LU85989A1 - Nouveaux composes polycycliques heterocycliques pharmacologiquement actifs - Google Patents

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John Louis Suschitzky
David Cox
Anthony Howard Ingall
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Fisons Plc
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Description

* λ . ι - ; τ - ρ - , y i ♦ t $ : , - ... : ι : ^ J _________ ♦ i ^ .
t ; û?yS^p. η*ϋ - ϋ·ζζτ~ζζ*\ΐ£: cl cîcs wôSSès Lvioyennss I j.*.. Cf :Vr,° * î Z^i ’ Vl ♦ " ’ ............ · ·· ï l'£_ Z*M- Qλ·*.--'·-'»=- -*=· "g, Tr-r^l'csrt^T'.p'lp
I 1 ,^-.Η,^.! wC. * -v-«_ .u . JT . *v· j,‘_ _C - - »/*K»-i.*w.vwaCi)C
"**' '* 1 ï. — _ y - - Ψ U t-’j-tJ
-t* IL O L- ü :jy
Demande de Brevet d’invention « Λ T p--.· -·’
*-$..._t.Q.c..Lfe-.s cj. *·..:?- ...Γ..:....·„ί Γ. ·* S ....EL LL, 3.”J t * s" ί'ον.Οά.Γ'Λ ..... ‘’ir..urâ.ctun.e".£................ !L
£ü; ;-'ierc“icr(Îs cf r ; SC N HCUft, Pr- » nc?î· Street, Ins*ich, England, r»*.resênteé ρ-r rsître Alain RüKnt · \’,, avocat-avoué. demeurant à n- tfjKeK2ou"C- ! ! .* b t--u ! evapd Joseph ! ! r agissant er. se qualité de •a 2 rtc et a ; r ë .................... .......................‘J .................................. _ déposeÇat) ce ein q.... J.U j ..U..e£.....1.Q..Q.Ö.. .quatre-\rjn.n~-c.4 ne ..................... (3» à ..-.tlt..:...r:.“.r. heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d"un brevet d’invention concernant : nouveaux.....çojnpo£ég:„.j3.o I y.çyc l iqu.es.....hétérocycliques.....ph.ar.maca logi quement (4) actifs" 2. la délégation de pouvoir, datée de ...Lotrçltbor<ntgh le 4 jtt t n f985................- 2. la description en langue........française..........................Ide l'invention en deux exemplaires: 4......:.................. planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, ; le.....5.....ju; I let......19ft5........................................................................................................................................................................................................
déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que î’(es) inventeur® est (sont) : -JL*.....D£vi.c......C'-.X.y......é~r......Bel vo-i-P-.....Dni ve, LouGh&orougn,Leies*......England G*) t .JL».....Aothc n>:.....iiofearc lNGA.LL-,.....5.3,......forest £oeàr Lough-bor-ou^&t?......Leics, 3 · John Louis Stic CKI T.Z.K.Y,. ..72.,......Kir kstone üri-ve, ----------------------------------------t-rvg iard; .................Loughooroucth,......Le i es,.....England;................................................................................................................................-.........
revendiquent) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande® de (6).... ........................................................................................déposée® en (7)...............................................................................................................................
le .................................................................................................................................................................................................................................................................... {!; ................voie. ..c Irrc-sr-t n e ........................................................ ..................... - -..................—........................··.........................................
au nom de................................................................................................................................................—.........................................................-..................... (f élit(éïisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg..............................
* s ; :Λ»., tf . j j _ r\cr sollicitetni) la délivrance d’un brevet d’invention peur ; objet décrit et représenté dans le: annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à .. -........ ..............................mets Ί1 d-Jg- ........ri. -W.Ve *·--- f* ---- i_: .........................
II. Procès-verbal de Dcpô; ' La susdite demande de brevet d’invention a été dépotée au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxemnourg. er. care au : ç ; · ^______i.a ζ. _ ^.
Revend i car i or de : e rr i or : té des demandes cc-responder.res déposée s i en AngIeterre, - le 06.07.195-4 sous le n0 64,4 7271 - le Oo.0/ . !sons ie nC 'Ά,‘17202
5 - le 02.CS. ! 9 = 4 sous ie r.C £4 * 1 ?73S
- le 26.O?.i?Î2 sous > n" .24540 ~ 1 e — v . £ ^ 1 t “ sou s t e n ^ 3 j - le 2c. Op. i_j‘— so es i e ni ïd - le 20.Cc. I Q'2 sous le nC 12 243^0 - le 2?.II.!0S4 sous le nC ίi/3C! 63 - le 12.04.196? sous le nC 84^09406
FISONS PLC
Nouveaux composés polycycliques hétérocycliques pharmacologiquement actifs ccmpcsés, des procédés peur les properer et les compositions pharmaceutiques les contenant.
Divers bèncothiac: le-2- = ulîir.smides sent 5 connus comme accélérateurs ne \ tanisation , par exemple d’après les brevets Eli 1.:-15,155 et 3.541.050, les brevets français i. 015.-Eli eu 1.15 7.001 et la demande publiée de brevet aliénant CE 1.94 9.615. Différents 2-(pyridylméthylsulfinyl} benzimidazoles sont 10 connus comme agents pharmaceutiques d'après les demandes de brevets européens ne 5129 et 80602 et la demande de brevet anglais 2.134.523, tandis qu'un certain nombre de 2-(hétérocyclométhylsulfinyl)benzimiaazoles sont décrits dans le brevet suisse 623.582, la demande de bre-15 vet allemand OS 2.548.340 et le brevet français 2.392.021.
