliphatiques, à moins de 3 atomes de carbone. Ici aussi on peut obtenir les sulfonylurées cherchées par les méthodes générales de préparation des sulfonylurées, par exemple par les procédés indiqués en détail plus haut.
On peut faire varier les conditions réactionnelles dans des limites étendues et les adapter à chaque cas. On peut par exemple effectuer les réactions en présence de solvants, à la température ordinaire ou à chaud. Les procédés suivants sont particulièrement appropriés :
1) - Réaction de composés de formule générale R - SO2NH2, dans laquelle R possède la signification déjà indiquée, utilement sous forme des sels aloalias correspondants, avec des
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isocyanates de formule générale R1 - NCO, en opérant en présen- ce d'un solvant, par exemple de nitrobenzène ou d'acétone, à @a température ordinaire ou à chaud.
2) - Réaction d'esters benzène-sulfonyl-carbamiques de formule générale R - SO2 - NH - C00 - R2, R répondant à la défini- tion déjà indiquée et R2 désignant un reste hydrocarboné quelcon- que, de préférence inférieur, avec des amines de formule R1 NH2, en quantités équivalentes. Il est bon dans ce cas d'utiliser un éther monolalcoylique de glycol comme solvant, et il est avan- tageux d'effectuer la réaction entre 100 et 140 . Dans ce mode opératoire, le rapport entre les composés participant à la réac- tion et le solvant peut avoir une importance. On utilise de pré- férence des quantités de solvant représentant 55 et 65% de la quantité totale du mélange réactionnel.
Afin d'obtenir les présents produits à l'état le plus pur possible il est utile d'effectuer une séparation la plus totale possible des benzène-sulfamides servant de substances de départ ou formées au cours de la réaction, ce qu'on peut avantageusement réaliser en reprenant les produits formés dans de l'ammoniaque diluée dans le rapport de 1 partie en volume d'ammoniaque pour 20 à 30 parties en volume d'eau, les sulfamides étant en général peu solubles à la température ambiante dans ce milieu.
En ce qui concerne les substance.de départ utilisables dans ce procédé, il s'agit très souvent de oomposés mentionnés dans la littérature. Citons par exemple la benzène-sulfamide, la 4-méthylbenzène-sulfamide, la 4-éthylbenzène-sulfamide, la 4-n- propylbenzène-sulfamide, la 4-isopropylbenzène-sulfamide, la 4- n-butylbenzène-sulfamide, la 4-isobutylbenzène-sulfamide, la 4méthyoxybenzène-sulfamide, la 4-éthoxybenzène-sulfamide.
On peut également employer des isocyanates ou les esters carbamiques correspondants, parmi lesquels on peut indiquer par exemple les isocyanates de benzène-sulfonyle, de 4-@éthylbenzène-sulfonyle,
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de 4-éthoxybenzène-sulfonyle, le 4-méthylbenzène-sulfonyl-carba-
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mate d'éthyle, le 4-6thoxybonzène-sulfonyl-carbe%Late de méthyle, etc. A la place de ces composés substitués en position 4 du noyau benzénique, on peut aussi mettre en oeuvre les composés corespondants substitués en position 2, ou en particulier en position 3.
On envisage par ailleurs, comme substances de départ., les
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nalogénobenzène-sulfonyl-isocyanates, l'atome d'halogène pouvant se trouver à une place quelconque du noyau benzénique; les benzè- ne-sulfamides substituées de façon correspondante; les benzènesulfonyl-uréthanes substitués de façon correspondante et dont le composant d'uréthane présente un reste alcoylique à bas poids
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molécul- ',re, par exemple un reste méthylique, éthylique, prapyli- que ou butylique, en particulier un reste éthylique ou bien un reste arylique; les benzène-sulfonylurées ou les halogénures de benzène-sulfonyle, substitués de façon correspondante.
On peut encore partir de : dihalogénobenzène-sulfonyl- isocyanates, les atomes d'halogène se trouvant en positions quel- ltconques sur le noyau benzénique; des benzène-sulfamides substi-
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tuées de façon correspondante; des benzène-sulfonyl-uréthanes disubstitués de façon correspondante, dont le composant d'uréthane présente un reste alcoylique inférieur, par exemple méthyli- que, éthylique, propylique ou butylique, en particulier éthylique, ou bien un reste arylique; des benzène- sulfonylurées, halo-
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génures de benzène-sulfonyle,halogénures de benzène sulfonyldi- carbamyle,/sus5tituésde façon correspondante.
On peut également emP1 Yetjconwe substances de départ) des composés diméthylbenzène-sulfonyliquessous forme de chlorures, amides, isocyanates, hàlogénures de carbamyle, esters car- bamiques, et urées, ou encore les composés diméthoxy-benzènesulfonyliques correspondants ou les dérivés méthyl-chlorobenzène,
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méthoxy-chlorobenzène et mêthoxy-m6thylbenzne sulfonyliques.
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.9. la place du reste méthylique, on peut également avoir un res-ce
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éthylique, propylique, butylique, ou encore des restes alcoyliques plus élevés.
Citons encore, comme substances de départ, les alcoyl-,
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cycloalcoyl-ou cycloalcoylalcoyl-sulfonylamides ou-sulfonyl-isocyanates, pouvant porter oomme restes aleoyliques par exenple
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le reste propylique, butylique-(1), butylique-(2), 2-méthylpro-
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pylique-(l), pentylique-(2), pentylique-(3) , 3-méthylbutylique-(1),
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2-méthylbutylique-(1), héxylique-(1), hexylique-(2), 4-méthylpen-
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tylique-(2), 2-éthylbutylique-(1), heptylique-(1),hepty-lique-() heptylique-(4), 2,4-diméthyl-pentylique-(1), ,-diméthylpentyliQUe-(3),OCtYIiQUe-(1> ,octylique-<2 >, et n-dodécylique, comme
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restes cycloalcoyliques, par exemple les restes cyclohexylique
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et cycloheptylique et,comme restes cycloalcoyl-alcoyliauespar exemple les restes cyclohexßméthylique et cyclohexyléthylîaue;
les alcoyl-, cycloalcoyl-, ou OY010alcoYl-alcoyl-sulfonyl-uréthanes,
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dont le composant d'uréthane présente un reste alcoylique inférieur par exemple méthylique, éthylique, propylique ou butylique, et en particulier éthylique, ou bien un reste arylique ; lesalco-
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yl-, cycloalcoyl-ou cycloalcoyl-alcoyl-sulfonyl-urées; les halogénures d'alcoyl-, cycloalcoyl ou cycloy-alcayl-alcoyl-sulfonyle,
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substitués.de façon correspondante.
Pour faire réagir avec les composés précédents, on peut
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choisir les amines primaires suivantes : comme alcoylamines, par l' la Il exemple la mdthyl>/éthylo/n-PrOPY1,/ÎsoPropylemine, la butylamine normale, l'isobutylamine, la secundo-butylamine, la tertio-nutylaw mine, la pentylamine-(l), la peqtylaiuine-(2> , la pentylamine-(3), la -méthyl-.but...ylamïne- ( 1 ) , la 2-méthyl-but/ylamlne...(1), la s2-dim,éthylpropyl,amins-.(1), la 3-.inëthylàutylamina-(), les hexylaminés.comme l'hexylamine-(1) et la 2-méthylpent.ylanine-(1j, les heptylemines,comme l'hePtylamine-(l) et l'heptylamine-(4), les odylamines, comme 1' ootyl.amine-(1 ) .
Mentionnons, d'autre prtJ aomue aloénylamines par
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exemple l'allylamine et la orotylamine, comme cycloalcoylamines la oyclohexylamine et la cyclopentylamine, et comme cycloalcoyl- alcoylaminesla cyclohexyl-méthylamine et la cyclohexyl-éthylamine,
A la place de ces amines) on peut également employer, pour faire réagir avec les benzène-sulfamides ou halogénures de benzène sulfonyle, ou avec les alcoyl; cycloalcoyl-ou cyclo- alcoyl-alcoyl-sulfamides ou halogénures de sulfonyle substitués de façon correspondante, les isocyanates, uréthanes, halogénures de carbamyle, urées et iso-urées correspondants, et que l'on peut préparer à partir des amines en question.
Si l'on part pour l'obtention des sulfonylurées cher- chées des thio-urées correspondantes, par exemple de N-4-méthyl ou N-4-méthyoxybenzène-sulfonyl-N'-alcoyl, alcényl, cycloalcoylles restes hydrocarbonés contenant au mons 2 atomes de carbone ou-cycloalcoyl-alcoyl-thio-urées,/on peut employer, pour éliminer ,le soufre,, des oxydes de métaux lourds ou leurs sels, par exemple des composés du plomb, du cuivre ou de l'argent, en solution aqueuse ou alcoolique.
On peut de même obtenir les sulfonylurées cherchées par hydrolyse, à l'aide d'acides ou de lessives alcalines dilués des guanidines de constitution correspondante.
