FR2567123A1 - Nouveaux composes polycycliques heterocycliques derives du benzimidazole, du benzoxazole ou du benzothiazole, procede et intermediaire pour leur preparation ainsi que leur utilisation pharmaceutique, en particulier pour le traitement d'affections gastriques - Google Patents

Nouveaux composes polycycliques heterocycliques derives du benzimidazole, du benzoxazole ou du benzothiazole, procede et intermediaire pour leur preparation ainsi que leur utilisation pharmaceutique, en particulier pour le traitement d'affections gastriques Download PDF

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Abstract

L'INVENTION CONCERNE L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE. ELLE A POUR OBJET LES COMPOSES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU LES SYMBOLES ONT DES SIGNIFICATIONS TELLES QUE CES COMPOSES SOIENT PAR EXEMPLE LE 2-(2-PYRIDINYLMETHYLSULFINYL)-BENZOXAZOLE, LE 2-(4-METHOXY-3,5-DIMETHYL-2-PYRIDINYLMETHYL-SULFINYL)BENZOXAZOLE ET LE 2-(4-METHOXY-3,5-DIMETHYL-2-PYRIDINYLMETHYLSULFINYL) BENZOTHIAZOLE. CES COMPOSES SONT PREFERES POUR LE TRAITEMENT D'AFFECTIONS GASTRIQUES.

Description

l 2567123 La présente invention concerne de nouveaux
composés, des procédés pour les préparer et les com-
positions pharmaceutiques les contenant.
Divers benzothiazole-2-sulfinamides sont connus comme accélérateurs de vulcanisation, par exem- ple d'après les brevets EUA 2.585.155 et 3.541. 060,
les brevets français 1.003.821 et 2.037.001 et la de-
mande publiée de brevet allemand OS 1.949.615. Dif-
férents 2-(pyridylméthylsulfinyl)benzimidazoles sont
connus comme agents pharmaceutiques d'après les deman-
des de brevets européens n 5129 et 80602 et la demande de brevet anglais 2.134.523, tandis qu'un certain nombre
de 2-(hétérocyclométhylsulfinyl)benzimidazoles sont dé-
crits dans le brevet suisse 623.582, la demande de bre-
vet allemand OS 2.548.340 et le brevet français 2.392.021.
La présente invention a pour objet les composés de formule I 2 SO -Rc I
R3 R4
o Rc est une entité rendue nucléophile par l'azote, l'oxygène ou le soufre séparé du radical SO par 1, 2, 3, 4 ou 5 autres atomes,
Ri, R2, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou dif-
férents,représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoxy, alcoyle, fluoroalcoyle, alcanoyle, RS(O)n-, -NO2, -N(R)2, -NHCOR ou -COOH ou ester ou amide de celui-ci, ou deux adjacents d'entre R1, R2, R3 et R4 peuvent,
outre avoir les significations ci-dessus, former conjoin-
tement une chaîne -(CH2) -ou bien former conjointement
avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis un hé-
térocycle azoté ou carbocycle insaturé de 6 chaînons, x représente 3, 4 ou 5, n représente 0, 1 ou 2, X représente O, S ou NR5, R15 représente un atome d'hydrogène ou radical -COR,
-COOR ou alcoyle, ce dernier étant éventuellement subs-
titué par -OCOR, R représente un atome d'hydrogène ou radical phényle ou alcoyle éventuellement substitué par phényle, les
radicaux phényle à leur tour étant éventuellement subs-
titués par alcoyle, avec la restriction que i) Rc ne représente pas un radical -CH2CH2-morpholino, ii) que lorsque Rc représente
une entité nucléophile azotée portée par un radical ary-
le ou hétéroaryle, Ri5 n'est pas un radical -COR o R
représente un radical alcoyle non substitué, iii) lors-
que X représente NR15, Rc ne comprend pas d'hétérocycle azoté insaturé autre qu'un tel cycle substitué soit a) par un radical amino substitué ou non substitué,
soit b) par un radical N-oxydo et iv) lorsque X repré-
sente NR15, Rc ne comprend pas de radical alcoyle subs-
titué par un radical pipéridino éventuellement alcoyl-
ou halo-substitué,
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a aussi pour objet des composés de formule I échappant à la restriction ii) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables à utiliser comme agents pharmaceutiques, et échappant aux restrictions i) et ii) à utiliser pour la prévention ou l'inhibition
de la sécrétion d'acide gastrique.
L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule I,ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, qui comprend a) l'oxydation sélective d'un composé correspondant de formule VI, R1 R2 'X S, Rc VI
R 2 N
R RVI
R3 R4
o R1, R2, R3, R4, X et Rc sont tels que définis ci-
dessus,
b) la préparation d'un composé de formule I o X re-
présente NR15 et R15 est tel que défini ci-dessus, sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène,
par réaction d'un composé correspondant de formule I-
o R15 représente un atome d'hydrogène, avec un composé R15Z o R15 est tel que défini ci-dessus,sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène,et Z représente un radical partant approprié,ou c) la préparation d'un composé de formule I portant un
radical -NH2 par réduction sélective d'un composé cor-
respondant de formule I portant un radical -NO2, et lorsque la chose est souhaitée ou nécessaire, la conversion du composé résultant de formule I en un sel
pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ou récipro-
quement. Au procédé a), l'oxydation peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de
réaction, par exemple l'acétate d'éthyle, le dichloro-
méthane, le chloroforme ou un mélange de ceux-ci. La réaction est exécutée de préférence au-dessous de la température ambiante, par exemple de -20 à+10 C. Des oxydants appropriés pour la réaction sont des peracides,
par exemple l'acide m-chloroperbenzoïque, ou l'hydro-
peroxyde de t-butyle en presence d'un catalyseur appro-
prié, par exemple l'acétylacétonate de vanadyle.
Au procédé b), le radical partant approprié
2 5 6 7123
peut être, par exemple un halogène et la réaction peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les
conditions de la réaction, par exemple le diméthylfor-
mamide, en présence d'une base et à une température d'environ 15 à 30 C. Au procédé c), la réduction sélective peut, par exemple, être exécutée par voie chimique dans des conditions basiques, par exemple au moyen d'hydrazine et de nickel de Raney, mais est de préférence exécutée
par voie catalytique, par exemple au moyen de PtO2 ca-
talytique et d'éthanol comme milieu de réaction.
Les composés de formule VI peuvent être obte-
nus suivant des procédés connus, par exemple par réac-
tion d'un composé de formule VII,
2 SH VII
R3 R4
o R1, R2, R3, R4 et X sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule VIII, Z-Rc VIII o Rc est tel que défini ci-dessus et
Z représente un radical partant approprié, par exem-
ple un halogène (le chlore).
La réaction peut être exécutée dans un solvant approprié, par exemple le N,N-diméthylformamide, et en
présence d'un accepteur d'acide, par exemple le carbo-
nate de potassium.
Les composés des formules VII et VIII sont
connus ou bien peuvent être obtenus à partir de compo-
sés connus suivant des techniques elles-mêmes connues.
La préparation des composés de départ pour les réactions ci-dessus est décrite plus en détail dans la demande
de brevet anglais n 85/09406.
Les composés de formule I et les intermédiai-
res permettant de les obtenir peuvent être isolés de leur mélange de réaction suivant des techniques clas- siques. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I sont notamment les sels formés avec des acides inorganiques ou organiques appropriés,
par exemple avec un acide halogénhydrique, l'acide sul-
furique, un acide alcanesulfonique, l'acide tartrique ou l'acide citrique. L'invention a en outre pour objet, lorsque le composé de formule I porte un radical -COOH ou un autre radical acide, les sels formés avec des
bases inorganiques ou organiques appropriées,par exem-
ple les sels d'ammonium, de métaux alcalins, de métaux
alcalino-terreux, d'alcoylamines etc. Le noyau de ben-
zimidazole est lui-même acide et peut former des sels
avec des bases appropriées telles que ci-dessus.
Les composés de formule I et leurs sels phar-
maceutiquement acceptables sont utiles parce qu'ils exercent un effet pharmacologique chez les animaux,en particulier parce qu'ils préviennent ou inhibent la
sécrétion d'acide gastrique, par exemple lors de l'é-
preuve exposée dans Am.J.Physiol., 1982, 243(6), G505-
510. Les composés de formule I sont utiles aussi comme
intermédiaires pour la synthèse d'autres agents chimi-
ques. Les nouveaux composés sont donc indiqués pour la prévention ou l'inhibition de la sécrétion d'acide
gastrique et/ou pour le traitement d'affections impli-
quant normalement une sécrétion exagérée d'acide gas-
trique, par exemple l'ulcère peptique, duodénal, gas-
trique ou récurrent, la dyspepsie, la duodénite, le syndrome de ZollingerEllison, la régurgitation et le traitement de l'hémorragie, par exemple consécutive
à une érosion d'ulcères dans le tractus gastro-intes-
tinal supérieur, spécialement lorsqu'un vaisseau san-
guin important n'est pas impliqué. Les composés peu-
vent être utilisés aussi pour le traitement de la gas- trite ou de la dyspepsie associée à l'administration
d'anti-inflammatoires non stéroldaux, pour la prophy-
laxie de l'hémorragie gastro-intestinale consécutive à l'ulcère de stress chez des patients gravement malades ou brûlés, pour la prophylaxie de l'hémorragierécurrente
chez les patients atteints d'ulcères peptiques hémorra-
giques, avant l'anesthésie générale chez les patients
offrant un risque de syndrome d'aspiration acide (syn-
drome de Mendelson) et afin d'atténuer le risque d'hé-
morragie chez les patients manifestant de la leucémie,
un syndrome de rejet de greffe ou une insuffisance hé-
patique grave. Les affections ci-dessus peuvent être traitées indépendamment du fait qu'elles sont ou non
associées à un excès de sécrétion d'acide gastrique.
Des posologies qui peuvent être mentionnées sont: a) une dose élevée initialement, par exemple pendant 2 à 4 semaines,suivie d'un traitement d'entretien à dose plus faible après amélioration de l'état, par exemple après guérison de l'ulcère,
b) comme en a) ci-dessus, mais avec un traitement d'en-
tretien faisant appel à un agent cytoprotecteur, par exemple un dérivé de PGE2, c) un traitement combiné associant une faible dose du composé de l'invention à une dose faible et bien tolérée d'un agent cytoprotecteur et/ou d'un antiacide, d) une administration intermittente, par exemple un jour
sur deux,qui peut convenir comme traitement d'entretien.