La présente invention a pour objet les composés de formule I
. "2-r\T )-*—* F., ou Rc est une entrte renoué nu c .i. eoch r x e par l'azote, 25 l'oxygène ou le s:u:re sétaré du radical SG par 1, 2, 3, 4 ou 5 autres atomes, R1, R2, R, et R,, qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un autre d1nycrocene ou d'halogène ou radical aicory , arcopie , fiucroaicopie, 30 alcanoyle, RS(O) -, -NO-, -G ' FG . _ -GnCOR ou -GOGH ou Π £.
ester ou amide de celui-ci, ou deux aclacents d'entre F. . ?... , R_ et R. Peuvent, __ _ J h. * * outre avoir les signiiitaliens ci-cessus , ferrer ctr. je in ternent une cnaîr.e -gC.-:. y- et bien fermer conjointement 55 avec les atomes de tariara au· quels ils sont unis un hé- x représente 3, 4 ou 5, ; r. représente 0, i ou 2, : " représente O,' S ou NR... , 5 ?. - représente un & tc-re c! hydrogène ou rsâical -COR, ; -COOR ou aicovle, ce dernier étant éventuellement subs- ; titué par -0C0R, i | R représente un atome d'hydrogène ou radical phényle f ou alcoyle éventuellement substitué par phényle, les 10 radicaux phényle à leur tour étant éventuellement substitués par alcoyle, avec la restriction que i) Rc ne représente pas un 1 radical -C^Cf^-morpholino, ii) que lorsque Rc représente I une entité nucleophile azotée portée par un radical ary —
! 15 -le ou hétéroaryle, R^,. n'est pas un radical -COR où R
représente un radical alcoyle non substitué, iii) lors-! que X représente NR^, Rc ne comprend pas d'hétérocycle | azoté insaturé autre qu'un tel cycle substitué soit a) par un radical amino substitué ou non substitué, I 20 soit b) par un radical N-oxydo et iv) lorsque X repré-
II
sente NR^ · Rc ne corr‘Pren(3 pas de radical alcoyle subs- |titué_par un radical pipéridino éventuellement alcoyl- ou halo-substitué, i et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
25 L'invention a aussi pour objet des composés • de formule I échappant a la restriction iiî et leurs î sels pharmaceutiquement acceptables à utiliser comme S , . .
, agents pnarmaceutxques, et échappant aux restrictions • i - “T 2_ "j 3 \3^’^Χΐ*.£#=*ν" t?r-NVi** Xg ·«=**; t "«î*·;γ· qij * 1 *.
30 de la sécrétion d'acide gastrique.
\ ' L'invention a en outre pour objet un procédé J de préparation d'un composé ce formule l,ou d‘ur. sel i pharmaceutiquement s c cep tan le de reluo-ci, qui ce r. prend * ~ . 1 c-vv-dation sélective c ur. oc-noosé correspondant ôe • “ Γ £. .»»«_..· _ * * ·» ------ »A* * »· J'Y y — " PF.
* "5 * Λ J * où R, , R, , R^, X et Rc sont tels que définis ci- dessus , 10 b) la préparation d’un composé de formule I où X représente NR^5 et R^t- est tel que défini ci-dessus, sauf qu’il ne peut représenter un atome d'hydrogène, par réaction d'un composé correspondant de formule I où représente un atome d’hydrogène, avec un composé 15 R^Z **i5 est que défini ci-dessus, sauf qu’il ne peut représenter un atome d'hydrogène,et Z représente un radical partant approprié,ou c) la préparation d'un composé de formule I portant un radical -NB2 par réduction sélective d'un composé cor-20 respondant de formule I portant un radical -NC^, et lorsqufe la chose est souhaitée ou nécessaire, la conversion du composé résultant de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ou réciproquement .
25 Au procédé al, 1'oxydation peut être exécutée dans un solvant oui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'acétate d’ethyle, le dichloro-méthane, le chloroforme ou un mélange de ceux-ci. La réaction est exécutée de preférer.r; au-desscus de la 30 température ambiante, par exemple de -2C k-13‘C. Des , oxydants appropriés pour la réaction sont des peraciâes, par exemple l'acide m-chioroperbenzoïque, ou i'hydro- prié, par exemple 1 : acétylacétonate de varsdyie.
35 r ~ C** vCwdt: b/, rcîCtj-C^i '.α^ a p v/ — — £ Ί ΞΓ β 6-I-G α Γ- 5 "2 Γ. ζ. 2- — V α Γ» ΐ. OUI cSt 2 Π θ T“t. 0 O l·. Γ* £ j.95 conditions de la réaction, par exemple le diméthylfor-mamide, en présence c 'une base et à une température 5 c‘environ 15 à 30eC.
Au procédé ci, la réduction sélective peut, par exemple, être exécutée par voie chimique dans des conditions basiques, par exemple au moyen c'hydrazine 0t. 06 nickel Q6 Ksnev ; Fusis est q& pr6Γ6Π06 executee 10 par voie catalytique, par exemple au moyen de PtO^ catalytique et d'éthanol comme milieu de réaction.
Les composés de formule VI peuvent être obtenus suivant des procédés connus, par exemple par réaction d'un composé de formule VII, 15 R,
àf'Y'X
R2--| // SH VII
20 R3 R4 où R,, R_, R-, R. et X sont tels que définis ci-dessus, 1 2 3 ' 4 avec un comDosé de formule VIII,
Z-Rc VIII
25 où Rc est tel que défini ci-dessus et Z représente un raoical partant approprié, par exemple un halogène {le chlore).
La réaction reut être exécutée dans un solvant approprie, par exemple le L\N-~imétr.yif errance , et et 30 présence c'ur. accepteur d’acide, par exemple le carbonate de potassium.
comooses ces formules Vii et llli son i. CO^rilE O "U V) et Ï-» c. *> - - ' c. - ~ Ci -r **- c- Γ.»- T P Γ·ν g Ο Ξ: 2.2Γ C ^ r·- - - — - __ ^ GwC^*i^ w ° ^ aî ϋ — — “. *î ,'*? r. *“ c- 2, £* ’C! v Γ S Π Ci 5 Q 0 0 0 0 V £ l. cHO l&is π c B 7> / 0 S 4 C C> *.
Les composés de formule I et les interredisr-res permettant de les obtenir couvent être isoses ce siques.
Les sels pharmaceutiquemer.t accectsrles ces composés de formule I sont notamment les sels terres avec des acides inorganiques ou organiques appropries, 10 par-exemple avec un acide halogénhydrique, l'acide sul furique, un acide alcanesulfonique, l'acide tartrique ou l’acide citrique. L’invention a en outre pour objet, lorsque le composé de formule I porte un radical -COOH ou un autre radical acide, les sels formés avec des 15 bases inorganiques ou organiques appropriées,par exemple les sels d'ammonium, de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, d1alcoylamines etc. Le noyau de ben-zimidazole est lui-même acide et peut fermer des sels avec des bases appropriées telles que ci-dessus.