Comme l'ont montré des expériences sur animaux et des essais cliniques, les produits de l'invention provoquent une taux de forte diminution du/sucre du sang. On peut les utiliser tels quels ou à l'état de sels, ou en présence de substances condui- sant à la formation de sels. Pour former des sels,on peut par exemple utiliser l'ammoniaque, des agents alcalins,comme les hy- droxydes alcalins ou aloalino-terreux, carbonates ou bioarbona- tes alcalins, et,d'autre part, des bases organiques physiologique. ment compatibles. Ces composés servent entre autrespour obtenir des préparations administrables par voie orale et provoquant une diminution du sucre du sang, dans le traitement du diabète.
L'effet sur le taux de sucre du sang peut être montré
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par exemple sur la souris, le rat, le cobaye, le lapin, le chat et le chien. En appliquant par exemple à des lapins normalement alimentés les composés de structure revendiquée en une dose uni- que d'en moyenne 400 mg/kg, par exemple en solution alcaline de bicarbonate où sous forme de sels alcalins, on observe une rapi- de diminution du taux de sucre du sang atteignant, en 3 à 4 heu- res environ, un maximum d'à peu près 30 à 40% de la valeur primi- tive.
On peut déterminer les valeurs du taux de sucre du sang par des analyseseffectuées toutes les heures selon la métho- de Hagedorn-Jensen. La diminution du sucre du sang est déterminée par comparaison avec les valeurs trouvées sur des enimaux témoins maintenus dans les mêmes conditions, mais non traités.
Le tableau suivant montre l'efficacité des produits de l'invention.
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.'13ïJllJ '1
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<tb>
<tb> Substance <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> sel <SEP> sodium <SEP> Abaissement <SEP> maximum <SEP> du
<tb> taux <SEP> de <SEP> sucre <SEP> du <SEP> sang
<tb> chez <SEP> le <SEP> lapin <SEP> pour <SEP> 400
<tb> mg/kg <SEP> par <SEP> voie <SEP> or*le¯¯¯¯
<tb>
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N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)
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<tb>
<tb> -N'-n-butylurée <SEP> 45 <SEP> %
<tb> N-(4-n-propyl-benzènesulfonyl)
<tb> -N'-n- <SEP> butylurée <SEP> 30 <SEP> %
<tb> N-(4-méthoxy-benzènesulfonyl)
<tb> -N'-isobutylurée <SEP> 30 <SEP> %
<tb>
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N- ( 3-méthyl-b enz ène sptl f onyl ) -N'-n-butylurée 40 )1 N- benzène-sulfonyl-Ntrisobutylurée 40 N- (4-méthyl-benzènesulfonyl)
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<tb>
<tb> .-N'-tert.-butylurée <SEP> 30 <SEP> %
<tb> N-(4-éthyl-benzènesulfonyl)
<tb>
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-111-cyclohaxylùrée 30
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<tb>
<tb> N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)
<tb> -N'-n-propylurée <SEP> 40 <SEP> %
<tb> N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)
<tb> -N'-hexylurée <SEP> 33
<tb> N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)
<tb> -N'-allylurée <SEP> 45 <SEP> %
<tb> N-(4-chloro-benzènesulfonyl)
<tb> -N'-n-butylurée <SEP> 30 <SEP> % <SEP>
<tb> N-(3-chloro-benzènesulfonyl)
<tb> -N'-n-butylurée <SEP> 50 <SEP> %
<tb>
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N-Cyclohexane-sulfonyl-NI-n-butylurée 40 % N-oylcohexanesulfonyl.-N'-cyclohexylurée 30 b N-butanesulfonyl-N'-n-butylurée 33 N-cyclohexanosulfonyl-NI-cyclohexyl-aéthylur6e 30 %
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<tb>
<tb> N-(3,4-diméthoxy-benzènesulfonyl)
<tb> -N'-hexylurée <SEP> 50 <SEP> % <SEP>
<tb> N-(2,4-diméthylbenzènesulfonyl)
<tb> -N'-cyclohexylurée <SEP> 30 <SEP> % <SEP>
<tb>
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N-(3-chlora-4-méthylbenzènesulfonyl)
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<tb>
<tb> -N'-lsobutylurée <SEP> 30 <SEP> %
<tb>
L'expérimentation des composés sur le chien offre l'avantage que les conditions de résorption dans l'estomac et l'in- testin sont sensiblement les mêmes que chez l'homme, et que le taux de sucre du sang présente des fluctuations individuelles
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moindres que chez le lapin.
On obtient des valeurs bien reproduc- tibles chez le chien, même à faibles doses, avec les sulfonylurées
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libres, dn administrant les composés à des chiens à jeun en une
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dose unique de 100 mg/kg, et en déterminant les teneurs en sucre du sang à certaines périodes, on observe les diminutions indiquées par le tableau suivant :
TABLEAU 2
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<tb>
<tb> Substance <SEP> Abaissement <SEP> de <SEP> la <SEP> teneur <SEP> en
<tb> sucre <SEP> du <SEP> sang <SEP> chez <SEP> le <SEP> chien
<tb> en <SEP> %
<tb> N-(4-méthylbenzènesulfonyl) <SEP> 30 <SEP> % <SEP> après <SEP> 1 <SEP> heure
<tb> -N'-n-butylurée <SEP> 30 <SEP> % <SEP> " <SEP> 24 <SEP> "
<tb> 22 <SEP> % <SEP> " <SEP> 48 <SEP> "
<tb> 8 <SEP> % <SEP> " <SEP> 72-96
<tb>
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.
N-(4-iùéthyl-benzènesulfonyl) 47 %1 1 heure -N'-isobutylurée 47 I " 24 "
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<tb>
<tb> 20 <SEP> % <SEP> " <SEP> 48 <SEP> "
<tb> 10 <SEP> % <SEP> " <SEP> 72 <SEP> "
<tb> 0 <SEP> % <SEP> " <SEP> 96 <SEP> "
<tb> N-benzènesulfonyl-N'-n-butylurée <SEP> 25 <SEP> % <SEP> " <SEP> 1 <SEP> "
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<tb> N-(4-éthyl-benzénesulfonyl) <SEP> 25 <SEP> , <SEP> 1 <SEP> heure
<tb> -N'-n-butylurée <SEP> 30 <SEP> % <SEP> " <SEP> 2 <SEP> "
<tb> 33 <SEP> % <SEP> 3 <SEP> "
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<tb> O <SEP> % <SEP> " <SEP> 48 <SEP> "
<tb> N-(4-méthoxy-benzènesulfonyl) <SEP> 20 <SEP> % <SEP> 2 <SEP> "
<tb> -N'-n-butylurée <SEP> 4 <SEP> % <SEP> " <SEP> 24
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N-(3-méthyl-benzènesulfonyl)
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<tb> O <SEP> % <SEP> 48 <SEP> "
<tb>
Les valeurs ci-dessus sont déterminées par comparaison avec les valeurs trouvées sur des animaux témoins maintenus dans les mêmes conditions, mais non traités. On a reconnu que des doses uniques, par exemple 5 mg/kg de N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)-
EMI13.6
N'-nbutyluréeaproduisaient déjà pendant 48 heures une régres- sion de 30 % du taux de sucre du sang.
Des essais cliniques sur un grand nombre de malades ont pleinement confirmé l'efficacité de ces produits, par exemple de la N-(4-méthylbenzènesulfonyl)-N'-n-butylurée et de la N-(4- méthyl-benzènesulfonyl)-N'-isobutylurée. Le premier composé, par exemple, abaisse le taux de sucre du sang chez l'homme bien portant d'en moyenne 20 à 40 mg %. On peut observer chez certains diabétiques une diminution par exemple d'environ 300 mg % sur la valeur normale d'environ 120 mg % .Les produits de l'invention ont été expérimentés comme antidiabétiques dans des cas légers et graves de diahèteucré. On note souvent des améliorations impertantes des échanges nutritifs, en particulier chez les sujets âgés sténico-adipeux.
Les glycosuries et hyperglycémies aiguës sont en grande partie normalisées et les polydipsies et polyuries douloureuses disparaissent. L'effet des préparations se fait parfois sentir dès le premier jour, généralement entre le second et le Sème jour. La régression de la glycosurie s'accompagne toujours
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d'une dimîimtiou sensible du ni vauu d'J iJuci>;; cJ,:c seuil rénal relatif au glucouo n'ont pou accru. Au ,:.>..: traiteiuent, on doit absolument obsorvo. 1 ..i:af, : 1 ï...,;. . sévère normal pour los diabétiques. D'aprcr 1<,; 1"::,<111.'1',', rimentaux actuels, ces composés sont efficaces dans la r.:I '1; , ';'::; des formes de diabète, mais non cependant dans toute;:: 1 1 ;:,r ,.; de cette maladie.
EMI14.2
Chez beaucoup de malades traités avec succès I81l';,'nt une durée assez longue par les composés de l'invention, 1(;;3 échanges nutritifs restent compensés pendant encore un certain temps, même après interruption du traitement, et peuvent être stabilisés si nécessaire par une nouvelle application. On n'a pas observé jusqu'ici de résistance à l'insuline. On peut à tout moment repasser du traitement par ces composés au traitement par l'insuline, On contrôle soigneusement chez les patients traites l'hémogramme ou image du sang, la fonotion hépatique et l'état de l'urine; on n'observe aucune modification pathologique. On peut également effectuer un traitement avec une combinaison de l'insuline et des présents produits. On économise ainsi de l'insuline et on obtient une amélioration de l'assimilation.