Pour les applications ci-dessus, la dose admi-
nistrée varie évidemment avec la nature du composé, le mode d'administration et le traitement choisi. Néanmoins, des résultats satisfaisants sont en général obtenus lorsque les composés sont administrés en dose de 10-6M à 10 4M lors de l'épreuve exposée dans Am.J. Physiol, 1982, 243 (6), G505-G510. Chez l'homme, la dose quoti- dienne totale indiquée est d'environ 1 à 3000 mg, de préférence d'environ 5 à 500 mg et plus avantageusement d'environ 10 à 200 mg, et peut être administrée en doses partielles 1 à 6 fois par jour ou sous forme à dégagement lent. Ainsi, des formes dosées unitaires convenant pour
l'administration comprennent environ 1,0 à 600 mg du com-
posé en mélange avec un diluant, excipient ou adjuvant
pharmaceutiquement acceptable solide ou liquide.
Les composés de formule I et leurs sels phar-
maceutiquement acceptables offrent l'avantage d'être plus facilement absorbés,ou d'être moins irritants pour le tractus gastro-intestinal,ou d'avoir moins d'effets secondaires toxiques ou d'être plus actifs ou plus stables
à l'égard de l'acidité gastrique lorsqu'ils sont admi-
nistrés par ingestion que les composés d'une structure analogue. L'atome nucléophile qui fait partie du radical Rc est de préférence séparé du radical SO par 4 ou plus
avantageusement 3 ou 2 atomes etceux-ci sont de préfé-
rence des atomes de carbone. L'atome nucléophile qui
fait partie du radical Rc est de nature à pouvoir expri-
mer son caractère nucléophile dans les conditions phy-
siologiques normales, par exemple à un pH d'environ 7,4 à 1,et est dans ces conditions plus nucléophile que l'eau. L'atome nucléophile est de préférence aussi
basique et le degré de protonation de l'atome nucléo-
phile se trouve en relation avec le pH. Néanmoins, il doit toujours exister une population sensible
d'atomes nucléophiles non protonés, même à bas pH.
Des atomes nucléophiles particuliers qu'on peut mentionner sont notamment l'atome d'oxygène de l'oxyde de pyridine ou de l'hydroxylphénolique, l'atome de soufre d'un thioéther ou d'un thiophénol ou bien d'un précurseur de ceux-ci, par exemple un thioester. La Demanderesse préfère toutefois que l'atome nucléophile soit un atome d'azote nucléophile (lequel atome d'azote ne porte pas de charge). La Demanderesse préfère en particulier que l'atome d'azote
nucléophile existe sous la forme d'une oxime, d'une hy-
drazine, d'une pyridine ou plus avantageusement d'un radical amine. Le radical amine peut éventuellement être substitué, par exemple par des radicaux R9 et R10 tels que définis ci-dessus,et est de préférence porté
par un cycle aromatique, par exemple par un cycle ben-
zénique.
Des radicaux Rc qu'on peut mentionner sont notamment ceux de formule "C(R16R17)y-(CR18R19) z-Rx o y et z, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun 0, 1 ou 2, R16, R17, R18 et R19,
qui peuvent être identiques ou différents, représen-
tent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle et Rx est un cycle de formule II, III, IV ou V,
R5 R6
II
R8
R R
R7 Ill R8
NR9R10
R6 R7
R10 Y t V
NR9R 8(
R5 R
R7 V
I R8 w
et lorsque y + z ne représente pas 0, Rx peut repré-
senter -NR9R10,
R5, R6, R7 et R8 sont choisis parmi les significa-
tions indiquées ci-dessus à propos de R1,, R2 R3 et R4, R9 et Rio, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, phényle ou cycloalcoyle dont 'chacun peut être
éventuellement substitué par phényle, les radicaux phé-
nyle étant à leur tour éventuellement substitués par alcoyle,ou l'un d'entre R9 et R10 peut être tel que défini ci-dessus et l'autre peut représenter -ORll ou -NR12R13,ou R9 et R10,conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont unis,peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou plusieurs substituants R1, et Rll, R12 et R13, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle éventuellement substitué par halogène ou par =O, cycloalcoyle, alcanoyle, phényle ou pyridyle, ou bien R9 est tel que défini ci-dessus,sauf qu'il ne peut former un cycle avec R10, et R8 et R10, conjointement avec l'atome d'azote et les atomes de carbone du cycle auxquels l'atome d'azote et R8 sont unis,forment un cycle saturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou plusieurs substituants R1,
A représente un hétérocycle de 5 ou 6 chaînons conte-
nant de l'azote ou du soufre qui est uni au reste de la molécule par un atome de carbone de cycle, Y représente N ou C, lorsque Y représente N, W représente O et lorsque Y représente C, alors W représente -OH ou -SR14 et
R14 représente un atome d'hydrogène ou radical phé-
nyle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoyle éventuellement
substitué par phényle.
La Demanderesse préfère qu'au moins l'un d'entre R1, R2, R3 et R4 et au moins l'un d'entre R5,
R6, R et R soit autre qu'un atome d'hydrogène. Lors-
6' 7 8
que R1 R 2 R3, R4, R5, R6, R7 ou R8 représentent un atome d'halogène, celui-ci peut être un atome de chlore
ou de fluor.
Lorsque l'un quelconque d'entre R1 à R8, R, X, R9l, R12 R, R13, R14, R15, R16' R17 R18 et R19 représente ou contient un radical contenant du
carbone, la Demanderesse préfère que ce radical con-
tienne jusqu'à et y compris 10 et de préférence jusqu'à
et y compris 6 atomes de carbone.
La Demanderesse préfère particulièrement que
chacun d'entre R9 et R10 compte 1 ou 2 atomes de carbone.
Lorsque R9 et R10 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont unis forment un cycle, celui-ci peut contenir un autre atome d'azote, d'oxygène et/ou de soufre. La Demanderesse préfère que le cycle soit
un cycle pipéridino ou morpholino.
La Demanderesse préfère que le cycle A soit aromatique. Des exemples de cycles A qu'on peut citer sont les cycles de thiophène, de pyrazole et de préfé-
rence de pyrimidine ou de pyridine.
Le nombre des substituants R5 à R7 ne peut
de façon évidente pas être supérieur au nombre des po-
sitions accessibles pour la substitution sur le cycle A.
Lorsque l'un quelconque d'entre R1 à R8 re-
prése.nte un ester, la Demanderesse préfère qu'il soit
issu d'un alcool en Cl à C6, par exemple d'un alcanol.
Lorsque l'un quelconque d'entre R1 à R8 représente un amide, celui-ci peut être, par exemple un amide non
substitué ou un mono- ou dialcoylamide.
Lorsque deux adjacents d'entre R1 à R4 ou
R5 à R8 forment conjointement une chaîne, la Demande-
resse préfère que la chaîne soit -CH=CH-CH=CH-ou -(CH2)4-.
Des significations spécifiques pour R1 à R4
sont notamment les atomes d'hydrogène ou radicaux métho-
xycarbonyle, phénylcarbonyle, méthyle, chloro, méthoxy,
CF3, NO2, p-toluènesulfonyle et -NH2 ou bien deux adja-
cents d'entre R1 à R4 peuvent former conjointement une
chaîne -CH=CH-CH=CH-.
La Demanderesse préfère que y représente 0 et que z représente 0 ou 1. Elle préfère aussi que R16, R17, R18 et R19 soient choisis entre H et méthyle et plus avantageusement représentent tous H. Des radicaux Rc non cycliques spécifiques qu'on peut citer sont -CH 2CH2 N(CH3)2 et -CH 2CH 2N(CH3)C6H5
q P 22 (3)2 et 2 2 (CH3)C6H5.
Des significations spécifiques pour R5à R8 sont
les atomes d'hydrogène et radicaux méthyle, chloro, pro-
pyle, méthoxy et butyle.
Lorsque R8 et R10 conjointement avec l'atome d'azote et les atomes de carbone du cycle auxquels ils sont unis forment un cycle, la Demanderesse préfère que ce
cycle soit un cycle pipéridino, par exemple N-méthyl-
pipéridino. Des significations spécifiques pour X sont NH, O, S, Nacétyle, NCH2OCOt-butyle, NCOOéthyle et Nméthyle. Un radical R14 spécifique est le radical acétyle.