20 Les composés de formule I et leurs sels phar- maceutiquèment acceptables sont utiles parce qu'ils exercent un effet pharmacologique chez les animaux, en particulier parce qu'ils préviennent ou inhibent la sécrétion d'acide gastrique, par exemple lors de l'é-25 preuve exposée dans Air.. J .Pnysiol. , 1962 , 243 ( 6 ) , G505-510. Les composés de formule I sont utiles aussi comme intermédiaires pour la synthèse d'autres agents chimiques .
Les nouveaux composes sont mono rr.o_uuas tour 30 la prévention ou l’inhibition ce la sécrétion c acide ' gastrique et/cu pour le traitement ά ; affections impli quant normalement une sécrétion exagérée décide gas-ΐ 0 2 Cï 0 0 IDaiT 0 XS îT, O 2.0 X : "U X C £ 0 £ 0 0 C *11. Γ p; Z·'*. Z-~
0 0 0 G "U £ Ov ITSCUΓΙ*6Γ5ΐ. t _lo ~ »-*—00071000- 0S
35 syndrome ce Zcllinger-Ellisor., la réçuro:. teti ; n et le tinai supérieur, spécialement lorsqu'un vaisseau sanguin important r.' est tas impliqué. Les composés peu-5 vent être utilisés aussi r:ur le traitèrent de la gastrite ou de 1s dyspepsie associée à l'administration d an t i χΠΐ i-aiiiHioioires nos stciOiicuX , oour ία pr όρη y— laxie de l'hémorragie castre—intestinale consécutive à l'ulcère de stress chez ces patients gravement malades 10 ou brûlés, pour la prophylaxie de i'hémorragie récurrente che2 les patients atteints d'ulcères peptiques hémorragiques, avant l'anesthésie générale chez les patients offrant un risque de syndrome d'aspiration acide (syndrome de Mendelson) et afin d'atténuer le risque d'hé-15 morragie chez les patients manifestant de la leucémie, un syndrome de rejet de greffe ou une insuffisance hépatique grave. Les affections ci-dessus peuvent être traitées indépendamment du fait qu'elles sont ou non associées à un excès de sécrétion d'acide gastrique.
20 Des posologies qui peuvent être mentionnées sont : a) une dose élevée initialement, par exemple pendant 2 à 4 semaines,suivie d'un traitement d'entretien à dose plus faible après amélioration de l'état, par 25 exemple après guérison ce l'ulcère, b) comme on a) ci-dessus, mais avec un traitement d'entretien faisant appel a un agent cytoprctecteur, par exemple un dérivé de POE, , c) un traitement combiné associant un-: faille case du 30 composé de l’invention à une dose fairle et bien tolérée ” d'un agent cytcprotenteur et/ou d'ur. ar.tiacice, d) une administration intermittente, car exemple un jour - sur deux, qui peut ccnve"ir comme traitement d entretien.
Peur les artlications ci-dessus , le dise admi-35 nistrée varia 4 v i-mr enc avec la nature du composé, le ces résultats satisfaisants sent en général obtenus lorsque les composés sont administrés en dose de 10-^M > i à 11-“” lors de l’épreuve exposée dans Arr .J .Phvsiol, — u i », . h· “ï ^ \W / ψ ^ (J w w ” m **. V * J· i* viu.uC j hLK OCSt O U 1- ~ dienne totale indiquée est d'environ 1 à 3000 ma, de préférence d!environ 5 à 500 mç et plus avantageusement d’environ 10 à 200 mç, et peut être administrée en doses partielles 1 à 6 fois par jour ou sous forme à dégagement 10 lent. Ainsi, des formes dosées unitaires convenant pour l'administration comprennent environ 1,0 à 600 mg du composé en mélange avec un diluant, excipient ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable solide ou liquide.
Les composés de formule I et leurs sels phar-15 maceutiquement acceptables offrent l'avantage d'être plus facilement absorbés,ou d'être moins irritants pour le tractus gastro-intestinal, ou d'avoir moins d'effets secondaires toxiques ou d'être plus actifs ou plus stables à l'égard de l'acidité gastrique lorsqu'ils sont admi-20 nistrés par ingestion que les composés d'une structure analogue.
L'atome nucléophile qui fait partie du radical Rc est de préférence séparé du radical SO par 4 ou plus avantageusement 3 ou 2 atomes et ceux-ci sont de préfé-25 rence des atomes de carbone. L'atome nucléophile qui fait partie du radical Rc est de nature à pouvoir exprimer son caractère nucieopnxle dans les concxtionc physiologiques normales, par exemple à un pH d'environ 7,4
B Λ ST o c T qppc pcc Zi-~ c' r_ ç j. *SC*CuV 2, - S OlîS
l'eau. L'atome nucléophile est de préférence aussi " basique et le degré de protonation de l'atome nucieo- phile se trouve en relation avec le pH. néanmoins, - il c;ot toujours exister une prrulato or. sensible ci; ettres nucléophiles non rrc tentés, rêne a ras pü.
25 Des atomes nuciéctneles te rticuliers qu'on « c*
Qc ,^vr?(30 qc pvridin6 ou G6 i ' *“ VGITcy y X^Y ä' -----. l'atome de soufre d'un thioéther ou d'un thizohénol „ ou bien d'un précurseur de ceux-ci, par exemple un 5 thr ces ter. Le Demanderesse rréfère toutefois -—a
j. ' atome nucxeopnxle soit un store o1 azote nucleoonxle (lequel atome d'azote ne porte pas ce charge). La Demanderesse préfère en particulier que l'atome d'azote nucleopnile existe sous xa forme c'une oxime, d'une hv — 10drazine, d'une pyridine ou plus avantageusement d'un radical amine. Le radical amine peut éventuellement être substitué, par exemple par des radicaux R et R
7 xu tels que définis ci-dessus,et est de préférence porté par un cycle aromatique, par exemple par un cycle ben-15 zénique.