On doit
EMI14.3
dans ce cas surveiller très attentivement les malades, C:'l' '1 '. dition des effets ac :r:r6!t le danger d'un choc par 11 lu:!',,,:! :: r:. , On peut doser ces produits selon les line (t-;.r'h,; f": ',;:<, suivantes, en prenant comme exemple la N-(-.méthylke;é4:.,1t-L-,a = .
N'-(n-butylj-urée.
Pour obtenir rapidement un taux de sucre du ";' ..; >, , ; samment élevé, on donne le premier jour z; à 5 ca de ce # ..... contrôlant soigneusement l'assimilation. Le deuxi:;,zc t,i, , , duit la dose à 1,5 ou 2 g, et les jours suivants ou :a¯ . , .. chaque jour 1 à 1,5 g. Dans des cas individuels.on peut, .. frôlant le niveau de sucre du son4; et de l'urinü, di'ld \11" 1- ¯, la dose ou la sur.primer complt.:tclltll1t. Bu rai.on du 7 ' :t ¯.; a:" longée de la pr'puration, on peut u1 1?li ùuwr 1. <tant; quot,i.Üi, <"; en une seule foin, Des dosée Plus Ólov,'\t'S n'ont PHS ou ; , ,¯ d'effet plus lnioortunt.
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Les produits objets de l'invention se distinguent en général en ce qu'ils sont extrêmement bien supportés. Leur toxicité aiguë (sur la souris ou le rat) est, par voie orale, ainsi que le montre le tableau suivant, de 1 à plusieurs g/kg pour la dose léthale 50 (DL50).
TABLEAU III
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<tb>
<tb> Substance <SEP> DL50 <SEP> pour <SEP> la <SEP> souris <SEP> par <SEP> application <SEP> orale, <SEP> en <SEP> g/kg <SEP> de <SEP> poids
<tb>
EMI15.2
N-(3-m6thyl-bonzènesulfonyl)
EMI15.3
<tb>
<tb> -N'-isobutylurée <SEP> 4,5 <SEP> g
<tb> N-(4-méthylbenzènesulfonyl)
<tb> -N'-n-butylurée <SEP> 2,5 <SEP> g
<tb> (4 <SEP> g <SEP> chez <SEP> le <SEP> rat)
<tb> N- <SEP> (4-méthylbenzènesulfonyl)
<tb> -N'-isobutylurée <SEP> 4 <SEP> g
<tb> N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)
<tb> -N-tert.-butylurée <SEP> 6 <SEP> g
<tb> N-(4-méthylbenzènesulfonyl)
<tb>
EMI15.4
-N' tpropylurée 5 g N-(4méthyl-benzènesulfonyl)
EMI15.5
<tb>
<tb> -N'-hexylurée <SEP> 6 <SEP> g
<tb> N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)
<tb>
EMI15.6
-Nt-oyc2.ohezylurée 4,8 g nN- (4-/pr'opyl-benzènesulfonyl) N'-n-butylurée 4,5 g N-(4-isopropyl-benzènesulfonyl)
-N'-n-butylurée 5 g N-cyclohexanesulfonyl-NI-a-butylurée 2 g (SOU5forne de sel de sodium) N-cyclohexanesulfonyl-NI-cyclohexylurée 4,5 g
EMI15.7
<tb>
<tb> N-(3-méthyl-butanesulfonyl)
<tb> -N'-n-butylurée <SEP> 6,5 <SEP> g <SEP>
<tb>
Des essais avec la N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)-N'-n- butylurée marquée par du soufre 35 ont montré que le passage de ces composés de l'estomac et l'intestin dans le sang était.très rapide. Le passage dans l'urine est également relativement rapi-
EMI15.8
de et pratiquement quantitatif. Il n'y a pas d'enrichîssenent décelable dans les organes individuels, ce à quoi l'on peut attrj nuer la bonne compatibilité de ces composés.
Des recherches phar.-
EMI15.9
macologiques poussées, spécialement en ce qui concerne le glyco- gène des muscles et du foie, ont montré que l'abaissement du niveau du sucre du sang par les présents produits n'était pas
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le symptôme d'une action toxique, et la compatibilité en essai de durée est également très bonne, ainsi qu'on a pu le reconnaî-
EMI16.1
qioUrionnG tre par une application/de 100 mg/kg par exemple de N-(4-iB3thyl- benzènesulfonyl)-N'-n-butylurée, pendant plusieurs fois sur des animaux.
Des expériences cliniques entreprises sur de nombreux patients ont confirmé la bonne compatibilité de ces composés,
EMI16.2
par exemple de la N-(4-méthyl-benzènesulfonYl)-,:--n-butyl-oll -isobutylurée.
Vis-à-vis des composés de constitution analogue de la série sulfanilylique, les composés de l'invention se distinguent, d'une part, par leur meilleur stabilité aux influences oxydantes
EMI16.3
extérieures, corme l'oxygène de l'air , ce qui est a.jgntaùg¯u+ pour leur conservation et leur manipulation. D'autre part, au contraire des composés sulfanilyliques, ils ne possèdent pas d'activité bactériostatique, ce qui est particulièrement important.
EMI16.4
Les composés de l'invention n'exercent 2E les ectiens secondaires connues des sulfamides sur le sang {suStC03 e Heinz), ni sur la thyroïde, et l'on/observe pas les tr:l2 le digestion déterminés par la flore bactérienne de l'i2 =oe,.
EXELIPLE 1 ,¯ N-4-méthYl-benzènesulfonyl-Nf-n-butylurse.
Dans une suspension de 03 j .3 i-=iétj,j;rj;,<g;;,;.;z,,,=¯ sodique dans 120 om3 de nitrobenzène sec, on introduit , . péraùure ordinaire et en agitant, 50 g ,#scc; ,:;;## do i,:,i, l... n;,¯,mal, puis on chauffe pendant 7 heures à 10011. ,;p,j; rr.i..ment, on diluer l'aide de chlorure de :llétl1ylèn.0 ou ;j;:cjt,.t d"6thyle, le mélange formant une bouillie 6pn.iE::':c, ;,,; ,,, ,¯,,¯ trifuge le sel de sodium de la sulf'onylurle for,¯,c. t¯i ,ià,,,, dans 500 à 600 cm3 d'eau à 500 le résidu ci,1n-t;,iiiy.j . # solvants organiques et on décolore à l'aide de noir @ni@@l.
On
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dissout dans de l'ammoniaque diluée (environ 1:20) en quantité @@- équivalente le précipité formé par aoi/fication à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, on traite encore au noir animal et on pré- cipite à nouveau par l'acide chlorhydrique dilué. On obtient
EMI17.1
,ainsi la N-4-méthylbenzènesulfonyl-N'-n-butylurée pure à l'ana- lyse, avec un rendement de 70 à 80% de ce qu'indique la théorie.
Point de fusion 125-127 , avec décomposition.
En faisant réagir d'autres 4-alcoylbenzène-sulfamides ou leurs sels alcalins, par exemple la 4-éthyl, 4-n-propyl, 4- 'isopropyl ou 4-n-butyl-benzène-sulfamide sodique, ou des 4-alcoxy-
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benzêne-aulfamides,comme la 4-éthoxybenzène-sulfamide, avec l'isocyanate de butyle normal, on obtient de la même façon les homologues de la 3-4-méthyl-benzène-sulfonyl..N-n-butylurée. Les propriétés de ces composés et les rendements avec lesquels on les obtient sont identiques.
EMI17.3
Par réaction entre la 2-méthylbenzène-sultamide et l'isQ cyanate de butyle normal, on obtient de façon semblable la N-2méthy1benzène-sulfonyl-N'-n-butylurée fondant à 160-161*.h la place de la 2-m6thylbenzène-sulfamide, on peut également partir d'autres benzène-sulfamides substitués avec des restes alcoyli-
EMI17.4
ou alcoxyliques c'-.uy.j. que s/inférieurs.
EMI17.5
On dissout, en chauffant légèrement,100 g de N-4-méthylbenzène-sulfonyl-Nt-n-butylur6a dans 370 CM3 de lessive de soude caustique normale, puis on concentre la solution limpide incolore (pH 8,5-9,5) à 50-60 sous pression réduite. Le résidu, qui n'est d'abord que partiellement solide, cristallise complètement après un certain repos. On le triture avec de l'acétone, on essore, on lave à l'acétone et on sèche à 100 . On obtient de 90
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à 1.00 g de sel de sodium de N-4-m6thyl-benzène-sulfonyl ruz. butylurée (83 à 92% de ce qu'indique la théorie).
Point de fusion 130-133 . Par refroidissement de sa solution aqueuse à 20%, ce
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sel de sodium cristallise sous/foirne de tétrahydrate, fondant à 41-43 .
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EXEMPLE 2 :
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N-benzène-sulfonyl-N'-n-butylurée.