L'invention a pour objet les groupes spéci-
fiques ci-après de composés de formule I, a) R6 R2 R5 RlaS ---CH2 Ia la o Rla, R2a, R5a et R6a, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoxy, alcoyle ou -COOH ou ester de celui-ci, b) b) H R R R6a 2a R5a Ra so - CH 2b
N R
N NR 3b 4b o Rla, R2a, R5a et R6a sont tels que définis ci-dessus, et R3b et R4b, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, 3l. 2567123 c) 6a R c la R / SO -CH2
N NR R
NR3b 4b o Rla R2a' R5a R6a' R3b et R4b sont tels que définis ci-dessus et Xc représente NH,N-alcoyle en C1 à C6, 0 ou S, d) Rld XC 2d R2 SO- (CH2) NR5dR6d R2d 2/ 56 R3d 4d o ld, R2d, R3d et R4d, qui peuvent être identiques ou différents, représententchaoun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoxy, alcoyle, fluoroalcoylv, alcanoyle; RdS(O)n ou -COOH ou ester de celui-ci, ou n deux adjacents d'entre Rld, R2d, R3d et R4d peuvent,
outre avoir les significations ci-dessus, former cun-
jointement une chaîne -(CH2)x-, -CH=CH-CH=CH- ou
-N=CH-CH=CH-,
x, n et Xc sont tels que définis ci-dessus, m représente 1 ou 2, Rd représrite un radical alcoyle éventuellement substitué pli phényle qui à son tour es-t éventuellement substitué par alcoyle, R5d t.t R6d, qul peuvent etl re ldtntlqueus ou dlif erents représentent chlacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, nu
l'un d'entre 5< et R6d peut,trc tel que délani ci-
dessus et l'autre peut xeprésenter -Ox1lld ou -Ni 2dRl3d
14 22567123
ou RSd et R6d, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou plusieurs substituants Rld et Rlld, R12d et R13d, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène
ou radical alcoyle éventuellement substitué par halo-
gène ou = O, cycloalcoyle, alcanoyle, phényle ou pyridyle, e) R5a R6e Ri Xc 2e /SO (CH2 le N I 8e
R R W
3e 4e
o leR R2e R3e R4e R5e R6e R7e et R8e qui peu-
le' 2e' 3e' 4e' 5e' 6e' 7e 8e' vent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoxy, alcoyle, fluoroalcoyle, alcanoyle, RdS(O)n-, ou -COOH ou ester de celuici, ou deux adjacents d'entre Rle, R2e, R3e et R4 et/ou deux adjacents d'entre R5e, R6e, R7e et R8 peuvent,
outre avoir les significations ci-dessus, former con-
jointement une chaîne -(CH?)x-, -CH=CH-CH=CH- ou
-N=CH-CH=CH-,
x, n, Xc et Rd sont tels que définiE cl-dessus, p repreésent.e 0, 1 ou 2, Y repr esó'ntc N ou C, lorsque Y t.présente N, W rel-resent,_ O- uti -NIl et lorsque Y l pi6sentc C, aloi s W rupi o6icut. -OH ou -SR 9e' et Re représert. un atome d'"hydrogène ou radical alcoyle 9e
éventuellement substitué par phényle, phényle ou cyclo-
alcoyle, f)le R5e R6e Rle Xc R SQ(C 7e f R2e)p f 2e/ S -- (CH2 R8e 3e R4e NR3f f o10 Rle' 2e' R3e' R4e' R5e' R6e,.R7e, n, p et Xc sont tels que définis ci-dessus,
R9f représente un atome d'hydrogène ou radical al-
coyie ou.cycloalcoyle dont chpcun peut éventuellement être substitué par phényle,le.phényle étant à son tour éventuellement substitué par alcoyle, ou R9f peut représenter -ORll ou -NR12R13, Rll, R12 et R13 sont tels que définis ci-dessus,et il' 12 13 Re et Rlof, conjointement avec l'atome d'azote et les atomes de carbone du cycle benzénique auxquels l'atome d'azote et R8e sont unis, forment un cycle saturé de 4 à
8 chainons qui. peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéro-
atomes, g) P5e R6 Xc RR6e R2e ' / SO -(CH2 Ig Re 2 HR 7e N 3e R4eNR 1 9g log
o A représente un hétérocycle à 5 ou E chainons conte-
nant dc l'a7ote ou du soufre, Rle R 2e, R3 R Re R R, Xc et p sont tels le' 2'3e!' 4 e 5e' 6e' 7e' que définis ci -dessus,
R9g et Rl0g, qui peuvent être identiques ou diffé-
rents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou ra-
dical alcoyle ou cycloalcoyle dont chacun peut éventuel-
lement être substitué par phényle' le phényle étant à son tour éventuellement substitué par alcoyle, ou l'un d'entre R9g et Rlog peut être tel que défini ci-dessus et l'autre peut représenter -ORll ou NR12R13 ou
R9g et Rlog, conjointement avec l'atome d'azote au-
quel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de
4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hé-
téroatomes, lequel cycle peut porter un ou plusieurs substituants Rle, et Rll, R12 et R13 sont tels que définis ci-dessus, h) R1 R S (CH2)p-Rx Ih N
R3 R4
* o R!, R2, R3, R4, X, p et Rx sont tels que définis ci-dessus, sauf que lorsque deux adjacents d'entre R1, R2, R3 et R4 et/ou deux adjacents d'entre R5, R6, R7 et R8 forment ensemble une chaîne, cette chaîne
est -(CH2)x-, -CH=CH-CH=CH- ou -N=CH-CH=CH-.
Certains des composés de formule VI sont nou-
veaux et l'invention a pour objet aussi ces nouveaux composés. Un intérêt particulier est offert par les composés de formule VI o y+z est supérieur à 0 et en particulier par ces composés o Rx représente un cycle
de formule III.
L'invention a aussi pour objet une composi-
tion pharmaceutique comprenant (de préférence en pro-
portion mineure) un composé de formule I ou un sel
pharmaceutiquement acceptable de celui-ci comme con-
stituant actif en mélange avec un adjuvant, diluant
ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Des exem-
ples d'adjuvants, diluants ou excipients appropriés
sont, pour les comprimés et dragées, le lactose, l'ami-
don, le talc ou l'acide stéarique; pour les capsules, l'acide tartrique ou le lactose; pour les suppositoires les huiles et graisses naturelles ou durcies; pour les préparations à injecter (i.m. ou i.v.) ou les lavements,
l'eau, les surfactifs et les conservateurs. Les compo-
sés peuvent être administrés aussi par voie transder-
mique, par exemple dans une base de pommade. Le compose de formule I ou son sel pharmaceutiquement acceptable a de préférence un diamètre médian en masse de 0,01 à 10 micromètres. Le composé d'une telle granulométrie peut être obtenu par broyage ou mouture,puis,si nécessaire,
classification granulométrique,par exemple par tamisage.
Les compositions peuvent aussi contenir des conservateurs,
stabilisants, mouillants, solubilisants, édulcorants, co-
lorants et aromatisants. Les compositions peuvent, si
la chose est souhaitée, être formulées sous forme à dé-
gagement lent.
Si la chose est souhaitée, les composés peuvent être administrés conjointement (par exemple en mélange)
avec un tampon anti-acide.
La Demanderesse préfère les compositions con-
çues pour être administrées par voie orale ou rectale et pour dégager leur contenu dans leur intestin. La Demanderesse préfère en particulier les compositions
qui traversent les régions acides du tractus gastro-
intestinal sans être affectées, par exemple les for-
mulations kératinisées.
Les composés de formule I sont optiquement actifs et peuvent être dédoublés en leurs isomères
optiques suivant les techniques classiques. L'inven-
tion a donc aussi pour objet les composés sous la forme de leurs isomères optiques ou de leurs mélanges, par
exemple les mélanges racémiques.
L'invention est illustrée sans être limitée
par les exemples suivants dans lesquels les températu-
res sont données en degrés centigrades.
EXEMPLE 1
N,N-Diméthyl-2-(lH-benzimidazol-2-ylsulfinylméthyl)-
benzènamine
a) N,N-Diméthyl-2-(lH-benzimidazol-2-ylthiométhyl)-
benzènamine On dissout du chlorhydrate de chlorure de
2-diméthylaminobenzyle (8,18 g) dans du diméthylforma-
mide sec (100 ml), on y ajoute du 2-mercaptobenzimida-
zole (5,4 g) et du carbonate de potassium anhydre (11,0 g) et on agite le mélange résultant jusqu'au
lendemain à la température ambiante. On verse le me-
lange de réaction dans de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle, puis on lave l'extrait à l'eau
et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On éva-
pore le solvant et on recristallise le résidu dans le toluène pour obtenir 5,68 g d'un solide de couleur
crème. On élue le produit d'une colonne de chromato-
graphie rapide avec du dichlorométhane.:acétate d'éthyle (9:1) comme éluant afin d'obtenir un solide incolore,
P.F. 158-1600.
Analyse élémentaire pour C16H7N3S Analse lmnt a ie pur 16H17N3S calculé c, 67,8; H, 6,01; N, 14,85; S, 11,31% trouvé C, 68,05;H, 6,09; N, 15,1; S, 11,34%
b) N,N-Diméthyl-2-(lH-benzimldazol-2-ylsulfinylméthyl)-
benzènamine On ajoute peu à peu en quelques minutes de l'acide mchloroperbenzoique à 98% (0,67 g) à une solution
agitée du produit du stade a) (1,0 g) dans du dichlo-
rométhane (30 ml) à 0. On agite le mélange de réac-
tion pendant 0,5 heure, on le lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec
25671Z3
de la saumure et on le sèche. On évapore le solvant et on élue le résidu d'une colonne de chromatographie rapide au moyen de dichlorométhane:acétate d'éthyle (7:3) comme éluant pour recueillir 0,6 g d'un solide incolore, P.F. 120-121 .EXEMPLE 2
Suivant le mode opératoire décrit dans l'exem-
ple 1 et au moyen des composés de départ appropriés, on peut préparer les composés suivants: a) i) le 2-(2-pyridinylméthylthio)benzoxazole, -P.F. 46-47e ii) le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole Analyse pour C13H10N202S calculé C, 60,5%; H, 3,88; N, 10,9; S, 12,4% trouvé C, 60,31; H. 4,02; N, 10,91;S, 12.,36%
b) i) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthyl-
thio)benzoxazole, P.F. 127-128'
ii) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthyl-
sulfinyl)benzoxazole, P.F. 103-105
c) i) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthyl-
thio)benztthiazole, P.F. 124-125 ii) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2pyridinylméthyl sulfinyl)benzothiazole, P.F. 142-142,5 d) i) le 5-chloro2-(2-pyridinylméthylthio)benzoxazole,
P.F. 84-85
ii) le 5-chloro-2-(2-pyridinylméthylsulfi.nyl)-ben-
zoxazole, P.F. 91-93
e) i) le 2-(2-pyridinylméthylthio)benzoxazole-5-
carboxylate de méthyle, P.F. 85-87
ii) le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole-5-
carboxylate de méthyle, P.F. 87-90 f) i) ie 2-(2-pyridinylméthylthio) benzothiazole,
P.F. 52-53
ii) le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzothiazole,
P.F. 106-108
g) i) la N,N-diméthyl-2-(5,6-diméthyl-lH-2-benzimi-
dazolylthiométhyl)benzènamine, P.F. 144-146'
ii) la N,N-diméthyl-2-(5,6-diméthyl-lH-2-benzimi-
dazolylsulfinylméthyl)benzènamine, P.F. 141-142 .
h) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N,4- triméthylbenzènamine, P. F. 159-161
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-4-
triméthylbenzènamine, P.F. 133-134'
i) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-4-chloro-
N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 148-151
ii) la 2-(1H-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4-
chloro-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 148-151'
j) i) la 2-(5-chloro-lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-
N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 49-52
ii) la 2-(5-chloro-lH-2-benzimidazolylsulfinyl-
méthyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 121-123'
k) i) la 2-(5,6-dichloro-lH-2-benzimidazolylthiomé-
thyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 128-130'
ii) la 2-(5,6-dichloro-lH-2-benzimidazolylsulfinyl-
méthyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 147-149
1) i) le 2-(2-diméthylaminophénylméthylthio)-lH-ben-
zimidazole-5-carboxylate de méthyle, P.F. 127-129
ii) le 2-(2-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-
lH-benzimidazole-5-carboxylate de méthyle, P.F. 130 (décomposition)
m) i) la N,N-diméthyl-2-(5-méthyl-lH-2-benzimidazo-
lylthiométhyl)benzènamine, P.F. 141-143
ii) la N,N-diméthyl-2-(5-méthyl-lH-2-benzimidazo-
lylsulfinylméthyl)benzènamine, P.F. 50-52'
n) i) le 2-[2-(l-pipéridyl)-phénylméthylthio]-lH-ben-
zimidazole, P.F. 171-172'
ii) le 2-[2-(1-pipéridyl)-phénylméthylsulfinyl]-lH-
benzimidazole, P.F. 160-161
o) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-di-
6 7 123
éthylbenzènamine, P.F. 127-128
ii) la 2-{lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-
diéthylbenzènamine, P.F. 1090
p) i) la 2-[2-(5-méthoxy-lH-benzimidazolyl)thiométhyl]-
N,N-diméthylbenzènamine, SM: M+329
ii) la 2-[2-(5-méthoxy-lH-benzimidazolyl)sulfinyl-
méthyl]-N,N-diméthylbenzènamine Analyse pour C17H19N302S. 1/7 CH2Cl2 calculé C, 60,30; H, 5,65; N, 12,30; S, 9,38% trouvé C, 60,36; H, 5,81; N, 11,89; S, 9,69%
q) i) la 2-(2-benzothiazolylthiométhyl)-N,N-diméthyl-
benzènamine, P.F. 47-48
ii) la 2-(2-benzothiazolylsulfinylméthyl)-N,N-di-
méthylbenzènamine, P.F. 72--73
r) i) la 2-(5-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazolylthio-
méthyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 50-51l
ii) la 2-(5-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazolyl-
sulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 50-51
s) i) la N,N-diméthyl-2-(5-nitro-lH-2-benzimidazolyl-
thiométhyl)benzènamine, P.F. 146-148
ii) la N,N-diméthyl-2-(5-nitro-lH-2-benzimidazolyl-
sulfinylméthyl)benzènamine, P.F. 105-106 (décomposition)
t) i) la [2-(2-N,N-diméthylaminophénylméthylthio)-lH-
-benzimidazolyl]phénylméthanone, P.F. 62
ii) la [2-(2-N,N-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-
lH-5-benzimidazolyl]phénylméthanone, P.F. 74
u) i) la 2-(5,6-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylthiomé-
thyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 93-95
ii) la 2-(5,6-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylsulfinyl-
méthyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 142-144
v) i) la 5-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-2-tri-
méthyl-4-pyrimidinamine, P.F. 174,5-176
ii) la 5-({lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-2-
triméthyl-4-pyrimidinamine, P.F. 189-190,5
w) i) la N,N-diméthyl-2-(4-trifluorométhyl-lH-2-ben-
zimidazolylthiométhyl)benzènamine, P.F. 93-95
ii) la N,N-diméthyl-2-(4-trifluorométhyl-lH-2-
benzimidazolylsulfinylméthyl)benzènamine, P.F. 129-130
x) i) la N-[2-(lH-2-benzimidazolylthio)éthyl]-N-
méthylbenzènamine, P.F. 115-117
ii) la N-[2-(lH-2-benzimidazolylsulfinyl)éthyl]-
N-méthylbenzènamine, P.F. 148-149,5
y) i) la N,N-diméthyl-2-(lH-2-naphto[2,3-d]imidazo-
lylthiométhyl)benzènamine, P.F. 178 (décomposition)
ii) la N,N-diméthyl-2-(1H-2-naphto[2,3-d]imidazo-
lylsulfinylméthyl)benzènamine, P.F. 129 (décomposition) z) la 2-(2-(1Hbenzimidazolyl)sulfinyl)benzènamine, P.F. 202-203 ,retrait à 160
EXEMPLE 3
2-(1H-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)-NN-diméthyl-6-
propylbenzènamine a) Acide 2-méthoxy-3-propylbenzoique On dissout du 2méthoxy-3-propylbenzoate de méthyle (1,9 g) dans du méthanol (300 ml). On ajoute de l'hydroxyde de sodium (16,6 g) dans de l'eau (100 ml)
et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures.
On évapore le solvant et on acidifie le mélange à l'acide chlorhydrique dilué. On extrait le produit à l'acétate d'éthyle (800 ml), on le lave à l'eau,
on le sèche sur du sulfate de magnésium et on en éva-
pore le solvant. Par extraction de l'huile brune ré-
sultante au pentane chaud, on obtient, sous la forme
d'un solide jaune, 25,9 g du composé annoncé au sous-
titre, P.F. 55-58 .
b) N-(1,1-Diméthyl-2-hydroxyéthyl)-2-méthoxy-3-
propylbenzamide
On chauffe de l'acide 2-méthoxy-3-propylben-
zoïque (25,3 g) dans du dichlorométhane sec (400 ml) au reflux avec du chlorure de thionyle (17 ml) pendant 3 heures, puis on procède à l'agitation pendant 14
23 2567123
heures à la température ambiante. On évapore le solvant et on distille le produit à l'aide d'un appareil à tube à boules (température du bain d'air 1350, 0,35 mm Hg) pour obtenir 24,1 g d'une huile jaune pâle. On dissout cette huile dans du dichlorométhane sec (200 ml) et on
l'ajoute graduellement à une solution agitée de 2-amino-
2-méthylpropanol (20,2 g) dans du dichlorométhane (200 ml)
à 0 sous N2. On agite le mélange de réaction à la tem-
pérature ambiante pendant 18 heures. On extrait le pro-
duit au chloroforme (300 ml) et on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué (150 ml), une solution de bicarbonate de sodium (150 ml) et de la saumure (100 ml), puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. Après
évaporation du solvant, on cristallise le composé annon-
cé au sous-titre dans le cyclohexane en un solide blanc
(20,4 g), P.F. 95-96,5 .
c) 4,5-Dihydro-2-[2-méthoxy-3-propylphényl]-4,4-dimé-
thyloxazole On agite le produit du stade b) (20,4 g) dans du dichlorométhane sec (200 ml) et on le refroidit à 0 . On ajoute du chlorure de thionyle (17 ml) et on
agite le mélange de réaction pendant 2 heures à la tem-
pérature ambiante. On évapore le solvant et le chlorure de thionyle, puis on ajoute de l'éther au résidu. On ajoute de l'eau au solide et on alcalinise le mélange
avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On ex-
trait le produit dans l'éther (500 ml), on lave la so-
lution à la saumure (150 ml) et on la sèche sur du sul-
fate de magnésium. On évapore ensuite le solvant, puis
on purifie le produit par chromatographie rapide en pre-
nant comme éluant 10% d'acétate d'éthyle/90% d'éther de pétrole et par distillation dans un appareil à tube àboules (température du bain d'air 135 , 0,7 mm Hg) pour obtenir, sous la forme d'une huile incolore, le
composé annoncé au sous-titre (17 g).
d) 2-(4,5-Dihydro-4,H-diméthyloxazol-2-yl)-N,N-di-
méthyl-6-propylbenzènamine On ajoute de la diméthylamine (9 ml)-à du tétrahydrofurane sec (120 ml) et on refroidit le mélange à -15 et on l'agite sous N2 pendant qu'on y ajoute une
solution de n-butyllithium (81 ml, 1,6M dans l'hexane).
On agite le mélange de réaction à -16 pendant 40 mi-
nutes. On ajoute le produit du stade c) (16 g) dans
du tétrahydrofurane sec (100 ml) et on laisse le mé-
lange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on l'agite pendant 20 heures. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et on extrait le produit à l'acétate d'éthyle (500 ml), puis on lave l'extrait à la saumure (100 ml) et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on distille le produit dans un appareil à tube à boules(température du bain d'air 135', 0,25 mm Hg) pour obtenir,sous la forme d'une huile jaune p&le,16,4 g du composé annoncé
au sous-titre.
e) 2-Diméthylamino-3-propylbenzèneméthanol On chauffe le produit du stade d) (17,3 g) au reflux dans de l'acide chlorhydrique dilué 2M (480 ml) pendant 20 heures. On évapore le solvant
et on sèche le résidu sur du pentoxyde de phosphore.
On dissout le produit ensuite dans du tétrahydrofurane sec (500 ml), on refroidit la solution dans de la glace
et on l'agite sous N2 pendant qu'on y ajoute du borane-
tétrahydrofurane (300 ml, 1M dans le tétrahydrofurane).
On agite le mélange de réaction à la température ambian-
te pendant 68 heures, puis on le verse dans du méthanol.
On évapore le solvant et on extrait le produit à l'acé-
tate d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium (150 ml) et de la saumure (150 ml),
puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. On eva-
pore le solvant et on distille le produit dans un appa-
2 5 6 7 123
reil à tube àbuules (température du bain d'air 156 , 1,0 mm Hg) pour obtenir, sous la forme d'une huile
jaune pâle, le composé annoncé au sous-titre (13,2 g).
f) Chlorhydrate de 2-chlorométhyl-6-propyl-N,N-di-
méthylbenzènamine On refroidit le produit du stade e) (13,1 g)à 0 dans du dichlorométhane sec (50 ml) et on agite la solution tandis qu'on y ajoute du chlorure de thionyle
(6 ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heu-
re. On évapore le solvant et on ajoute du HCl éthéré.
On recueille le produit et on le triture ensuite dans l'éther sec pour obtenir, sous la forme d'un solide crème, 6,8 g du composé annoncé au sous-titre. Spectre
de masse:- m/e 211/213.
g) 2-(lH-2-Benzimidazolylthiométhyl)-N,N-diméthyl-6-
propylbenzènamine On convertit le produit du stade f) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 147-150 ) suivant
le procédé de l'exemple la.
h) 2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-dimé-
thyl-6-propylbenzènamine On convertit le produit du stade g) en le composé annoncé au titre (P.F. 145-147,5 ) suivant le procédé de l'exemple lb.