Des radicaux Rc qu'on peut mentionner sont notamment ceux de formule -,C (R..-R. _ ) -(CR10R10) -Rx io xi y io J.y z où y et z, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun 0, 1 ou 2, R^^, R^, R^g et R^^, 20 peuvent être identiques ou différents, représen tent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle et Rx est un cycle de formule II, III, IV ou V, R5 R6
25 | J— p.? II
“ \
P
V-' * VL.
j j r>7 ilj- ! r-) 35
Pu t ί *i 5 . Nr_r.. : R, R, 5V , t 10
Jl,^·’ J R° 15 et lorsque y + z ne représente pas 0, Rx peut représenter -NRçR^q , R , r R et Rq sont choisis parmi les signifies-5 6 / ο tions indiquées ci-dessus à propos de R^, R2, R3 et R4, 20 Rç et , Peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, phényle ou cycloalcoyle dont chacun peut être éventuellement substitué par phényle, les radicaux phényle étant à leur tour éventuellement substitués par 25 alcoyle,ou l'un ci'entre Γ. et R-„ c-eut être tel oue défini ci-dessus r iO * et l'autre peut représenter -O?,, et -KF-, 0R--,, ou XJ- X-i. X Z>
Rq et R-; n, conjointement avec l'atone d'azote auquel ils sont unis, peuvent ferner ur. evrie saturé ou z «saturé 30 de 4 a 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, leauel cycle peut porter un ou plusieurs substituants P, _ et
X
différents, représentent cnacun ur. atome d’nycroçène — e CU 2ΓC!_lCZetgICC’.Uu —— p*c— T' c, 1. CT-‘3C i ou bien est tel que défini ci-dessus.stuf qu'il ne peut former un -rvcle avec R, n, et R„ et F... ccf’cirter er.t lu b _ u ^ avec 1 ! atome c: azote et res atomes ce ; = rt:r.r o_ cvc_e auxquels l'atome d1 azote et sont unis ferment ur cvcle b saturé de 4 à 6 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéro-atomes , lequel cycle peut porter un ou plusieurs substituants R., _________ i 10 A représente un hétérocycie de 5 ou 6 chaînons conte nant de l’azote ou du soufre qui est uni au reste de la molécule par un atome de carbone de cycle, Y représente N ou C, lorsque Y représente N, W représente O et lorsque 15 Y représente C, alors W représente -OH ou -SR.^ et R^4 représente un atome d'hydrogène ou radical phé-nyle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcovie éventuellement substitué par phényle.
La Demanderesse préfère qu'au moins l'un 20 d'entre R,, R_, R, et R. et au moins l'un d'entre Rc ,
Rg, R_, et Rg soit autre qu'un atome c'hydrogène. Lorsque R1# R2, R3, R4, R5, R6, R? ou Rg représentent un atome d'halogène, celui-ci peut être un atome de chlore ou de fluor.
25 Lorsque l'un quelconque d'entre ?... à Rc, F., X R P R R P R R ~ _ r _ e„ _ et 9' 10' 11' "12' 13' "14' '15 ' it ' xT 18 R,_ représente ou contient un radical contenant du 19 carbone, la Demanderesse préfère que ce radical cor- 2. c. ^ 'Ί îr “iUSOU'B 0 V OOrTOXÎS iC* tr O C-7.' *ηζΓ ér Γ* îi*r "USOti * σ.
30 et y compris 6 atomes de carbone.
La Demanderesse préfère particulièrement que chacun d'entre Er et R,n compte 1 eu 2 atones de carbone.
9 iC- ... «ith ,-n. — - * —, r. J — - - — — - - -
~ JL U
d * 5 ZOt£ S U CJS 2. " 2s Sont UniS ΧΟΓη:^Γιύ ur. C C_S Γ'ήτ 2'J 1. — Γ z_ 35 peut contenir ur. autre atome d'antte. d ' en ygère ît;: u f i I „ | de sGuire. Le ^e χ ε n c c- r - ? s e preoere rue 1= cvcle soit f , | un cycle piperidino eu mcrphclin:..
il
j La D θ ΓΠ S Π G 0 Γ* €: S S 0 pïTSTSuT^r CIÎ0 y 0 CVClfe I* SOi"C
| aromatique. Des exemples de cycles A eu ' en peut citer i J.WW- *— u * ^_ ^ ^ ^ e et Oe or—~^ i rence ce pyrimidine eu de ryriàine.
j Le nombre des subs titrants ? à R_ ne peut I , - ic i de façon evioenbe pas etre supérieur εη nombre des po— i sitions accessibles pour la substitution sur le cycle A.
| 10------------ Lorsque l*un quelconque d'entre R, à R_ re- I , -L o | presente un ester, la Demanderesse préfère qu'il soit j issu d'un alcool en Cl à C6, par exemple d'un alcanol.
| Lorsque l'un quelconque d'entre R^ à R représente un amide, celui-ci peut être, par exemple un amide non | 15 substitué ou un mono- ou dialcoylamide.
Lorsque deux adjacents d'entre R-j^ à R4 ou Rg a Rg forment conjointement une chaîne, la Demanderesse préfère que la chaîne soit -CH=CH-CH=CH- ou -(CH^-. Des significations spécifiques pour R^ à | : 20 sont notamment les atomes d'hydrogène ou radicaux métho- | xycarbonyle, phénylcarbonyle, méthyle, chloro, méthoxy, | CF^ , ^^2' P“-*1 oluènesulf°nyle et -N^ ou bien deux adja- j cents d’entre R^ à R^ peuvent formier conjointement une ; chaîne -CH=CK-CH=CH-.
25 La Demanderesse préfère que y représente 0 et aue s représente 0 eu 1. Elle préfère aussi que R._ ?‘17' R1B et R‘!S soient choisis entre H et méthyle et plus avantageusement représentent tous H.
Des radicaux Rc non cycissues spécifroues 30 qu'on peut citer sont -Cfi.CnJiC“.et -CH„CH,.N iCK_ } C,K_.
j ^ z s Jtn 0 Des signif ications spécifiques pour R,, à R sont les atomes d’hydrogène et radicaux metnyle, chloro, pro- pyle , méthoxy et butyle ..
Lorsque F._ et ?... cor "ointe-ent avec 1 ' atome ** £. . .
bc d'acote et les atomes de carrons eu o”cie auxquels ils sont unis ferrent rr. cycle , ls Demanderesse préfère rue re cvcle soit ur. cycle pipéricino, per exer:le N-méthyi-oioéricinc .