On agite pendant 1 heure à 56 63 g de benzène-sulfamide, 120 g de carbonate de potassium finement broyé et 600 cm3 d'acétone sec, puis on fait couler lentement goutte à goutte, au reflux et en agitant, 40 g d'isocyanate de butyle normal.
On chauffe encore 6 heures à 50-55 , on évapore totalement l'acé. tone, on dissout le résidu dans l'eau, on traite par du noir animal et on acidifie à l'acide chlorhydrique dilué. On dissout dans la quantité équivalente d'ammoniaque dilué (environ 1:20) la sulfonylurée déjà très pure, on traite à nouveau par du noir animal, et on précipite par l'acide chlorhydrque dilué. On ob- tient ainsi la N-benzènesulfonyl-N'-n-butylurée pure à l'analyse avec rendement de 70 à 80% de ce qu'indioue la théorie. Point de fusion 129-131 .
On obtient de façon analogue, à partir de benzène-sul-
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famide et d'isocyanate d'isobutyle, la N-benzéne-sulfonyl-N'4 isobutylurée fondant à 132-133 . EXEMPLE 3 :
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N-4-méthylb enzène-sulfonyl-N'-n-butyluré e.
On dissout 60 g d'isocyanate de 4-méthylbenzène-sulfonyle dans 30 cm3 de dioxane absolu anhydre, puis on fait couler lentement goutte à goutte, à la température ordinaire et en agitant, 22 g de butylamine normale dissous dans 50 anis de dioxane.
L'addition terminée, on agite encore 1 heure à 80 m puis on évapore une partie du dioxane et on précipite la sulfonylurée par addition d'eau. Par dissolution dans 1'ammoniaque diluée traite-
EMI18.4
ment au noir animal et précipitation par 7 i .cide chlorhydrique dzlué, on obtient avec un bon rendement la :;-4-méth.ylben=tna-sul fonyl-N'-n-hutylurée fondant à 125-127 .
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EXmPLE 4 : T1 -méthylebzène-sulfonyl-N'-n-butylurée.
On dissout dans 130 cm3 de glycol-monométhyléther 97 g de N-4-méthylbenzène-sulfonyl-carbamate d'éthyle, fondant à 84-
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850 (préparé par réaction de la 4-méthy1benzène-su1famide avec le ohloroformiate d'éthyle en présence de carbonate de potassium), on additionne la solution de 29 g de butylamine normale, puis on fait bouillir le mélange au reflux pendant 20 heures. On fait cristalliser, en le triturant avec de l'eau, le résidu obtenu après distillation du glycol-monométhyléther, on essore, on le dissout dans l'ammoniaque diluée-(1:20), on décolore la solution par le noir animal, et on précipite la sulfonylurée à l'aide d'acide chlorhydrique dilué.
Après recristallisation dans de l'éthanol à 50%, on obtient avec un bon rendement la N-4-méthyl- benzène-sulfonyl-N'-n-butylurée pure à l'analyse et fondant à 125-127 .
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N.,iiPT: 5 : N-4-thylbenzène-sulfonyl-N'-n-butylurée.
On met 56 g de 4-,.6thylbenzène-sulfamîde (point de fusion 110 ) en suspension dans 100 cm3 d'acétone, et on les dissout avec 200 cm3 d'une lessive de soude aqueuse contenant 12 g d'hydroxyde de sodium. On fait alors couler goutte à goutte, en agitant, 33 g d'isocyanate de butyle normal, en refroidissant aux environs de 10 et, l'addition terminée, on agite encore pendant 1 heure. Après dilution à 1'eau,on essore pour séparer un léger insoluble ;on aspire le filtrat limpide à travers une cou- che de charbon et on acidifie lentement, en agitant jusqu'à @@ 3, par de l'acide chlorhydrique 2-n. Le précipité qui n'est primi- tivement qu'en partie demi-solide devient bientôt cristallin.
On essore, on lave..convenablement le produit brut à l'eau, on le reprend dans l'ammoniaque diluée (1:25), on traite par le noir animal et on acidifie à nouveau, en agitant, avec de l'acide
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chlorhydrique 2-n . On sépare par cssorij;e ln ;;ultc>ii%1.ai>?,; <à'i-i#1 blanc pur précipitée, on la lave fi l'eau et on la fuit ]':Ju.rl::talliser dans de l'éthanol ù 70,j. On obtient ainsi bvf3c un bon. rendement la N-4-éthylbonzène-sulfonyl-Td'-n-butylurf.e fondant à 100-102 .
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On obtient de façon analogue, en faisant r.3&gir 1:< 4-éthylbenzène-sulfamide (fusionµ10 ), à l'état de sel de sodium, avec l'isocyanate d'isohutyle, la N-4-éthylbenzène-sulònyl-11'- isobutylurée fondant à 144-146 .
EXEMPLE 6 : N-4-n-propylbenzène-sulfonyl-N'-n-butylurée.
Par réaction dans de l'acétone à 30% entre la 4-n-pro- pylbenzène-sulfamide (fusion 108-110 ), à l'état de sel de sodium, et l'isocyanate de butyle normal, on obtient,par le mode
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opératoire de l'exemple 5,la N-4-n-propylbenzène-sulfonyl-2'-n- butylurée fondant à 104-105 , avec un bon rendement.
On obtient de façon analogue, à partir du sel de sodium de la 4-isopropyl-benzènesulfamide et de ltisocyanate de butyle -sulfonyl
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normal, la N-4-isopropylbenzèneN'-n-butylurée fondant à 135- 137
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XX&.ÈL% 7 N-4-méthoxybenzène-sulfonyl-N '-n-butylurée.
On délaie pendant 1 heure, à 50-60 , 72 g de 4-méthoxybenzène-sulfamide, 120 g de carbonate de potassium finement broyé
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et 800 cm3 d'acétone, puis on fait couler goutta goutte lente- ment, au reflux et en agitant, 40 g d'isocyanate de butyle normal, on chauffe encore le mélange pendant 6 heures à 50-55 et on évapore complètement l'acétone. On dissout le résidu dans l'eau, on traite par le noir animal et on acidifie à l'acide chlorhydrique dilué. La sulfonylurée qui n'est d'abord que demi-solide, devint
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cristalline après un abandon de plusieurs heures a 0 , On l'essore, on la difJ:10ut Cblln l'Q!t'l()ninque dilu,(1, d'où ou In rL'nrcipite;, et on lu ftdt Tccrlntl11li::JOr dnns de ] '.t1](\1101 :',::,...
<Desc/Clms Page number 21>
Rendement 70-75% de la théorie.
Point de fusion 118-119 .
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,Li,11.1J..lCJJ3'J 8 : N-4-méthylbenzène-sulfonyl-hT'-isobutylurfe.
On fait réagir, par la méthode de l'exemple 4,62 g de N-4-méthylbenzéne-sulfonyl-carbamate d'éthyle avec 20,5 g d'isohutylamine dans le glycol-monométhyléther comme solvant, puis on traite le mélange obtenu comme à l'exemple 4. On obtient avec un bon rendement la N-4-méthylbenzène-sulfonyl-N'-isobutylurée fondant à 169-170 .
Pour préparer le sel de sodium, on agite 30 g de ce composé avec 160 cm3 de lessive de soude aqueuse (contenant 4 g de soude caustique), pendant quelques minutes, on filtre la solution et on la concentre sous pression réduite. On obtient avec un bon règlement une bouille cristalline de sel de sodium de N-4-
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méthylbenzène-sulfonyl-1'-isobutylurée, que l'on essore et lave à l'acétone. Après séchage, ce composé fond à 199-?,00 '.
Le sel de potassium préparé de façon semblable fond à 200-201 . Les solutions de ces deux sels dans l'eau ne sont pas colorées par la phénolphtaléine.
Le sel d'ammonium cristallise après un certain repos dans sa solution obtenus, en dissolvant le composé dans un excès d'ammoniaque concentrée, EXEMPLE 9 :
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N-4-méthylbenzène-sulfonyl-lïl-sec.-butylurée.
On chauffe pendant 4 heures et demie à l'ébullition à reflux une solution de 55 g de N-4-méthylbonzène-sulfonyl-carba- mate de méthyle, 115 g de glycol monométhyléther et 20 g de bu tylamine secondaire. On concentre sous pression réduite, on additionne d'eau le résidu encore chaud et on le met en solution en ajou- 'tant de l'ammoniaque aqueuse concentrée. On clarifie la solution sur du charbon et on ajoute de l'acide chlorhydrique, tout en agitant, jusqu'à réaction acide à l'indicateur Conge. On obtient
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un précipité cristallin de N--méthylbcnz¯ne-Nulfonyl-1T -seaundo-
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butylurée, que l'on purifie par dissolution dans l'a;#monieque (1:20) etrécipitation par l'acide chlorhydrique dilué.
On re- cueille 48 g; le point de fusion est 128-130 , après recristallisation dans l'éthanol aqueux. @ EXEMPLE 10 :
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N-4-méthoxybenzéne-sulfonyl-N'-isobutylurée.