EXEMPLE 4
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 et au moyen des composés de départ appropriés, on peut préparer les composés suivants:
a) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-4-méthoxy-
N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 144-145
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4-
méthoxy-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 130-131"
b) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N-éthyl-
N-propylbenzènamine, P.F. 121
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-
6 7 123
N-éthyl-N-propylbenzènamine, P.F. 114
c) i) le 2-[2-(4-morpholinyl)phénylméthylthio]-lH-
benzimidazole, P.F. 170
ii) le 2-[2-(4-morpholinyl)phénylméthylsulfinyl]-
lH-benzimidazole, P.F. 74-76
EXEMPLE 5
2-(1,2,3,4--Tétrahydro-1,16-diméthylgquinoléin -8S-ylméthyl-
sulfinyl)-lH-benzimidazole a) 1,2,3,4-Tétrahydro-6-méthylquinoléine
On agite à la température ambiante pendant-
18 heures de la 6-méthylquinoléine (5,16 g, 36 millimoles) et du complexe pyridine/borane (13,2 ml, 144 millimoles) dans de l'acide acétique (75 ml) . On ajoute du HC1
aqueux dilué (30 ml) sous agitation au mélange conte-
nant le produit, puis on acidifie le mélange (NaOH à %, puis NaHCO3 jusqu'à pH 8) avant de l'extraire à
l'acétate d'éthyle (3x). On lave à l'eau (3x) les ex-
traits organiques combinés, on les sèche (Na2SO4) et on les évapore pour obtenir une huile brune qu'on soumet à la chromatographie rapide. L'éther de pétrole (P.Eb. 40=60 )/éther (3:1) donne, sous la forme d'un solide à bas point de fusion, le composé annoncé au
* sous-titre (4,7 g, 67%). m/e 147 (pic de base).
b) 1,2,3,4-Tétrahydro-l1,6-diméthylquinoléine On ajoute du fluoroborate de triméthyloxonium
(5,2 g, 3,5 millimoles) à de la 6-méthyltétrahydroqui-
noléine (3,8 g, 25,8 millimoles) dans du chlorure de méthylène (75 ml) qu'on agite à la température ambiante
pendant 20 heures. On verse le mélange dans de l'hy-
drogénocarbonate de sodium aqueux saturé et on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse au CHC13 (2x). On lave les couches organiques combinées à l'eau (2x), on les sèche (Na2SO4) et on les évapore
pour obtenir une huile jaune qu'on soumet à la chroma-
tographie rapide. Au moyen d'éther de pétrole (P.Eb.
/60 )/éther (5:1) on élue, sous la forme d'une huile jaune pâle, le composé annoncé au sous-titre. m/z 161
(PM=pic de base), 160, 146, 145, 144, 131, 117, 91, 77.
c) 1,2,3,4-Tétrahydro-1,6-diméthylquinoléine-8-car-
boxaldéhyde On ajoute du chlorure de phosphoryle (1,17 ml,
1,982 g, 12,5 millimoles) goutte à goutte à une solu-
tion du produit du stade b) (2,1 g, 10,3 millimoles) dansdu diméthylformamide sec (7 ml) sous N2 au bain de glace et sous agitation. On chauffe le mélange de réaction à 120e (momentanément), puis on le maintient à 80 pendant 2 heures. On refroidit le mélange, on le verse dans du NaHCO3 aqueux dilué et on l'extrait
à l'acétate d'éthyle (3x). On lave les extraits orga-
niques combinés à l'eau (3x), on les sèche (Na2SO4) et on les évapore pour obtenir, sous la forme d'une
huile jaune,960 mg (49%) du composé annoncé au sous-
titre. m/z 189 (PM=pic de base), 172, 160, 144, 132,
117, 105, 91.
1HRMN (CDCl3) aldéhyde à6 10,06.
d) 1,2,3.4-Tétrahydro-8-hvdroxyméthyl-1,.6-diméthyl-
quinoléine On ajoute du borohydrure de sodium (300 mg, 7,94 mmilimoles) peu à peu au produit du stade c) (1,5 g, 7,94 millimoles) dans de l'éthanol sous agitation à la température ambiante en 10 minutes. On agite le mélange pendant encore 20 minutes, on le verse dans de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3x). On lave les extraits organiques combinés à l'eau (2x), on les sèche (Na2SO4) et on les évapore pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle visqueuse, 1,41 g (93%) du composé annoncé au sous-titre. m/z (dérivé mono TMS) 263 (PM),
248 (pic de base), 172, 73.
e) Chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-8-chlorométhyl-
1.6-diméthylquinoléine On ajoute peu à peu du chlorure de thionyle (0,8 ml, 1,31 g, 11 millimoles) au produit du stade d) (1,4 g, 7,33 millimoles) dans du benzène sec (10 ml)
sous agitation au bain-marie froid. On laisse le mé-
lange se réchauffer jusqu'à la température ambiante (2 heures), puis on le chauffe à 50' (1 heure). On le refroidit à nouveau et on y ajoute du HC1 éthéré (2 ml), puis on l'évapore à siccité. On triture le solide brun
résultant dans l'éther, puis on le recueille par fil-
tration pour obtenir, sous la forme d'un solide brun
clair, 1,73g (96%) du composé annoncé au sous-titre.
m/z 209/11 (P.M), 174 (pic de base), 158, 145, 131,
119, 91.
f) 2-(1,2,3,4-Tétra hydro-l1,6-diméthylquinoléin--8-
ylméthylthio)-lH-benzimidazole On convertit le produit du stade e) en le
composé annoncé au sous-titre (P.F. 85-88- décompo-
sition) suivant le procédé de l'exemple la).
g) 2-(1,2,3,4-Tétrahydro-1,6-diméthylquinoléin --8-
ylméthylsulfinyl)-lH-benzimidazole - On convertit le produit du stade f) en le composé annoncé au titre (P.F.112-113') suivant le
procédé de l'exemple lb).
EXEMPLE 6
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 5, et au moyen des composés de départ appropriés, on peut préparer les composés suivants: a) i) la 2-(lH2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-3,4, -pentaméthylbenzènamine, P.F. 161,5162,5
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-
3,4,5-pentaméthylbenzènamine, P.F.- 122-123-
b) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-4-méthoxy-
N,N-3,5-tétraméthylbenzènamine, P.F. 157-158
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4-
méthoxy-N,N-3,5-tétraméthylbenzènamine, P.F. 138-139
2 5 6 7 123
c) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-di-
méthyl-4-(1,1-diméthyléthyl)-benzènamine, P.F. 166-167
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-
diméthyl-4-(1,1-diméthyléthyl)benzènamine, P.F. 130'
EXEMPLE 7
2-[1-(2-Diméthylaminophényl)éthylsulfinyl]-lH-benzimi-
dazole a) 1-(2-Diméthylaminophényl)éthanol On prépare un réactif de Grignard à partir de 2-bromo-N,N-diméthylaniline (10,0 g) et de magnésium (1,4 g) dans de l'éther sec (60 ml) avec de l'iode (1 cristal). On refroidit le réactif à 0 et on l'agite sous atmosphère d'azote. On y ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution d'acétaldéhyde (3,34 ml) dans de l'éther sec (20 ml). Après 1 heure d'agitation à 0", on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après encore 2 heures, on ajoute une solution aqueuse d'acétate d'ammonium. Après 10 minutes, on laisse les couches se séparer. On extrait la couche aqueuse à l'éther et on lave le mélange des extraits éthérés à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évapore pour obtenir une huile jaune foncé, 7,5 g. Par chromatographie rapide (éther/éther de pétrole 1:1) on obtient, sous la forme d'une huile
jaune limpide, le composé recherché (3,7 g).
RMN (CDC13) J 7,2m (4H) 6,8 large (1H) 5,12q (1H)
2,73S (6H) 1,55d (3H).
b) 2-[1-(2-Diméthylaminophényl)éthylthio]-lH-benzi-
midazole
On refroidit une solution de 2-(2-diméthylamino-
phényl)éthanol (3,6 g) dans du benzène sec (50 ml) au bain de glace et on y ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (1,75 ml). Après 1 heure d'agitation, on réchauffe le mélange jusqu'à la température ambiante
et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On concen-
tre le mélange sous vide et on le soumet à la distil-
lation azéotropique avec du benzène. On reprend le résidu dans du diméthylformamide sec (50 ml) et on l'agite. On ajoute à cette solution une solution de 2-mercaptobenzimidazole (3,22 g) dans du diméthylformamide sec (30 ml), puis du carbonate de potassium
(7,5 g). On agite le mélange à la température ambian-
te pendant 18 heures, puis on le verse sur de l'eau contenant de la saumure et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave le mélange des extraits à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évapore pour
obtenir un solide brun pâle (6,1 g).Par chromatogra-
phie rapide du produit, on obtient un solide jaunâtre
3,4 g.
RMN (CDC13) 7,0-7,7 m (8H) 5,22q(lH)2,95S (6H) 1,80d (3H)
c) 2-[1-(2-Diméthylaminophényl)-éthylsulfinyl]-lH-
benzimidazole On refroidit à -20 une solution du produit du stade b) (3 g) dans de l'acétate d'éthyle (350 ml)
et on y ajoute une solution d'acide métachloroperben-
zoïque (1,83 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml).
Après 1 heure d'agitation, on concentre le mélange
sous vide. On dissoutla gomme résultante dans le mi-
nimum de dichlorométhane et on applique la solution
sur une colonne de chromatographie rapide. Par élu-
tion avec de l'éther/éther de pétrole 1:1, on obtient
1,5 g du composé de départ récupéré plus les deux dia-
stéréoisomères du composé annoncé au titre: diastéréo-
isomère le moins polaire 437 mg,P.F. 119-120 et dia-
stéréoisomère le plus polaire 298 mg,P.F. 103-105 .
EXEMPLE 8
Acétate de 2-(lH-benzimidazol-2-ylsulfinylméthyl)-ben-
zènethiol a) 2-Hydroxyméthylthiophénol
On ajoute goutte à goutte en 1 heure une so-
lution de complexe borane-tétrahydrofurane (40 ml, 1M
dans le tétrahydrofurane) à une solution agitée et re-
froidie dans de la glace d'acide thiosalicylique (3,08 g) dans du tétrahydrofurane sec (20 ml) sous azote. On agite le mélange à 0 pendant 1 heure. On ajoute goutte à goutte du chlorure d'hydrogène méthanolique jusqu'à fin d'effervescence. On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle à l'acide chlorhydrique dilué,
à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'éva-
pore pour. obtenir, sous laforme d'une huile jaune, le
composé annoncé au sous-titre (2,9 g).
RMN (CDC13) 6 7,1-7,5 m (4H) 4,75s (2H) 3,69 sl (1H) 2,05 sl (1H) b) 2,2'Dithiobisbenzèneméthanol
On agite mécaniquement une solution de 2-hy-
droxyméthylthiophénol (19 g) avec de l'alumine basique (100 ml) dans de l'éthanol (400 ml) tandis qu'on y fait barboter de l'oxygène pendant 48 heures. On sépare
l'alumine par filtration et on la lave à l'éthanol chaud.