L * y=c sicr.lc 1 cc.ti c£ sr éciflcues r-rur X sont 5 ΐ^π, w·, o, .«.= ;et\ue , -»^r.„ —ruer _e , Mtvcinvie et
Kméthvle.
Ur. râcicel spécifique est le radical acétyie.
L : inver.uion a pour objet les groupes spéci-10 ~ fiques ci-après de composés de formule 1, &} Ra R, 6a 2a
Vu h
15 JL
\N
où R , R„ , Rr et R, , qui peuvent être identiques XS /cl Dâ Dâ ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène 20 ou d'halogène ou radical alcoxy, alcoyle ou -COOH ou ester de celui-ci, b) H Re0 R2-
•la ’l Ji // ““ '-Z
V VS .Lr, or 4r OU F-„ R ^ R _ t. p S ΟΠ T *Co2.£r ^ Ü?ÎIrX5 _ H ^ç·- -=:·*- 30 P.,. et F:.. . oui meuvent être icencicues ou différents, 3r> et représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical -O Ί
Cu _b -w -wi J — W- , 6 K5s
. (^Yxc\ J I
Î^Ji^ f- S0_ ch2~\^> *λ> où E. , R_ , R, , R- , F.... et R., sent tels eue définis i£' 2a' os ' tes 3c 4c ci-dessus et 10 Xc représente NH, Kalcoyie Cl à 6, O ou S, d )
Rld ^Y\
R, -- .)— SO (CH ) NR R
15 mMM
R,. R., 3d 4d où R , R2d' R3d et R4d' Peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène 20 ou d’halogène ou radical alcoxy , alcoyle , fluoroalcovle, alcanoyle, RdStO)^- ou -COOH ou ester de celui-ci, ou deux adjacents d’entre R-,, R_,, R-,, et R,, peuvent, J ld' 2d ' 3α 4a ^ outre avoir les significations ci-dessus, former conjointement une chaîne -(CH_) -, -CH=CH-CH=CB- ou 2 x 25 -K=~H-Cn=Cr- x, n et Xd sent tels que définis ci-dessus , m représente 1 ou 2,
Rd représente un radical alcoyle éventuellement S13Γ; q 111U 6 O ci ΙΓ O n V j_ 'r' Cli’’ £* SOT- \ C' li ^ \ êVt'’"'7 *' 30 substitué par alcoyle, ; R_. et R.,, oui peuvent être identicues ou différents représentent chacun un atome d’hydrogène ou radical alcoyle, gu l’un d’entre ?. et ?. reut être tel que défini clin dessus et l’autre peut représenter -OR. . . eu -:iR. _ .?:--- -b -b ϋ R_ j et F.r^, conjointement avec 1 ’atore -d ’ azote
Oi-l auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé v ou rr.saturé de 4 à 'B chaînons oui peut contenir 0, 1 5 ou £. autres netéroatomes, peque_ cyc^s osut porter un ou plusieurs substituants et
Rlld- R12d et Ri3d- qu- P*-v«Dt itr* iS«ïi*S»·· ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyie éventuellement substitué par halo-3_0 gène ou = O, cycloalcoyle, alcanoyle, phényie ou pyridyle, e) Rc R^ e> 5e oe ’W’ x }'%·.
” "A yV ”
R, R„ W
3e 4e où ïb , R_ , R_ , R. , P.c , R, , R. et RQ , qui meule 2e ' 3e ' 4e 5e 6e 7e 8e 20 vent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoxy, alcoyie, fluoroalcoyle, alcanoyle, RdS(o)^-, ou -COOH ou ester de celui-ci, ou deux adjacents d'entre R. , R„, , R0 et R et/ou re î£ Je 4e 9= deux adjacents d'entre , F:. , E_ et E,. peuvent, "J oe ce /e oe - outre avoir les signiflestions ci-dessus, former conjointement une chaîne -(CH_} -, -CH=Cn-CB=CB- ou " 2 x ' -N=CK-CH=CH-, x, n, Xd et Rd sont tels eue dei mis ce— oessus 30 p représente 0, 1 ou 2, Y représente N ou C, lorsque Y représente K, K représente O u_ -HH et lcrsoue Y représente C, alors K représente -OH ou «-CO ÄT- w - O w 35 ?.Q_ représente un atome d ‘'hydro-gens eu radical alcoyie e alcoyls, f) ?_ R_ - oe t>e
Pie ' 5 . j*Y*V_ ._.rK .
“ v4s/ - “ P-5^ R. K" r 3e 4e l'- Sf XOf 10 où R R , R , R R R , R_ , R0 , n, p et Xd le' 2e' 3e' 4e' 5e' 6e' /e' 8e sont tels que définis ci-dessus,
Rg^ représente un atome d'hydrogène ou radical al- coyle ou cycloalcoyle dont chacun peut éventuellement être substitué par phényle,le phényle étant à son tour 15 éventuellement substitué par alcoyle , ou
Rgf peut représenter -OR^ ou '"NRi2R13'
Rll' ^12 et R13 SORt tels que définis ci-dessus,et
Rgf et R , conjointement avec l'atome d'azote et les atomes de carbone du cycle benzénique auxquels l'atome
20 d'azote et R sont unis forment un cycle saturé de 4 à . oX
8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéro-atomes , g) V R- ” , nfy'V,. .... X“
R, P, I
3e 4e d 55**109 30 où h représenre un hétérocycle a 5 ou 6 chaînons ccr.re-nant de l'azote ou du soufre, R. , R. , R-, , R, , P - , F. - , F -, , Xd et c sont tels Χβ r 2cr 9 De t't /¾ C[*Xw C wl XI”iX£· %->-«. £ .