On agite pendant 1 heure à 50-55 38 g de 4-méthoxybenzène- sulfamide, 60 g de carbonate de potassium finement broyé et 400 am3 d'acétone, puis on fait couler lentement goutte à 'goutte, en agitant et au reflux, 22 g d'isocyanate d'isobutyle.
On chauffe encore 4 heures à 50 , on évapore totalement l'acétone, on dissout le résidu dans l'eau, on traite par le noir animal et on acidifie par l'acide chlorhydrique 2-n. On reprend la sulfonylurée précipitée dans de l'ammoniaque diluée (1:25), on traite à nouveau par le noir animal et on reprécipite par l'acide chlorhydrique dilué. Après recristallisation dans 400 cm3 d'éthanol
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à 50%, on obtient la N-4-méthoxybenzêne-sulfonyl-N'-isobutylurée en quantité de 50 g (87% de la théorie). Point de fusion 141- 142 .
EXEMPLE 11 :
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N-3-méthylbenzène-sulfonyl-NI-isobutylurée.
On met en suspension 85,5 g de 3-méthylbenzène-sulfamide dans 167 cm3 d'acétone, puis on ajoute 333 om3 d'une lessive de soude aqueuse (contenant 20 g de soude caustique). On fait couler lentement goutte à goutte, à 10 ,50 g d'isocyanate
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d'isobutyle, sans préjudice d'une cristallisation éventuelle du sel de sodium de la toluènesulfamide. Après avoir agité pendant 1 à 2 heures, on filtre avec du noir animal et on acidifie le filtrat par l'acide chlorhydrique dilué en agitant. On obtient avec un bon rendement des cristaux de N-3-méthylbenzène-sulfonylN'-isobutylurée, que l'on purifie en les dissolvant dans 1 litre d'ammoniaque diluée, (1:20) et en précipitant à nouveau par
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l'acide chlorhydrique.
Après recristallisation dans l'alcoolise- propylique, le produit obtenu fond à 105-106 .
On obtient de façon analogue avec la 3-méthylbenzène-
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sulfamide et l'isocyanate de butyle nonnal, la N-3-:ac:thylbenzène sulfonyl-N'-n-butylurée fondant à 108-109 . EXEMPLE 12
EMI23.2
N-4-mbthylbenzène-sulfonyl-N'-tertio-but;,7ux:e.
On dissout 65,7 g d'isocyanate de 4méthylbenzène-sul- fonyle dans 500 cm3 de benzène, puis on fait couler lentement, 'goutte à goutte , 24,3 g de butylamine tertiaire, en agitant
EMI23.3
constamment. La temprature s'élève à 40 environ. On chauffe en- core la solution pendant 1 heure à l'ébullition au reflux, puis on la concentre ' On dissout le résidu dans de l'ammoniaque diluée dans le rapport de 1 à 20. On filtre, le cas échéant, en ajoutant du noir animal et, par une lente acidification à l'acide chlorhydrrque dilué, on obtient avec un bon rendement des cristaux de N-4-méthylbenzène-sulfonyl-N'-tertio-butylurée, qui, après essorage, lavage à l'eau et séchage, fondent à 166-167 . Après recristallisation dans le méthanol, la substance fond à 167-168 .
EXEMPLE 13 :
N-4-méthylbenzène-sulfonyl-N'-isobutylurée.
Un incorpore à un excès d'isobutylamine, en refroidis-
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sant, 5 g de chlorure de N-4-méthylbenzène-sulfonyl-carbemyle (pré- paré en faisant passer du gaz chlorhydrique sec dans le 4-méthyl- benzène-sulfonyl-isocyanate; point de fusion 95-96 avec décomposition). On dilue le mélange à l'eau, on filtre pour séparer un léger précipité floconneux et on additionne le filtrai, d'acide acétique oristallisable jusqu'à réaction acide. On obtient, avec un très bon rendement, un précipité cristallin de N-4-méthylben-
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zène-sultonyl-NI-inobutylur6e, qui fond à 169-170 .
EXEMPLE 14 : N-4-méthylebnzène-sulfonyl-N'-cyolohexylurée. On chauffe 18 heures à 1.10 , dens 150 cm3 de méthyl-
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glycol, 33 g de oyolohexylamine, et 81 g de lI-4-m4thylbenzEnesulfonyl-éthyluréthane fondant à 84-85 (préparé par r6action de la 4-méthylbenzène-sulfamide avec le chlorofortniate d'éthyle . en présence de carbonate de potassium). On introduit le mélange réactionnel encore chaud dans une solution de carbonate de soude, puis on refroidit. On sépare la partie insoluble en essorent et on acidifie la solution à froid avec précaution.
On dissout le précipité formé dans de l'ammoniaque diluée, on filtre et on pré-
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cipite à nouveau par l'acide acétique.On essore la N-4-méthylbenzène-sulfonyl-N'-cyolohexylurée obtenue avec un bon rendement, on la lave bien à l'eau, on la dissout à chaud dans de l'éthanol, et on la précipite par addition d'eau. Point de fusion 170 .
EXEMPLE 15 : N-4-méthylbenzène-sulfonyl-N'-cyolohexylurée.
On met en suspension 17,1 g de para-toluène-sulfamide et 30 g de carbonate de potassium finement broyé dans 250 cn d'acétone sec, puis on agite bien pendant 1 heure au reflux. On fait couler lentement, goutteà goutte, dans le mélange, en agitant, 12,5 g d'isocyanate de cyclohexyle. Après une ébullition de 6 heures à reflux, on dis tille l'acétone et on dissout le résidu dans l'eau. On sépare l'insoluble en essorant, puis on acidifie le filtrat à l'acide chlorhydrique avec précaution. De la façon indiquée à l'exemple 14, on dissout et reprécipite dans
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l'ammoniaque diluée la N-4-méthyl-benzène-sulfonyl-N'-cyclohexyl- urée, précipitée avec un bon rendement à l'état déjà très pur, puis on la fait recristalliser dans un mélange d'éthanol et d'eau.
Elle fond à 170 .
EXEMPLE 16 :
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"YlbéesUlfonyl-11'-cyclohexylurée.
On met en suspension 40 g de 4-éthylbcnzène-sulfomxde (fusion 1100) dans 150 cm3 dtacét6ne, et on dissout avec 105 cm3 de lessive de soude 3-n. On fait couler goutte a ;.outte, en agitant et en 30 minutes, à 100 environ, :32 g d'is0cy,iiiute de
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cyolohexyle et, l'addition termine, on agite encore 2 heures et demie. On dilue le mélange avec 2 litres d'eau et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique 2-n. On essore le précipité, puis on l'extrait 3 fois avec chaque fois deux litres et demi d'ammo- niaque diluée (1:75). On réunit les extraits ammoniacaux, on filtre et on acidifie à l'acide chlorhydrique 2-n.
Pour purifier encore la sulfonylurée brute précipitée, on la reprend dans 3 litres d'ammoniaque diluée (1: 75), on sépare par filtration un léger insoluble, on traite au noir animal, on filtre à nouveau et on acidifie par l'acide chlorhydrique 2-n. On fait recristalliser les cristaux.blancs dans 800 cm3 d'éthanol à 50% et on ob-
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tient la N-4-éthylbenzène-sulfonyl-NI-cycloi. -cylurée avec un bon rendement. Point de fusion 159-160,5*.
EXEMPLE 17 N-4-méthylbenzène-sulfonyl-N'-allylurée.
On fait bouilr pendant 4 heures et demie à reflux, dans 55 g d'éther monométhylique du glycol) 7,8 g d'allyleminaét 28,7 g de N-4-méthylbenzène-sulfonyl-carbamate de méthyle(préparé
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par réaction de la 4-méthylbenzène.rsulfamide avec le chlorofor- miate de méthyle en présence de carbonate de potassium). On concentre le mélange sous pression réduite, on additionne d'eau le résidu encore chaud et on le dissout par addition d'ammoniaque.
On décolore par le noir animal la solution légèrement colorée et, après filtration, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à réaction acide à l'indicateur Congo, en agitant bien. On obtient avec un bon rendement un précipité cristallin de N-4-méthylbenzène-sulfonyl-N'-allylurée, que l'on purifie par dissolution dans de l'ammoniaque diluée. (1:20) et précipitation par l'acide chlorhydrique dilué. Après recristallisation dans l'éthanol di lué, la substance fond à 141-143 .
On obtient, en opérant comme ci-avant, à partir du N-4-
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méthylbenzène-sulfonyl-oarbamate de méthyle et de propylamine normale,par ébullition dans du glycolmonométhyléther comme solvant
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la N-4-mêthylbenzêne-sulfonyl-Id'-n-ropylurée fondant à 151-153".
On obtient de façon semblable, avec l'isoproiJy1aaiine, benzène la N-4-méthyi-snlfonyl-N'-isopropylurée, fondant à 141-14-3 .
'.,Cc3,LPh 18 : N-4-méthylbenzène-sulfonyl-N'-allylurée.