On filtre l'éthanol et on l'évapore. On cristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir, sous la forme de prismes blancs, le composé annoncé au titre (9,33 g),
P.F. 136-138 .
c) Chlorure de 2,2'-dithiobisphénylméthyle On refroidit du 2,2'dithiobisbenzèneméthanol (500 mg) au bain d'eau et on y ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (350_jlitres). On agite le mélange de temps à autre pendant 45 minutes. On chasse l'excès de chlorure de thionyle sous vide et on exécute
une distillation azéotropique avec du benzène pour obte-
nir, sous la forme d'une gomme jaune limpide, le composé
annoncé au sous-titre (570 mg).
RMN (CDC13) 6 7,2-7,9 m (8H) 4,72s (4H).
d) 2-(2,2'-Dithiobisphénylméthylthio)-lH-benzimidazole
On ajoute une solution de 2-mercaptobenzimi-
dazole (510 mg) dans du diméthylformamide sec (5 ml) à un mélange de carbonate de potassium (547 mg) et de chlorure de 2,2'dithiobisphénylméthyle (570 mg) dans du diméthylformamide sec (3 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours, on le verse sur de l'eau et on recueille le précipité. On lave le
solide à l'eau et on le reprend dans du dichlorométhane.
On sèche la solution et on la concentre sous vide.
Par chromatographie rapide sur colonne, on obtient, sous la forme d'un solide blanc, 260 mg du composé
annoncé au sous-titre.
RMN (CDC13) 7,1-7,6 m (16H) 4,60s (4H).
e) Acétate de 2-(lH-benzimidazol-2-ylthiométhyl)-
benzènethiol
On agite une suspension de 2-(2,2'-dithiobis-
phénylméthylthio)-lH-benzimidazole (11,5 g) dans de l'éthanol (200 ml) refroidie dans de la glace tandis qu'on y ajoute peu à peu en 30 minutes du borohydrure
de sodium (806 mg). On agite le mélange pendant en-
core 60 minutes tandis qu'on le réchauffe jusqu'à la
température ambiante. On agite le mélange à la tempé-
rature ambiante pendant 2 heures, on l'acidifie au chlo-
rure d'hydrogène éthanolique et on l'agite pendant 10 minutes. On verse le mélange ensuite sur une solution de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'eau et à la saumure, puis on les sèche et on les concentre sous vide. On reprend le résidu dans du duméthylformamide sec (80 ml) et on y ajoute du bicarbonate de sodium (7,5 g). On refroidit le mélange à 0 et on y ajoute lentement de l'anhydride acétique (6,0 ml). On laisse le mélange
revenir à la température ambiante et on le laisse re-
poser pendant 18 heures. On le verse sur de l'eau et
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on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle à l'eau et à la saumure, puis
on le sèche et on l'évapore. Par chromatographie ra-
pide, on obtient 3,1 g de produit brut. Par cristalli-
sation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des prismes incolores (1,5 g) du composé annoncé au sous-titre,
P.F. 134-138
f) Acétate de 2-(lH-benzimidazol-2-ylsulfinylméthyl)-
benzènethiol On convertit le produit du stade e) en le
composé annoncé au titre (P.F. 65-68 ) suivant le pro-
cédé de l'exemple lb).
EXEMPLE 9
Acétate de 2-[(1-acétyl-lH-benzimidazol-2-yl)sulfinyl-
méthyl]-benzènethiol
a) Acétate de 2-[(1-acétvl-lH-benzimidazol-2-yl)thio-
méthyl]-benzènethiol
On dissout du 2-(2,2'-dithiobisphénylméthyl-
thio)-lH-benzimidazole (1 g) dans de l'éthanol (20 ml) et on l'agite à 0O sous N2. On ajoute du borohydrure
de sodium (70 mg) et on agite le mélange pendant 2 heu-
res. On acidifie la solution au HC1 éthanolique, on
l'agite pendant 5 minutes, on la verse sur une solu-
tion de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'acé-
tate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'é-
thyle avec une solution de bicarbonate de sodium, de
l'eau et de la saumure, puis on le sèche et on l'évapore.
On dissout l'huile résultante dans du diméthylformamide
sec et on y ajoute du bicarbonate de sodium (1,86 g).
On agite le mélange sous N et on le refroidit à 0 .
On ajoute de l'anhydride acétique (1,75 ml) goutte à
goutte et on agite la solution à 0 pendant 1 heure.
On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évapore. Par chromatographie rapide, on obtient, sous la forme d'un solide incolore,370 mg du composé
annoncé au sous-titre.
RMN (CDCl3) d 7,7m (3H) 7,25-7,5m (5H) 4,66s (2H) 2,78s (3H) 2,45s (3H).
b) Acétate de 2-[(1-acétyl-lH-benzimidazol-2-yl)-
sulfinylméthyl]benzènethiol On convertit le produit du stade a) en le composé annoncé au titre (P.F. 99-102 ) suivant le
procédé de l'exemple lb).
EXEMPLE 10
2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinyl)-N,N-diméthyléthylamine On agite ensemble pendant 3 heures sous N2
au bain d'eau et de glace du 2-[2-(N,N-diméthylamino)-
éthylthio]-3H-benzimidazole (1,7 g, 7,7 millimoles), de l'acétylacétonate de vanadyle (III) (200 mg) et de l'hydroperoxyde de t-butyle (1,5 g d'une solution
aqueuse à 70%, 1,05 g, 11,6 millimoles) dans du chlo-
rure de méthylène sec. On ajoute des aliquotes supplé-
mentaires d'acétylacétonate de vanadyle (200 mg) après minutes et 2 heures. On évapore le mélange à siccité (évaporateur rotatif à latempérature ambiante) et on le soumet immédiatement à la chromatographie rapide en
prenant comme éluant du chloroforme:méthanol (5:1).
On recueille sous la forme d'une huile jaune
pâle le composé annoncé au sous-titre (700 mg, 38%).
1HRMN (CDC13, 360 MH2) 7,7 (m,2H); 7,34 (m, 2H);
- 3' 2
3,52 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 2,81 (m, 1H);
2,35 (2,6H).
EXEMPLE 11
3-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)-N.N-diméthyl-2-
pyridinamine a) 2-Diméthylamino-3-pyridinecarboxylate d'éthyle On ajoute de la diméthylamine (15 ml) à 0 sous agitation à du 2-chloro-3-pyridinecarboxylate
d'éthyle (14,9 g) dans du tétrahydrofurane sec (100 ml).
On agite le mélange de réaction ensuite pendant 20 heu-
res à la température ambiante. On évapore le solvant et on extrait le produit à l'acétate d'éthyle (400 ml), puis on lave l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (100 ml) et de la saumure (100 ml) et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on distille le produit dans un appareil à tube àboules (température du bain d'air 1370, 1,1 mm Hg) pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle,
,4 g du composé annoncé au sous-titre.
b) 2-Diméthylamino-3-pyridineméthanol On ajoute graduellement une solution d'hydrure de lithium-aluminium (44,2 ml, 1M dans l'éther) sous agitation à une solution du produit.du stade a) (7,8g) dans du tétrahydrofurane sec (150 ml) à 0 sous N2. On chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure et on le verse dans de l'eau glacée.On extrait le produit dans de l'acétate d'éthyle (500 ml), on lave l'extrait à la saumure (2x100 ml), on le sèche sur du sulfate de magnésium et on en évapore le solvant. On distille
le produit à l'aide d'un appareil à tube àboules (tem-
pérature du bain d'air 105 , 0,4 mm Hg) pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle, 5,65 g du composé
annoncé au sous-titre.
c) Chlorhydrate de 3-chlorométhyl-2-[N,N-diméthylamino]-
pyridine
On ajoute goutte à goutte du chlorure de thio-
nyle (3,25 ml) à une solution agitée du produit du stade b) (5,65 g) dans du dichlorométhane sec (100 ml) à 0
sous azote. On laisse le mélange de réaction se réchauf-
fer jusqu'à la température ambiante, puis on le chauffe au reflux pendant 1,5 heure. On évapore le solvant et on soumet le produit à la distillation azéotropique avec du toluène, puis on le triture dans l'éther. Le résidu qui est un solide blanc est le composé annoncé
au sous-titre (7,16 g), P.F. 190-192 .
d) 3-(lH-2-Benzimidazolylthiométhyl)-N,N-diméthyl-2-
pyridinamine On convertit le produit du stade c) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 106-109-) suivant
le procédé de l'exemple la).
e) 3-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthyl-
2-pyridinamine On convertit le produit du stade d) en le composé annoncé au titre (P.F. 124-126 ) suivant le
procédé de l'exemple lb).
EXEMPLE 12
2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)phénol a) 2-(lH-2Benzimidazolylthiométhyl)phénol On ajoute goutte à goutte en 20 minutes du chlorure de thionyle (16 ml) à une suspension agitée et glacée d'alcool 2-hydroxybenzylique (24,8 g) dans
du benzène sec (60 ml). On laisse la solution se ré-
chauffer jusqu'à la température ambiante et on l'y maintient pendant 1 heure. On concentre le mélange
sous vide pour obtenir le 2-chlorométhylphénol brut.
On ajoute du carbonate de potassium (35 g) à une solution agitée de 2mercaptobenzimidazole (16 g) dans du diméthylformamide sec (200 ml) sous azote et on agite le mélange pendant 20 minutes. On dissout le 2chlorométhylphénol brut dans du diméthylformamide sec (80 ml) et on l'ajoute au mélange ci-dessus. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 20 heures, on le verse dans de l'eau contenant
de la saumure et on l'extrait à l'acétate d'éthyle.
On lave le mélange des extraits dans l'acétate d'éthyle
à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évapore.
Par chromatographie rapide, on obtient 4,5 g d'un solide blanc. Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient, sous la forme de prismes incolores, 1,5 g
du composé annoncé au sous-titre.