T? P r*r · * *i C** ** * 4 „ * 3 ^ ^ ^ ^ *· w . w i - w w ** ^ w w w XD ISÎ"; w£ , Z 6pr θ£ CHä-TUr. ΙΙΓλ c 1 hycSxoD'Br- e ru Γ - ΧΘΓΠ^ΓΊΤ. 0“1Γ0 SUIiE tltUÇ pa3T ph6nv«6 , J-C" pT> cJlV —. t. £“£ΓΛ à son tour éventuellement substitué par alcoyle, ou y *“jt — * r-r;* ·*"c- p; et R oeut rr. tel eue uerrrr §g *" 'IGg ' ~ ~ δ ci-dessus ti 1 · autre peux représente: -1?.. . - - „ ?.. « ou
R_ et R. Λ , conjointement avec 2 ’ stc~e d ‘ a rote au-9g lOg ' J
quel ils sont unis , peuvent fermer ur. cycle saturé de 4 à δ chaînons qui peut contenir 0, I ou 2 autres hé- 10 téroatomes , lequel cycle peut porter un ou plusieurs substituants R, , et le
Rn, R^2 et sont tels que définis ci-dessus, ” ” Vv\ r2--| ,)— SO —(ch2) — RX Ih R3 R4 20 où R1( R2, R3, R4, X, p et Rx sont tels que définis ci-dessus, sauf que lorsque deux adjacents d’entre R-, R_ , R_. et R, et/ou deux adjacents d’entre Rr , Rr .
1 ' 27 3 4 J 5 7 - 6 ' R_ et R0 forment ensemble une chaîne, cette chaîne est -(CH_) -, -CR=CH~CH=CH- ou -h=Ch-Cn=CH-.
2 x 25 Cartel n s G9$ comDos0s C6 r c r mn i 0 VI s ont η o u *— veaux et l’invention a pour objet aussi ces nouveaux composés. Un intérêt particulier est offert per les composés de formule VI où y+z est supérieur à 0 et en particulier oar ces composes ou r. v reuresmte ur. cyc-^e 30 de formule III.
L’invention a aussi pour objet une cimposition pharmaceutique comprenant (de preference en pro- ΌΓ; Srîr.cC6UtlCU£iT'6rjt B CC&pX.âï/J-€; 3 tù -ΙΓΤ.ί: CC-Γ-"*· 25 S L· ~ tl U B Γ* t Ä "t. ί 0 iu 0 i H Π C? 0 3 V 0 C 12 5"’ 3 C ” 12 V 3 Ί C j. „ u " ? t cz. γ s- ^ ^ ^ un τλ + _ g^*c T ’tl Et ,£ L_ £d . L-SS £?CÊÏT*" pies c; EC'uvsr.ts , Gilürrts ou excipients appropriés sont, pour les comprimas et dragées, ne lactose, i’ami-cor. . le talc ou L: acide steanque: peur _es capsules, 5 l‘acide tsrtncue eu le. lactose: pour les suppositoires les huiles et graisses naturelles ou durcies; pour les préoarations à injecter \i.m. ou i.v.,· ou tes lavements, l'eau, les surfactifs et les conservateurs. Les composés peuvent être administrés aussi par voie transder-10 mique, par exemple dans une base de pommade. Le composé de formule I ou son sel pharmaceutiquement acceptable a de préférence un diamètre médian en masse de 0,01 à 10 micromètres. Le composé d’une telle granulométrie peut être obtenu par broyage ou mouture, puis, si nécessaire, 15 classification granulométrique, par exemple par tamisage.
Les compositions peuvent aussi contenir des conservateurs, stabilisants, mouillants, solubilisants, édulcorants, colorants et aromatisants. Les compositions peuvent, si la chose est souhaitée, être formulées sous forme à dé— 20 gagement lent.
Si i® chose est souhaitée, les composés peuvent être administres conjointement (par exemple en mélange) avec un tampon anti-acide.
ija Demanderesse préféré les compositions con — çueo p. -r -tic cïGt:_r.iscréés par voie orale ou rectale et peur dégager leur contenu dans leur intestin. La Demanderesse préfère en particulier les compositions qui traversent les régions acides du tractus Castro- un il t_ (S v i A —— £ C· i» do tr ;— oc ^ c"* e & ~ ^ c— y jz- ** ~ g~~ %*. __ 30 muletions kératmisées .
nés Ge formule I sent optiquement _î._ -_re dédoublés en leurs isomères or tiques- s----tu -us cecnniques classiques . 1'invention 5 fuis:, pur objet les en pisés s:us la ferre S s ~ - · «r- c: ' c: -. r*. z.. —_ «.
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ww ^- *“ w ** ^ * «·- v w * - w> «- w· i %^ · v* i i wvQj^v*t: u. _vCl f i C
et or. etue le resicu à‘une colcr.nt ce chromatographie rapide au moyen de dichlorométhane: acétate d'éthyle *?:3) comme éiuant pour recueillir 0,6 g d'un solide 5 “« H Γ* <"J ’S r- T· A P tr '· / r: ^ ^ * e EXEMPLE 2
Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 et au moyen des composés de départ appropriés, on peut préparer les composés suivants: 1° a) i) le 2-(2-pyridinylméthyithioîbenzoxazole, P.F. 46-47° ii) le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole
Analyse pour C,,Η,rN„0oS 13 10 Z 2 calculé C, 60,5%; H, 3,88; N, 10,9; S, 12,4% 15 trouvé C, 60,31; H, 4,02; N, 10,91;S, 12,36% b) i) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthyl-thio)benzoxazole, P.F. 127-128° ii) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthyl-sulfinyl)benzoxazole, P.F. 103-105° 20 c) i) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthyl-thio)benzothiazole, P.F. 124-125° ii) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthyl suifinyl)benzothiazole, P.F. 142-142,5° d) i) le 5-chioro-2-(2-pyridinylméthylthio)benzoxazole, 25 P.F. 84-85° ii) le 5-cnlcro-2-(2-pyridinylméthyisulfinyl;-ben-ZGxazole , P.F. 91-93° e) i) le 2-(2-pyridmylmethylthic·)benzoxazole-5-carboxviate ce méthyle, P.r . c5-Γà 30 ii) le 2-i2-pyridinylméthylsulfmyl)benzoxazole-5- carboxylate de méthyle, P.F. 8Ί-9ί>° f) i) le 2-i2-pyriâinylméthylthicibenzcthiazole, D TT C *7 ΖΓ 7* °