On dissout 65,7 g d'isocyanate de 4-méthylbenzène-sulfo- nydans 300 om3 de benzène, puis on fait couler goutte à goutte,, en agitant, à rla température ordinaire, 20,9 g d'allylamine. La température s'élève légèrement, et on obtient avec un bon rende-
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'ment un précipité de N-4-méthylbenzène-sulfonyl-N'-allylurée, que l'on essore et que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol dilué. La substance fond à 141-143 . EXEMPLE 19 :
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N.-4.-méthylbenzène-sulfonyl N'-iso-arriylurée.
On agite pendant 1 heure,entre 50 et 60 , 51 g de 4- méthylbenzène-sulfamide, 90 g de carbonate de potassium finement boyé et 560 cm3 d'acétone, puis on laisse couler lentement goutte à goutte, au reflux et en agitant, 37 g d'isocyanate d'iso-amyle; on chauffe le mélange pendant encore 6 heures à 50-55 , et on éve pore complètement l'acétone. On dissout le résidu dans l'eau, et, après traitement au noir animale on acidifie à l'acide chlorhydri- que dilué..On sépare par essorage la N-4-méthylbenzène-sulfonyl- N'-iso-amylurée précipitée, on la dissout dans l'ammoniaque di- luée et on la reprécipite par l'acide chlorhydrique dilué selon les indications de l'exemple 17, puis on la fait recristalliser dans 1,2 litre d'éthanol à 50...
On en recueille 60 g, soit 70. de ce qu'indique la théorie ; le point de fusion est 142-144 .
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La '4NéthYlbenZéne-SUlfOny1-N'-n-amylurée, préparée de façon analogue, fond à 103-105 . EXEMPLE 20 :
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N-4-méth.ylbenzène-subnyl..3;'¯t; clopentylurée.
On dissout 49,3 3 (0,1;ù nolccu3u;-, d'isocyanate do 4méthylbenzène-sulfonyledans 250 ClIl;{ 1fe 'b./t>ne nbsolu, pujs on fait couler lentement goutte couttn, à 20 , f;1,5 g (0,:5 ,.niàcn-
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le) de cyclopentylamine, en agitant. On agite jusqu'à ce que l'odeur d'isocyanate ait disparu, on refroidit et on essore la
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N-4-inéthylbenzène-sulfonyl-N'-cyclopentylurée précipitée avec un bon rendement. Pour la purifier, on la dissout dans l'ammonieque diluée, on décolore la solution par du charbon, et on reprécipite le composé par de l'acide dilué. Après recristallisation dans le nitrile acétique, la substance fond à 169-170 .
EXEMPLE 21 :
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N-4-méthylbenzène-sulfonyl-N ' -heptyl- ( 4 ) -urée.
A partir de 39,5 g (0,2 molécule) d'isocyanate de 4- méthylbenzène-sulfonyleet 23 g (0,2 molécule) de 4-heptylamine, on obtient de la même façon qu'à l'exemple 20, avec un bon ren-
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-dement, la N-4-.m6t-ihyli-benzène-sulfonyl-NI-heptyl-(-I)-ur6e, fondant à 147-149 après recristallisation dans l'acétonitriJle.
EXLIPL3 22 : N-4-r-léthylb'enzène-sulfonyl-NI-cyclohexyl-méthyl-ur6e.
Dans une solution de 28,3 g (0,25 molécule) de cyclo- hexyl-méthylamine dans 200 cm3 de benzène absolu, on fait couler lentement gouttà goutte, en refroidissant et avec une vive agi-
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tation, 49,3 g d'isocyanate de 4-méthylbenzène-sulfonyle, puis on fait bouillir 1 heure à reflux. On refroidit, on dilue à l'éther et on essore le précipité formé. On dissout dans de 1'a:n.n.oniaquc> diluée la N-4-méthylbenzène-sulfonyl-N'-cyolohexyl-méthyl-urée obtenue avec un bon rendement, on clarifie la solution à l'aide de charbon, et on acidifie à nouveau par l'acide chlorhydrique dilue,, avec une bonne agitation. On essore le composé précipité, on le lave bien à l'eau et on le fait recristalliser dans l'aoé- tonitrile.
Point de fusion 178-179 .
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EXKIPL111 33 : N4-lT éthylbenzène-sulfonyl-N'-n-hex:ylurée.
On dissout 40 g d'isocyanate de 4-méthylbenzène-aulfo-' nyledans 150 em3 de benzène absolu, puis on fait couler lentement. goutte à goutte,21 g de 1-arn,na-n-hoaczne, en agitant constamment.
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La température s'élève à 55 environ. On chauffe la solution pen- dant encore 3 heures entre 60 et 70 , puis on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans de 1'ammoniaque diluée (1: 10), on sépare l'insoluble par filtration, on aspire le filtrat à travers une couche de charbon et on acidifie par l'acide chlorhydrique 2-n. On dissout le précipité formé dans de l'ammoniaque diluée (1:25), on filtre, on traite par du charbon, et on acidifie à nouveau lentement par de l'acide chlorhydrique 2-n. Après recristallisation dans du méthanol à 50,., les cristaux
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de N-4-méthylbenzène-sulfonyl-Ny-hexylurée, obtenue avec un bon rendement, fondent à 120-122 .
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JS:XK.1PLE 24 : N-4-ehlorobenzène-sglfonyl-NI-n-butylur6e.
On met en suspension 95,5 de 4-chlorobenzène-sulfamide dans 500 cm3 d'acétone, et on les dissout en ajoutant une solution de 20 g de NaOH dans 400 cm3 d'eau. On refroidit la solution à + 10 , puis on fait couler lentement) goutte à goutte;49,5 g d'isocyanate de butyle normal, en agitant vigoureusement. On poursuit l'agitation du mélange jusqu'à ce que l'odeur d'isocyanate ait disparu, puis on essore, on'distille environ les 2/3 du solvant, on dilue à l'eau et on acidifie avec précaution par l'acide acétique tout en agitant. Le précipité, d'abord légèrement pâteux, devient cristallin par repos à froid.
Pour purifier la N-4-chlorobenzène-sulfonyl-N'-n-butylurée, ainsi obtenue avec un
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bon rendement,on la dissout dans de 1'annoniaque diluée, on clarifie la solution par du charbon et on acidifie à nouveau à l'acide acétique dilué. On essore la N-4-ohlorobenzène-sulfonyl-u,-n- butylurée précipitée et on la lave convenablement à l'eau. Après recristallisation dans l'éthanol dilué, elle fond à 115-116 .
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On obtient de f'1 n analogue, à partir de la 3-ellorobenzène-sulfamide, la N-3-utll orobenzène-sulfonyl-N' -n-butylurée, qui fond à111-112 .
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EXa, ï'Lh 5 : N¯4-chlorobenzne-sulfonyl-N'¯cyclohexylurée.
On introduit 50 g de carbonate de potassium fine.'nent pulvérisé dans une solution de 5 g de 4-chlorobenzéne-sulfa-miàe dans 200 cm3 d'acétone sec, puis on fait bouillir la suspension pendant 3 heures au reflux. On ajoute alors lentement, goutte à
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goutte, 16,5 g d'isocyanate de cyclohexyle, à :j0 et en agitant. On poursuit l'agitation à la même température, jusqu'à ce que
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l'on ne puisse plus déceler l'odeur d'isosyanete. Après refroidis- - sèment, on essore, on dissout le précipité dans l'eau, on sépare l'insoluble par.filtration et on décolore la solution à l'aide
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de charbon.
On précipite ensuite la 3ulfonylurée avec précaution en ajoutant de l'acide,'on la dissout dans l'ammoniaque diluée, on clarifie la solution par du charbon et on acidifie à nouveau par l'acide acétique. On essore la N-4-chlorobenzène-sulfonyl-N'cyclohexylurée précipitée avec un bon rendement, on la lave bin à l'eau, puis on la fait recristalliser dans le nitrile acétique.
Point de fusion 158-1590.
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h:.'.: P. 6 N-4-bromobenzène-sulfonyl-N'-n-butylurée.
A une solution de 47 g de 4-bromobenzène-sulfamide dans 150 cm3 d'acétone, on ajoute une solution de 8 g de Naos dans 75 cm3 d'eau, puis on fait lentement couler goutte à goutte dans le mélange, à 20 et en agitant bien, C. g d'isocyanate de butjrl, normal. L'addition terminée, on poursuit l'agitation jusque ce que l'odeur d'isocyanate ait disparu, puis on concentre le .élan- ge réactionnel et on dissout le résidu dans l'eau. On clarifie la solution avec du charbon et on acidifie par l'acide chlorhy- drique.
Pour .purifier la sulfonylurée précipita on la dissout
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dans l' a;,zrnoniaque diluée, on clarifie la solution par le charbon et on acidifie à nouveau par ilacido ±lcc5tic;ue..Après essorage et lavage à '1eau, on fait recristalliser d{\11s 7'êtlzrnol dilué la N-4-bromobenzène-sulfonyl-N'-n-butYlUrée obtonue avec un bon
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rendement. Elle fond à 126-127 . EXEMPLE 27 :
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N-cyclohexane-sulfonyl-N'-butyl-( 7..j -urée.