RMN (CDC13)) 7,46 si (2H) 7,2 m (5H) 6,99 d (1H)
6,89t (1H) 4,47s (2H).
b) 2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)phénol On ajoute une solution glacée d'acide m-chloroperbenzoïque (72 mg) dans du dichlorométhane
(10 ml) à une solution glacée de (2-hydroxyphényl)-
méthylthio-lH-benzimidazole (100 mg) dans du chloro-
forme (30 ml). On agite le mélange à 0 pendant 1 heure, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après 3 heures, on dilue le mélange au chloroforme, on le lave avec une solution de bicarbonate de sodium, une solution de métabisulfite de sodium et de l'eau, puis on le concentre sous vide pour obtenir, sous la forme d'un solide incolore, 75 mg
du composé annoncé au titre.
RMN DMSO 6 7,8m (2H) 7,5m (4H) 6,9m (2H) 4,53 dod (2H).
EXEMPLE 13
2-[2-Pyridinylméthylsulfinyl-N-cxyde]-lH-benzimidazole a) N-oxyde de 2chlorométhylpyridine
On alcalinise une solution aqueuse de chlor-
hydrate de 2-chlorométhylpyridine (1,64 g) au moyen de bicarbonate de sodium et on l'extrait au chloroforme (2x15 ml). On lave l'extrait chloroformique à l'eau
et à la saumure, puis on le sèche et on le filtre.
On agite la solution sous azote et on y ajoute peu à peu en 20 minutes de l'acide m-chloroperbenzoïque
(1,81 g). Après 18 heures d'agitation à la- tempéra-
ture ambiante, on verse le mélange sur une solution
saturée de bicarbonate de sodium, on l'extrait au chlo-
roforme et on concentre le mélange des extraits chloro-
formiques sous vide pour recueillir, sous la forme d'une huile jaune qui se solidifie au repos, 1,31 g
du composé annoncé au sous-titre.
RMN (CDC13) 6 8,3m (1H) 7,7m (1H) 7,3m (2H) 4,86s (2H).
b) 2-[2-Pyridinylméthylthio-N-oxyde]-lH-benzimidazole
On convertit le produit du stade a) en le com-
posé annoncé au sous-titre (P.F. 148-151 ) suivant le procédé de l'exemple la).
c) 2-[2-Pyridinylméthylsulfinyl-N-oxyde]-lH-benzimi-
dazole On convertit le produit du stade b) en le composé annoncé au titre (P.F. 183-184 , décomposition)
suivant le procédé de l'exemple lb).
EXEMPLE 14
2,2-Diméthylpropanoate de [2-(2-diméthylaminophényl-
méthylsulfinyl)-lH-benzimidazol-l-yl]méthyle On agite à 25 pendant 16 heures une solution
de 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthyl-
benzènamine (1,5 g, 5 millimoles) et de pivalate de
chlorométhyle (1 ml, 6,9 millimoles) dans du diméthyl-
formamide sec (20 ml) contenant du carbonate de potas-
sium anhydre (1,4 g, 10,0 millimoles). On dilue le mé-
lange à l'eau (50 ml) et on l'extrait à l'acétate d'é-
thyle (3x100 ml). On lave la phase organique à la sau-
* mure (2x25 ml), on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore pour obtenir une huile jaune qu'on purifie par chromatographie rapide avec élution au moyen de dichlorométhane/acétate d'éthyle (5:1). On évapore les fractions appropriées pour laisser subsister une huile jaune qui se solidifie au repos. On triture le solide dans du pentane, on le filtre et on le sèche
sous vide (1,2 g), P.F. 70-71 .
On prépare de même:-
1. le 2-(2-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-lH-l-ben-
zimidazole carboxylate d'éthyle hémihydraté, P.F. 75-77 ,
2. la 2-[1-méthyl-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)]-
N,N-diméthylbenzènamine. SM: m/e 313.
EXEMPLE 15
N,N-Diméthyl-2-[5-(4-méthylphénylsulfonyl)-lH-2-ben-
zimidazolylsulfinylméthyl]benzènamine
a) 5-(4-Méthylphénylsulfonyl)-lH-benzimidazole-2-
(3H)thione
On dissout de la 4-toluènesulfonylbenzène-1l,2-
diamine (2,6 g) dans du diméthylformamide (50 ml) et on la fait réagir à 60- avec du disulfure de carbone
(6 ml) sous azote pendant 18 heures. On verse la solu-
tion refroidie dans de l'eau glacée pour obtenir un précipité jaune du composé annoncé au sous-titre,
P.F. 2000.
b) N,N-Diméthyl-2-[5-(4-méthylphénylsulfonyl) -1H-2-
benzimidazolylthiométhyl]benzènamine On convertit le produit du stade a) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 81) suivant le
procédé de l'exemple la).
c) NN-Diméthyl-2-[5-(4-méthylphénylsulfonyU)-lH-2-
benzimidazolylsulfinylméthyllbenzènamine On convertit le produit du stade b) en le composé annoncé au titre (P.F. 85 ) suivant le procédé
de l'exemple lb).
EXEMPLE 16
Suivant un procédé analogue à celui de l'exem-
ple 15, on prépare les composés suivants:
a) i) la 2-(4,7-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylthio-
méthyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 142-144 ,
ii) la 2-(4,7-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylsulfi-
nylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 61 .
EXEMPLE 17
2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)benzènamine
a) N-(2-Hydroxyméthylphényl)-2.4,6-triéthylbenzène-
sulfonamide
On agite une solution d'acide (2-([(2,4,6-
triméthylphényl)sulfonyl]amino)benzoïque (5,0 g) dans du tétrahydrofurane sec (80 ml) au bain de glace sous
azote et on y ajoute du complexe diborane-tétrahydro-
furane (17,3 ml de solution 1 molaire). On agite le mélange de réaction pendant 3 heures à la température ambiante, on le refroidit à 0' et on y ajoute un sup- plément de complexe diborane-tétrahydrofurane (17,3 ml de solution 1 molaire),puis on poursuit l'agitation
jusqu'au lendemain à la température ambiante. On re-
froidit le mélange de réaction à nouveau à 0 , on y
ajoute un supplément de complexe diborane-tétrahydro-
furane (17,3 ml de solution 1 molaire) et on poursuit
l'agitation à la température ambiante pendant 3 heures.
On ajoute de façon continue de l'acide chlorhydrique dilué et on dilue le mélange à l'eau, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle, après quoi on lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant pour recueillir 4,0 g du composé recherché qui est une huile. On confirme la structure
par RMN et SM.
b) N-(2-Chlorométhylphényl)-2,4.6-triméthylbenzène-
sulfonamide Sous agitation à la température ambiante, on ajoute du chlorure de thionyle (1,15 ml) au produit du
stade a) (4,0 g) dans du dichloroéthane sec (80 ml).
On agite le mélange de réaction pendant 5 heures, on y ajoute un supplément de chlorure de thionyle (0,1 ml) et on poursuit l'agitation jusqu'au lendemain. On verse le mélange de réaction ensuite dans de l'eau et on en sépare la couche organique. On lave la couche aqueuse au dichlorométhane et on combine les solutions organiques qu'on sèche sur du sulfate de magnésium et dont on évapore le solvant pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle, 4,06 g du composé annoncé au sous-titre.
c) N-[2-(lH-2-Benzimidazolylthiométhyl)phényl]-2,4,6-
triméthylphénylsulfonamide On agite le produit du stade b) (4,06 g) et de la 1,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-thione (1,9 g) avec du carbonate de potassium anhydre (2,1 g) dans du diméthylformamide sec (70 ml) pendant 3 heures. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et on recueille par filtration le produit précipité qu'on
lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche pour iso-
ler,sous la forme d'une poudre de couleur jaunâtre,
4,39 g du composé recherché, P.F. 202-203 .
d) 2-(lH-2-Benzimidazolylthiométhyl)benzènamine On ajoute sous agitation à la température ambiante de l'acide méthanesulfonique (29 ml) au produit du stade;c) (3,87 g) et à de l'anisole (4,83 ml). On agite le mélange de réaction rouge foncé pendant 27
heures, on le verse lentement dans un excès de solu-
tion aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait
à l'acétate d'éthyle, puis on lave l'extrait à la sau-
mure et on le sèche. On évapore le solvant et on élue le résidu d'une colonne de chromatographie rapide en prenant comme éluant du dichlorométhane/acétate d'éthyle (4:1) pour recueillir, sous la forme d'un solide brun clair, 1,43 g du composé recherché, P.F. 270 (fusion
à 139 et resolidifications).
e) 2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)benzènamine On oxyde le produit du stade d) de la même
façon que dans l'exemple lb pour obtenir, après recris-
tallisation dans l'éthanol, le composé annoncé au titre
qui est un solide incolore léger, P.F. 177 (décomposi-
tion).
EXEMPLE 18
2-(5-Amino-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl-N,N-dimé-
thylbenzènamine
On hydrogène de la N,N-diméthyl-2-(5-nitro-
lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)benzènamine (2,2 g) dans l'éthanol (150 ml) contenant du PtO2 (0,4 g) sous une pression de 1 atmosphère pendant 24 heures. On sépare le catalyseur et on évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu (SiO2/méthanol: acétate d'éthyle 1:10) pour recueillir le composé
annoncé au titre, P.F. 156-157 (décomposition).
EXEMPLE 19
2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)-N-cyclohexyl-
N-méthylbenzènamine a) 2-(N-Cyclohexyl-N-méthylamino)benzaldéhyde On chauffe de l'o-fluorobenzaldéhyde (8,68 g) et de la Nméthylcyclohexylamine (11,9 g) au reflux
dans du diméthylformamide (70 ml) contenant du car-
bonate de potassium (14,49 g) pendant 5,5 heures, sous agitation. On verse le mélange de réaction refroidi
dans du HCl dilué et on l'extrait dans du chloroforme.
On sépare la couche aqueuse qu'on alcalinise au carbo-
nate de potassium et qu'on extrait au chloroforme, après quoi on lave l'extrait à l'eau, on le sèche et
on l'évapore pour recueillir le composé annoncé au sous-
titre (11,8 g). SM:M+217 P.Eb.174.
b) 2-(N-Cyclohexyl-N-méthylamino)benzèneméthanol On réduit le produit du stade a) suivant le procédé de l'exemple 5d pour obtenir le composé annoncé
au sous-titre. SM M+219, P.Eb.148.
c) 2-(lH-2-Benzimidazolylthiométhyl)-N-cyclohexyl-N-
méthylbenzènamine
On convertit le produit du stade b) en le com-
posé annoncé au sous-titre suivant le procédé de l'exem-
ple 5. P.F. 165-166 .
d) 2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)-N-cyclohexyl-
N-méthylbenzènamine
On convertit le produit du stade c) en le com-
posé annoncé au titre sous le procédé de l'exemple lb).