X · i. » —* — w «J
ii ; le 1-2-r yridinylméthylsulf inyl )renrotniacole , •i ^ ï » " * ' _ * I ' ) \ -, «, *.*> *.ι λ - ο / c C. «5<ί -mÎ f ^ “ l: *> ν ^ / 1 / i δ « , »λj-:.> w IÜV-.-Z- \ Ζ> , b— «-42.Î75 6ΙΓ. ν - - * r: - .L — Γ.2 - âazoiyiehio-éohyl )benzèn amine , F.F. 144-146“ ii) la N,N-diméthyl-2-(5,6-di[r.éthyl-lH-2-benzimi-dazolylsuifinylméthyl )benzènamine,
Γ; p ί î «OC
h) i) la 2-iIH-2-benzimidazoiyithicmérnyl)-N,N,4-triir.éthylbenzènamine , P.F. 159-161“ ii) la 2-(lH-2-benzimidazolyIs”lfinylméthyl)-N,N-4-triméthylbenzènamine, P.F. 133-134“ 10 i) i) la 2-(ΙΗ-2-benzimidazolylthiométhyl)-4-chloro-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 148-151“ ii) la 2-(ΙΗ-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4-chloro-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 148-151* j) i) la 2-(5-chloro-lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-15 N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 49-52” ii) la 2-(5-chloro-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl )-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 121-123* k) i) la 2-(5,6-dichloro-lH-2-benzimidazolylthiomé-thyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 128-130” 20 ii) la 2-(5,6-dichloro-lH-2-benzimidazolylsulfinyl méthyl ) -N , N-diméthylbenzènamine , P.F. 147-149" 1) i) le 2-(2-diméthylaminophénylméthylthio)-lH-ben-zimidazole-5-carboxylate de méthyle, P.F. 127-129” ii) le 2-(2-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-25 lH-benzimidazole-5-carboxylate de méthyle, P.F. 130” (décomposition) m) i) la N ,H-diméthyl-2-(5-méthyl-lB-l-benzimidazc·-lylthiométhyl)benzènamine, P.F. 141-143” ii) 1s N ,N-diméthyl-2~{S-méthyl-lH-I-benzimicazo-30 iylsulfinylméthylJbenzènamine, P.F. 50-52“ n) i) le 2-[2-(1-pipéridyl)-phénylméthyithio]-lH-ben-zimidazole , P.F. 171-172“ il ? le 2-L2-(i-piperidyl)-pnénylméthylsulfinylj-1”-benziridazcle , P.r . 260-161" 43 o) xi la 2- · il- -2-benzimidazolyIthicméthyl} -N , N-éx- e éthylfcer.rèr.arine, P.F. 127-128* il; la 2-' ln-2-benzimiâazolylsi: If ir.ylréir. ·. 1 diéthylbenzenamine, P.F. 109e p) i) la 2 — [2 — (S-méthoxy-lH-benzimicazclyi} thic-éthyi ]-5 K,N-airétr.ylbenzènamine , ΞΜ: ^"*"32? ii ) 1= 2-[ 2- { 5-iTiéthoxy-lH-benzi~ià£z clyl ; szlfinyl-méthyl ] -N , N-cirriéthylbenzènamine Analyse pour C^H., . 1/7 CH2Cl2 calculé C, 60,30; H, 5,65; K, 12,30; S, 9,38¾. 10 --------------------- trouvé C, 60,36; H, 5,81; N, 11,89; S, 9,69¾ q) i) la 2-(2-henzothiazolylthiométhyl)-N,N-diméthyl-benzènamine, P.F. 47-48° ii) la 2-(2-benzothiazolylsulfinylméthyl)-N,N-di-méthylbenzènamine, P.F. 72-73° 15 r) i) la 2-(5-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazolylthio-méthyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 50-51° ii) la 2-(5-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazolyl-sulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 50-51° s) i) la N ,N-diméthyl-2-(5-nitro-lH-2-benziiriidazolyl-20 thiométhyl)benzènamine, P.F. 146-148° ii) la N,N-diméthyl-2-(5-nitro-lH-2-benzimidazolyl-sulf inylméthyl )benzènair.ine , P.F. 105-106° (décomposition) t) i) la [2-(2-K,Ν-diméthylaminophényiméthyithio)-1H- 5-benzimidazolyl]phénylméthanone, P.F. 62° 25 ii) la [2-( 2-N ,Ν-diméthylaminophényiméthylsulf ir.yi ) - lH-5-beuzirr.iaazolvl jphényimét'nanone , F. F. 74° u) 1} la 2-i5,6-diîT.éthoxy-ln-2-benzxmidazzlyluhxo~é-thyl)-N,K-âiméthyibenzènamine, P.F. 93-95° ii) la 2 - ' 5 , S-dimé th oxy -IB -2 -benz ir i c a z oi ·_ 1 a u 1 f i n y 1 -30 méthyl)-N,N-diméthyibenzènamine , P.F. 142-144 * v) i) la 5-(lH-2-benzimidazolylthiométr<yl >-K/rc-2-tri- iriéthyl-4-pyrimicinaîTiine , F. F. 174,5-176° ii i la 5- iiH-2-benzimidazciylsuifxnylméchvi -N ;r-~2-trirr.étbyl-4-pyrxmidinamine, ?.F. 189-192 .5° 25 v; i; la !;, :·; -diméthyl -2 - U - tr if lu or or. é cr y 1 -1 ? - 2 -r er- - rirxàazciyithicréihyiibenrèn&rr.ine, 5 .F . 93-55' iij la K , N-àxr.éthyl-3-; i-tr if lucr cnéchyi-ln-û-benzimiâazolylsulfinylrr.éthyi ibencènamine , F .F . 129-130" x) i) la N-[2-'lH-2-benri~idazolylthio}éthyl]-N-5 méthylbenzenarrcne , F.F. 115-117' i x ) i= N — s. d — v — n—x — z a r. r a ~ x c a r c c y x s u 1 t x π y 1 1 é t n v x j — N-méthylbenzènamine, P.F. 14?-145,5e y) i) la N ,N-dxmethyl-2- ί 1H-Û-r.aphto[ 2,3—d3imidazo— lylthiométhyl)benzena~ine. ?.F. 178' {décomposition) iü il) la K,N-diméthyl-2-(iB-2-naphto[2,3-d3imidazo- lylsulfinylméthylîbenzènamine, P.F. 129° (décomposition) z) la 2-(2-(lH-benziiuidazolyl)sulfinyl)benzènamine , P.F. 202-203®,retrait à 160e EXEMPLE 3 15 2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthyl-6- propylbenzènamine a) Acide 2-méthoxy-3-propylbenzoique
On dissout du 2-métnoxy-3-propylbenzoate de méthyle (1,9 g) dans du méthanol (300 ml). On ajoute 20 de l'hydroxyde de sodium (16,6 g) dans de l'eau (100ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures.