Dans une solution de 57 g de cyclohexane-sulfamide - dans 700 cm3 d'acétone sec, on introduit 120 gr de carbonate de potassium seo en poudre, puis on fait bouillir la suspension pendant 2 heures au reflux en agitant.. On fait alors couler lentement, goutte à goutte, 35 g d'isocyanate de butyle normal, à 50 et en agitant et on poursuit l'agitation à la même température jusqu'à ce que l'odeur d'isocyanate ait disparu. On essore le précipité, on concentre la solution et on dissout dans l'eau le résidu avec le précipité. On filtre pour séparer 1!insoluble, on décolore la solution à l'aide de charbon et on l'acidifie avec précaution à froid par l'acide chlorhydrique. On essore et on dissout le précipité dans l'ammoniaque diluée.
On clarifie la
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solution avec du charbon et on acidifie avec précaution par l'acide acétique dilué. On'essore la N-oyolohexane-sulfonyl-N'butyl-(l)-urée précipitée avec un bon rendement, on la lave bien à l'eau, puis on la fait recristalliser dans l'éthanol ou dans le nitrile acétique. Point de fusion 135-136 .
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On obtient de façon analogue, avec llisocyanate d'isonutyle, la N-cyclohexane-su1onyl-N' -isobutylurée qui fond à 167-1680 après recristallisation dans l'acétate de méthyle.
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%X&GLE 28 : . ' 1 cyclohxane-sulfonyl-N'-ëyelohexylurée.. On fait réagir, suivant les données-de-l'exemple 27 17 g de cyclohexane-sulfamide et 14 g d'isooyanate'de'cyélohexyle dans 300 cm3 d'acétone comme solvant, et'en présence de 40 g de carbonate de potassium. Après recristallisation dans le nitrile
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acétique, la N-cYOloheXane-sulfonYl-Nt-cyc10heXY1Urée, obtenue avec un bon rendement, fond à 150-151 , On obtient de la même façon, à partir de 1 t.i,.ocy:nate d'hexyle normal, la N- cycl, ohexane-sulfonyl-N -n-hexyl- (1) "I't>e.t
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qui fond à 95-96 après recristallisation dans l'éther diisopro- pylique.
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'Y :E'Lt 9 : N-butane-su7.fonyl-1' -butyl- ( 1 ) -urQO.
Dans une solution dé 60 g de butane-(1)-sulfamide dans 500 cm3 d'acétone sec, on introduit 150 g de carbonate de potas- sium sec pulvérisé, puis on fait bouillir le mélange pendant 2 heures au reflux, en agitant. On fait ensuite couler lentement, goutte à goutte,44 g d'isocyanate de butyle normal à 50 et ne 'agitant et on poursuit l'agitation du mélange à 50 jusqu'à ce que l'odeur d'isocyanate ait disparu. On dilue avec 500 cm3 di-isopropyléther et on refroidit à 0 . On essore bien le préci- bian pité, on le dissout dans l'eau, on agite/la solution aqueuse al- caline avec du chloroforme, on sépare le chloroforme, et, après traitement au charbon, on acidifie à froid avec précaution la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique.
Afin de purifier la sulfonylurée précipitée avec un bon rendement, on la dissout dans l'ammoniaque diluée, on clarifie la solution par du charbon, on précipite à nouveau la N-butane-sulfonyl-N'-butyl-(l)- urée par l'acide acétique dilué, on essore et on lave bien à
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l'eau. Après recristallisation dans le ui-isopropyléther, la substance fond à 10 .
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E.."#':.1:PLE 30 : I-cyclohexane-sulfanyl-Tt' -,so-amylu,rée.
Dans une.solution de 38 g d'isocyanate de cyclohexanesulfonyle (point d'ébullition 88-94 sous 0,5 mm) , préparé à partir de cyclohexane-sulfamide et de phosgène, dans 150 cm3 de benzène absolu, on fait couler lentement.. goutte à goutte.19 g d'iso-amylamine, en agitant. Après une ébullition d'uno heure au reflux, on distille le benzène, on dissout le résidu dans
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l'&tmoniaque diluée, 011 clarifie la solution tel l'aide d.. aharbon, puis on acidifie à chaud par l'acido chlorhydrique. Après refroidist1r.;llt'!1t, on essora et on love avec un peu d' acide acétique
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dilué.
On sèche dans le vide, sur du charbon, la N-cyc10hûxnesulfonyl-NI-iso-amylur6e ainsi obtenue avec un bon rendement et on la fait recristalliser dans l'acétate de méthyle. ::±11e fond à 128-1290.
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On obtient de façon semblable :
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a) à partir d.'allylamine (13 g), la N-cyclohexane-su1-
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fonyl-N'-allylurée, fondant à 153-154 ,
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b) à partir de cyclohexyl-méthylemine (25 g), la 1:-C7clohexane-sulfonyl-Nt-cyclohexyl-méthy1-urée, fondant à 141-155 ; c) à partir de la 2.4-àiméthyl-pentyîe-r#ine-(S) (w5 g), la N-cyclohexane-sulfonyl-Nt- Î 2 . 4 -di.ét ¯ y 1 -y , entyl-(3) - è:::''3,
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fondant à 165-166 .
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'' 31 : N-3-mé thyl-but ane-sulf ohy--N -but f l- ( 1 ) -,zr é e .
On dissout ou on met en suspension dans 300 c;..5 dtscétone 30,2 g de 3-méthylbutane-(1)-sulfar..de et 50 g de carbonate
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de potassium pulvérisé; on ajoute 24 g d'isocyanate de butyle
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normal, puis on fait bouillir le mélange 3 heures à re'lüx, er
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agitant, jusqu'à ce que l'odeur d'isocyanate ne soit plus décela-
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ble. On refroidit, on essore le précipité et on le lave à l'acétone. On le dissout dans l'eau, on clarifie la solution a 1 r;.;d de charbon et on acidifie avec précaution par l'acide chlorhydrique. On essore la N-3-méthYlbutane-sulfonYl'-butYl-(I)-u::'ée t)1-:':11 précipitée avec un bon rendement, on la lave/à l'eau eà ,,,,é< séchage, on la fait recristalliser dans ltéther di-isopropylicue.
Cette substance fond à 120-121 .
,::PLE 32 : N-CyclohexY1:-méth8ne-su1fonyl-N' -b1' ty] -; 1) -urde.
On fait bouillir pendant 5 heures à !',flux, en o.:.;it:':nt.
40 g du sel de sodium de la Y1 heXYl-méthane-sulramide et 26 d'isocyanate de butylnormal dans 500 em3 d'acét0ne. Après re-
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froidissement,on essore, on lave le précipité à l'acétone et on
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le dissout dans¯300 cn3 d'eau. On éclaircit la solution à l'cide
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de charbon, puis on acidifie à chaud par l'acide 10<1tic::ue. On essore la N-oyc1ohexyl-1Il6thnne -sulfanyl-N' -butyl- ( 1 ) -urée prÉcipitée avec un bon 'rendement, et on la lave à l'eau. Après recris- tallisation dans l'acétate de méthyle, la substance fond à 126- 127 .
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s.f.rt 33 : N- ( 4-=T1éthyl -3 - chlo rob enzène- sul ronyl ) -N ' - ( n-but yl ) -uré e .
On met en suspension 51 g de 4-méthyl-3-h3.orobenzène- sulfamide dans 80 cm3 d'acétone, on additionne la suspension de .150 cm3 de lessive de soude contenant 10 g de NaOH, puis on ajoute goutte à goutte, en agitant, 25 g d'isocyanate de butyle normal, en maintenant la température aux environs de 10 . On éclaip- oit la solution à l'aide de charbon, on filtre et on acidifie à l'aide d'acide acétique dilué. On obtient avec un bon rendement
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un précipité cristallin de IJ-(4-méthyl-3-ch10robenzène-sulfony1)- N'-(n-butyl)-urée, que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol dilué ou dans de l'alcool isopropylique. La substance fond à 145-146 .
On obtient de façon analogue, à partir de 105 g de 2-
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méthyl-6-ohlorobenzène,esulfamide dans 165 om3 d'acétone et jazz cm3 de lessive de soude contenant 20 g de Na0n, par réaction avec 50 g dlisocyanate de butyle normal, la N-(3-m3thyl-6-ohlorobenzène -su.fonyl)-N'-(n-butyl)-urée qui fond tri 134-155 , FY:a;.T ;4 : N-(4-méthyl--chlorobenzc':nc-sulfanyl)-lt.-i sabutylurcsa. a) On chauffai heure,.à 55 , en 8Bi tant1 une suspension de 64 g de 4-mêthyl-â-chlorabFalzl.c:-çal't.fr3mide, l'O 13 do carbonée de potassium et 600 cm3 d'atone, puis on fait couler lentement, goutte à tS0utte, '17? (t du chAoformiKtc d'éthyle et. on 1,,ite pendant 4 haarns a 55. Après r'.'l.'CV.Iü.l3C;.lCxli.p on <3e;a,',,( 1.; précipité et on le dissout dcns 500 <#;;;5 d'enu.