P.F.132-133 .

Claims (3)

  1. R E V E N D I C A T I O N S
    Composé de formule I R1 R2 / SQ - Rc
    R3 R4
    o Rc est une entité rendue nucléophile par l'azote, l'oxygène ou le soufre séparé du radical SO par 1, 2, 3, 4 ou 5 autres atomes,
    R1, R2, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou dif-
    férents représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoxy, alcoyle, fluoroalcoyle, alcanoyle, RS(O)n-, -NO2, -N(R)2, -NHCOR ou -COOH ou ester ou amide de celui-ci, ou deux adjacents d'entre R1, R2, R3 et R4 peuvent,
    outre avoir les significations ci-dessus, former conjoin-
    tement une chaîne -(CH2)xou bien former conjointement
    avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis un hé-
    térocycle azoté ou carbocycle insaturé de 6 chaînons, x représente 3, 4 ou 5, n représente 0, 1 ou 2, X représente 0, S ou NR15, R15 représente un atome d'hydrogène ou radical -COR,
    -COOR ou alcoyle, ce dernier étant éventuellement subs-
    titué par -OCOR, R représente un atome d'hydrogène ou radical phényle ou alcoyle éventuellement substitué par phényle, les
    radicaux phényle à leur. tour étant éventuellement subs-
    titués par alcoyle, avec la restriction que i) Rc ne représente pas un radical -CH2CH2-morpholino, ii) que lorsque Rc représente
    une entité nucléophile azotée portée par un radical ary-
    44 2567123
    le ou hétéroaryle, R15 n'est pas un radical -COR o R
    représente un radical alcoyle non substitué, iii) lors-
    que X représente NR15, Rc ne comprend pas d'hétérocycle azoté insaturé autre qu'un tel cycle substitué soit a) par un radical amino substitué ou non substitué,
    soit b) par un radical N-oxydo et iv) lorsque X repré-
    sente NR15, Rc ne comprend pas de radical alcoyle subs-
    titué par un radical pipéridino éventuellement alcoyl-
    ou halo-substitué,
    et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  2. 2 - Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel l'entité nucléophile est séparée du radical SO par 2 ou 3 atomes,est plus nucléophile que
    l'eau qui est une amine basique.
    3 - Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Rc représente un radical de formule -C(R16R17)y-(CR18R19)z-Rx o y et z, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun 0, 1 ou 2, R16, R17, R18 et R19, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle et Rx est un cycle de formule II, III, IV ou V, R6
    R7 II
    N R
    < R7 III
    RR
    NR9R 10
    R6 R7 l IV
    NR R 8
    R R
    R5 R6
    7 V
    I Rv Re w
    et lorsque y + z ne représente pas 0, Rx peut repré-
    senter -NR 9R10, R5, R6, R7 et R8 sont choisis parmi les significations données dans la revendication 1 pour R1, R2, R3 et R4, R et RO qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, phényle ou cycloalcoyle dont chacun peut être
    éventuellement substitué par phényle, les radicaux phé-
    nyle étant à leur tour éventuellement substitués par alcoyle ou l'un d'entre R9et R10 peut être tel que défini ci-dessus et l'autre peut représenter -ORll ou -NR12R13 ou R9 et R10, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont unis,peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou plusieurs substituants R1, et Rll, R12 et R13, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle éventuellement substitué par halogène
    46 2567123
    ou par =O, cycloalcoyle, alcanoyle, phényle ou pyridyle, ou bien R9 est tel que défini ci-dessus,sauf qu'il ne peut former un cycle avec R10, et R8 et R 10, conjointement avec l'atome d'azote et les atomes de carbone du cycle auxquels l'atome d'azote et R8 sont unis forment un cycle saturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou plusieurs substituants R1,
    A représente un hétérocycle de 5 ou 6 chaînons conte-
    nant de l'azote ou du soufre qui est uni au reste de la molécule par un atome de carbone de cycle, Y représente N ou C, lorsque Y représente N, W représente O et lorsque Y représente C, alors W représente -OH ou -SR14 et
    R14 représente un atome d'hydrogène ou radical phé-
    nyle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoyle éventuellement
    substitué par phényle.
    4 - La N,N-diméthyl-2-(lH-benzimidazol-2-
    ylsulfinylméthyl)benzènamine ou un sel pharmaceutique-
    ment acceptable de celle-ci.
    - Le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole,
    le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthylsulfinyl)-
    benzoxazole,
    le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthylsulfinyl)-
    benzothiazole, le 5-chloro-2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole,
    le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole-5-carbo-
    xylate de méthyle, le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzothiazole,
    la N,N-diméthyl-2-(5,6-diméthyl-lH-2-benzimidazolyl-
    sulfinylméthyl)benzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N,4-tri-
    méthylbenzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4-chloro-
    47 2567123
    N,N-diméthylbenzènamine,
    la 2-(5-chloro-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-
    diméthylbenzènamine,
    la 2-(5,6-dichloro-lH-2-benzimidazolylsulfinylmé-
    thyl)-N,N-diméthylbenzènamine,
    le 2-(2-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-lH-benzi-
    midazole-5-carboxylate de méthyle,
    la N,N-diméthyl-2-(5-méthyl-lH-2-benzimidazolylsul-
    finylméthyl)benzènamine,
    le 2-[2-(l-pipéridyl)phénylméthylsulfinyl]-lH-benzi-
    midazole,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diéthyl-
    benzènamine,
    la 2-[2-(5-méthoxy-lH-benzimidazolyl)sulfinylméthyl]-
    N,N-diméthylbenzènamine,
    la 2-(2-benzothiazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthyl-
    benzènamine,
    la 2-(5-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazolylsulfinyl-
    méthyl)-N,N-diméthylbenzènamine,
    la N,N-diméthyl-2-(5-nitro-lH-2-benzimidazolylsulfi-
    nylméthyl)benzènamine,
    la [2-(2-N,N-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-lH-
    -benzimidazolyl]phénylméthanone,
    la 2-(5,6-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylsulfinylmé-
    thyl)-N,N-diméthylbenzènamine,
    la 5-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-2-tri-
    méthyl-4-pyrimidinamine,
    la N,N-diméthyl-2-(4-trifluorométhyl-lH-2-benzimida-
    zolylsulfinylméthyl)benzènamine, -
    la N-[2-(lH-2-benzimidazolylsulfinyl)éthyl]-N-méthyl-
    benzènamine,
    la N,N-diméthyl-2-(lH-2-naphto[2,3-d]imidazolylthio-
    méthyl)benzènamine, la 2-(2-(lH-benzimidazolyl)sulfinyl)benzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-dimé-
    48 2567123
    thyl-6-propylbenzènamine,
    la 2-(1H-2-benzimidazolylthiométhyl)-N-éthyl-N-propyl-
    benzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N-éthyl-
    N-propylbenzènamine,
    le 2-[2-(4-morpholinyl)phénylméthylsulfinyl]-lH-
    benzimidazole,
    le 2-(1,2,3,4-tétrahydro-l,6-diméthylquinoléin-8-
    ylméthylsulfinyl)-lH-benzimidazole,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-3,4,5-
    pentaméthylbenzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4-méthoxy-
    N,N-3,5-tétraméthylbenzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-dimé-
    thyl-4-(1,1-diméthyléthyl)benzènamine,
    le 2-[1-(2-diméthylaminophényl)éthylsulfinyl]-lH-
    benzimidazole,
    l'acétate de 2-(lH-benzimidazol-2-ylsulfinylméthyl)-
    benzènethiol,
    l'acétate de 2-[(1-acétyl-lH-benzimidazol-2-yl)sul-
    finylméthyl]benzènethiol,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinyl)-N,N-diméthyléthyl-
    amine,
    la 3-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthyl-
    2-pyridinamine, le 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)phénol,
    le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl-N-oxyde)-lH-benzimi-
    dazole,
    le 2,2-dimethylpropanoate de [2-(2-diméthylaminophé-
    nylméthylsulfinyl)-lH-benzimidazol-l-yl]méthyle,
    le 2-(2-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-lH-l-ben-
    zimidazole-carboxylate d'éthyle,
    la 2-[1-méthyl-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)]-
    N,N-diméthylbenzènamine,
    la N,N-diméthyl-2-[5-(4-méthylphénylsulfonyl)-lH-2-
    49 2567123
    benzimidazolylsulfinylméthyl]benzènamine,
    la 2-(4,7-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylsulfinylmé-
    thyl)-N,N-diméthylbenzènamine, la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl) benzènamine, la 2-(5-amino-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)- N,Ndiméthylbenzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N-cyclo-
    hexyl-N-méthylbenzènamine,
    ou un sel pharmaceutiquement acceptable de l'un quel-
    conque de ces composés.
    6 - Composition pharmaceutique, caractérisée
    en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une quel-
    conque des revendications précédentes en mélange avec
    un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement
    acceptable.
    7 - Utilisation pharmaceutique d'un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1
    mais échappant à la restriction ii) ou d'un sel phar-
    maceutiquement acceptable de celui-ci.
    8 - Utilisation d'un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1, mais échappant aux restrictions i) et ii) pour la préparation d'une
    formulation pharmaceutique à administrer pour la pré-
    vention ou l'inhibition de la sécrétion d'acide gastri-
    que.
    9 - Procédé de préparation d'un composé de formule I, tel que défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend a) l'oxydation sélective d'un composé correspondant de formule VI, R x R2 S - Rc VI
  3. 3 4N
    2567123
    o R1, R2, R3, R4, X et Rc sont tels que définis dans la revendication 1,
    b) la préparation d'un composé de formule I o X re-
    présente NR15 et R15 est tel que défini ci-dessus, sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène, par réaction d'un composé correspondant de formule I o R15 représente un atome d'hydrogène, avec un composé R15Z o R15 est tel que défini ci-dessus,sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène,et Z représente un radical partant approprié ou c) la préparation d'un composé de formule I portant un
    radical -NH2 par réduction sélective d'un composé cor-
    respondant de formule I portant un radical -NO2, et lorsque la chose est souhaitée ou nécessaire, la conversion du composé résultant de formule I en un sel
    pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ou récipro-
    quement. - Composé de formule VI tel que défini dans la revendication 9, o Rc est tel que défini dans
    la revendication 3, y + zest supérieur à 0 et Rx repré-
    sente un cycle de formule II.
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