Du i%jii;,= écVdrci .\ l' (. ide de noir CAn:i.tlll, an j.ï' C;:l.J7i'l;r:, 011 fC;1 l.l C'7.; ll'k L rv3.,lr chlorhydrique, le :-m.Gh1--ulnorrb
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d'éthyl, d'abord sous forme d'un produit gr1Ji::;s0UX, qui cristallise beintôt entièrement. On l'essore et on le l1),'1e à l':1.,z. Cette substance fond à 85-87 . b) On fait bouillir} pcnd.é1nt 4 1:cures;#1 7.'ébu113.t.on à .iL flux,, 55,5 g du 4-méthyl-3-ohlorobenzcne--3ulfonyl-carbMiate d'éthyle obtenu et séché avec 16 g d'isobutylamine dans 107 g de Elyiomonométhyléther. On concentre sous pression réduite, nuis on dissout le résidu encore chaud dans de l'ammoniaque diluée.
On clairifie la solution à l'aide de noir animal et on sépare une
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petite quantité de 4-méthyl-3-ehlorobenzène-sulfrnide, Par acide fixation du filtrat à l'acide chlorhydrique dilué, on ontient ui, précipité cristallin de N-(4-méthyl-3-chlorobBnzène-sulfonyl)- N'-isobutylurée, que l'on essore et fait recristalliser dans de
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l'éthanol aqueux à 75. La substance fond à 15i-159 .
..PZa 35 : N-(.4-diméthylbenzène-sulf'onyl)-1T'-cyclvhexylurée.
On met 3n suspension 29,5 g de 2.4-diméthylbenzène- sulfamide dans 60 cm3 d'acétone et on ajoute à la suspension une
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lessive de soude préparée avec 7 g de IaQH et 130 cm3 d'eau. Dans cette solution du sel de sodium de la 2.4-dim6thylbenzène-suife- mide, on fait couler goutte à goutte, en agitant, aux envions de
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15 , 21,6 g'd'isocyanate de cyclohexyle, sans se précfcurer d'une précipitation passagère. On sépare par filtration un léger inso- luble, on clarifie le filtrat au noir animal et on aci@ifie en agitant, à l'aide d'acide chlorhydrique dilué.
On obtient un précipité cristallin que l'on essore, puis que l'on reprend dans 600
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cm3 d'ammoniaque diluée (1 partie en volume d a:TUnon3.rqua concen- trée pour 20 parties en volume d'eau); on sépare par filtration les constituants insolubles. En acidifiant le filtrat par l'acide chlorhydrique dilué,on obtient, avec un bon rondement, la
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Id-(2.4-dimëthylbenzène-.sulfonyl)-N'-cyclohexyl¯ ra, que l'on es- sore et fait recristalliser dans l'éthnnol. Cette substance fond à 183-185 .
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L'G,.PL' 36 : N-(3.4-d¯iméthoxybenzène-sulfonyl)-N'-isobutyluze.
On met 27 g de 3.4-diméthoxybenzène-sulfemide en sus- pension dans 41 cm3 d'acétone et on dissout avec 82 cm3 de lessive de soude contenant 5 g de NaOH. On fait couler lentement goutte à goutte, à 15 environ, 12,4 g d'isocyanate d'isobutyle, on agite le mélange pendant 30 minutes, on filtre pour séparer un léger insoluble, et on acidifie lentement, en agitant, par de l'acide chlorhydrique dilué. On obtient un précipité que l'on
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pxÉEipxiLZ purifie selon les prescriptions de l'exeraple 35 en le dissolvant dans de l'ammoniaque diluée, puis en acidifiant par l'acide chlorhydrique. Après recristallisation dans l'éthanol, la N-(3.4-diméthoxybenzène-sulfonyl)-N'-isobutylurée obtenue avec un bon rendement fond à 196 .
On obtient de.façon analogue, en faisant réagir la 3.4- diméthoxybenzène-sulfamide avec l'isocyanate d'hexyle normal, la
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N-(5.4-dinéthoxybenzène-sulfonyl)-N'-n-hexylurée,qui fond à 176- 177 .
EXEMPLE 37 : -N'
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N-(m-m6thoxybenzène-sultonyl)/-n-hexylurée. On met en suspension 14 g de m-méthoxybenzène-sulfamide
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dans 25 cm3'dtacétone et on ajoute 50 cm3 d'une lessive de soude diluée contenant 3 g de soude caustique. On fait ensuite couler lentement goutte à goutte, à 10 et en agitant, 9,5 g d'isocyanate d'hexyle normal, puis on agite le mélange pendant encore 1 heure.
Après filtration, on précipite par l'acide chlorhydrique dilué
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la N-(m-méthoxy-benzène-sulfonyl)-NI-n-hexylurée, avec un bon rendement.Pour la purifier,on la dissout dans l'éther, on filtre avec du charbon et on la fait cristalliser en évaporant l'éther.
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On reprend les cristaux dans de l'o.')l"'loniaque diluée (1: 0) , on filtre et on précipite par de l'acide acétique cristH11i:HAb1è.
Après rfc:cistallisation dhns l'i;orzcapc;nol, 1uroe 1\'l1d :l 111- 11g o. H0ndc 'fJr:nt 8 L.
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EXEMPLE 38 :
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N-(3-néthoxybenzéne-sulfonyl)-ii'-cyclohexylurée.
On met en suspension 11 g de m-méthoxybenzène-sulfemide dans 25 cm3 d'acétone, puis on dissout en ajoutant 45 cm3 d'une lessive de soude diluée contenant 2,3 g de soude caustique. On fait ensuite couler lentement goutte à goutte, à 10 , 7,3 g d'isocyanate de cyclohexyle. Pour avoir une réaction quantitative,on agite pendant 1 heure. On filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. On essore la N-(3-méthoxybenzène..
-N' sulfonyl)/-cyclohexylurée précipitée et, après séchage, on la fait recristalliser dans l'éther di-isopropylique. Elle fond à 140-142 EXEMPLE 39 :
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N-(pentane-5-sulfonyl)-N'-hexyl-(1)-urée.
Dans une suspension de 38 g du sel de sodium de la pentane-3-sulfamide dans 300 cm3 d'acétone., on fait couler lentement, goutte à goutte, 40 et en agitant, 33 g d'hexyl-1-isocyanate, puis on fait bouillir le mélange au reflux pendant 3 heures. On refroidit, on essore le précipité et on concentre la solution.
On dissout le résidu solide en même temps que le précipité dans 500 cm3 d'eau, en ajoutant un peu d'ammoniaque. On clarifie la solution à l'aide de charbon, puis on l'acidifie par l'acide
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chlorhydrique. On essore la N-(pentane-3-sulfonyl)-N'-hexyl-(l)- urée précipitée avec un bon rendement, on la lave à l'eau, et,
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après séchage,on la fait recristalliser dans le di-isopropyléths;, Elle fond à 90-91 . EXEMPLE 40 :
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N-(dodécane:-I-sulfonyl)-NI-cyclohexylur6e.
On fait bouillir,, 6 heures, à reflux, dans 350 cm3 d'acétone, 38 g de dodécane-1-sulfamide sodique et 20 g d'isocyanate de cyclohexyle, puis on refroidit, on dilue avec 200 cm3 d'éther di-isopropylique, on essore et on lave le résidu avec de l'éther di-isopropylique. On dissout ensuite le résidu à chaud dans 400
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cm3 d'eau, on clarifie la solution sur du charbon et on acidifie par l'acide acétique. Il se sépare un précipité d'abord huileux, mais qui se solidifie par refroidissement. On fait digérer ce précipité pendant un certain temps avec 1000 cm3 d'ammoniaque diluée, on clarifie sur du charbon et on acidifie par l'acide
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acétique.
On essore la N-(dodécane-1-sulfonyl)-NI-cyclohexylur6 précipitée, on la lave bien à l'eau et on la fait recristalliser dans le nitrile acétique. On l'obtient alors sous forme de pailler tes qui fondent à 118 .
EXEMPLE 41 : N-(heptane-l-sulfonyl)-N'-hexyl-(l)-urée.
Dans une solution de 36 g d'heptane-1-sulfamide dans 500 cme d'acétone et 400 cm3 de lessive de soude caustique 0,5-n, on fait couler lentement goutte à goutte, à 10 et en agitant, 28
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g d'hexyl-1-isocyânate. On agite pendant 3 heures à la tempéra- ture ambiante, puis on fait bouillir pendant 1 heure à reflux; le précipité d'abord forme repasse alors en majeure partie en solution. On dilue la solution avec 1 litre d'eau, on acidifie par l'acide acétique et on refroidit à 0 . On essore le précipi- té formé et on le lave bien à l'eau. Pour le purifier,on le fait digérer quelque temps dans 2,5 litres d'ammoniaque diluée, on clarifie la solution sur du charbon, puis on l'acidifie à nou-
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'veau à froid par l'acide aca-tique.
On essore la 1VT-(heptane-1- -NI sulfonylj/-hexyl-(1)-urée précipitée, on la lave bien à l'eau et,après séchage) on la fait recristalliser dans le nitrile acétique. Elle fond à 103-104 .