On évapore le solvant et on acidifie le mélange à l'acide chlorhydrique dilué. On extrait le produit à l'acétate d'éthyle (800 ml), on le lave à l'eau, 25 on le sèche sur du sulfate de magnésium et on en évapore le soivani. Far extraction de l'huile brune résultante au pentane chaud, cr. obtient, sous la forme d'un solide jaune, 25,9 g du composé annoncé au sous-titre, P.F. 55-5B'.
30 b ) N - ( 1,1-Dimeth vl-2-hvdr oxyetnyl i -Û-m.étncyy-S- propylbenzamiâe
On chauffe de l’acide 2-n,éthoxy-3-propylben-zoïque (25,3 g) dans du dicnlcromérhane sec (400 ml) au reflux avec du culorure de tf.ccnyle (17 ml) pendant 35 3 heures, puis on procédé s 1:agitation pendant 14 .-.eures s la température ambiante. Or. évapore le solvar.t et cr. distille le produit à l'aide c 1 un appareil à tube è boules (température du bain d'air 135° , 0,35 mm Hg)
Leur obtenir 24,1 g d'une huile jaune pâle. On dissout 5 rette hurle dans du drehierméthane sec {2C0 ml) et en l'ajoute graduellement a une solution agitée ce 2—ammo — 2-méthylpropanoI (20,2 g) dans du cichlorométhane (200ml) a 0° sous N». On aorte le méianae de réaction à la tem-pérature ambiante pendant 1S heures. On extrait le pro-10 duit au chloroforme (300 ml) et on le lave avec de- l'acide chlorhydrique dilué (150 ml), une solution de bicarbonate de sodium (150 ml) et de la saumure (100 ml), puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on cristallise le composé annon-15 cé au sous-titre dans le cyclohexane en un solide blanc (20,4 g) , P.F. 95-96,5°.
c) 4,5-Dihydro-2-[2-méthoxy-3-propylphényl]-4,4-dimé- thyloxazole
On agite le produit du stade b) (20,4 g) dans 20 du dichlorométhane sec (200 ml) et on le refroidit à 0°. On ajoute du chlorure de thionyie (17 ml) et on agite le mélange de réaction pendant 2 heures à la température ambiante. On évapore le solvant et le chlorure de thionyie, puis on ajoute de l'éther au résidu. On 25 ajoute de l’eau au solide et on alcalinise le mélange avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium.. On extrait le produit dans l'éther (500 ml;, en lave la solution a la saumure (150 ml) et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore ensuite le solvent, r-uis 3o on pur Hit le produit par chromatocr am ce rende en prenant comme éluant 10« d'acétate d 1 éthyle/90>. d'éther de pétrole et par distillation dans un appareil à tube à boules (température du bain d'air 135°.. 0,7 mm Hg i pour obtenir, sous la forme dune huile incolore, le 22 composé annonce au sous-titre .17 g).
¢3} 2_ * 5-rir.vdro-4 , H-ciméthvlrxacci-l-vl ! -h y-di- r. é t h yl-t-pro p y Ibenzènam.ine
On ajoute de la diméthyiamine (9 ni; à eu tétrahydrofurane s,ec (120 ml) et on refroidi·: le mélange 5 à _i5e =:0 on i ! aorte sous K„ pendent ou ' rr. " ajoute une solution de n-butyilithiurr (31 ml, 1,6M dans l'hexane).
On agite le mélange de réaction a -16D pendant 40 mi -nutes. On ajoute le produit du stade c) {16 g) dans du tétrahydrofurane sec (100 ml) et on laisse le me-10 lange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on l'agite pendant 20 heures. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et on extrait le produit à l'acétate d'éthyle (500 ml), puis on lave l'extrait à la saumure (100 ml) et on le sèche sur du sulfate 15 de magnésium. On évapore le solvant et on distille le produit dans un appareil à tube à boules(température du bain d'air 135°, 0,25 mm Hg) pour obtenir,sous la forme d'une huile jaune pâle,16,4 g du composé annoncé au sous-titre.
20 e ) 2-Dirnéthylamino-3-propylbenzèneméthanol ' On chauffe le produit du stade d) (17,3 g) au reflux dans de l'acide chlorhydrique dilué 2M (480 ml) pendant 20 heures. On évapore le solvant et on sèche le résidu sur du pentoxyde de phosphore.
25 On dissout le produit ensuite dans eu tétrahydrofurane sec (500 ml), on refroidit la solution dans de la glace et on l'agite sous pendant qu'on y ajoute du borane-tétrahydrefurane (300 ml, l.M dans le tétrahydrofurane).
On agite ue rn eu ange de réaction a tester a 1111 s~tiar — 30 te pendant 68 heures, puis on le verse cens do réthanol. On évapore le solvant et on extrait le produit à l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium (150 ml 5 et ce la saumure '151 ml), puis on le sèche sur du sulfate de nacrésiu~ . Or. é-„a-35 pore le solvant et on distille le produit un appa- "rez.1 3 tube aboulés (température du bain d'air 156°, 1,0 r.rr Hç 5 cour obtenir, sous la forte d'une hurle 3aune pile, le composé annonce au sous-titre (13,2 g) . f ) Chlorhydrate de 2-cr.icroréthyi-6-propyl-K ,N-di-
On refroidit le produit du stade e) (13,1 g}à 0e cans du dichlcrométhane sec (50 ml) et on agite la solution tandis qu'on y ajoute du chlorure de thionvie (6 ml;. Or. chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heu-10 re. On évapore le solvant et on ajoute du HCl éthéré.
On recueille le produit et on le triture ensuite dans l'éther sec pour obtenir, sous la forme d'un solide crème, 6,8 g du composé annoncé au sous-titre. Spectre de masse:- m/e 211/213.
15 g ) 2- (lH-2-Benzimidazolylthioir.éthyl ) -N ,N-diméthyl-6- propylbenzènamine
On convertit le produit du stade f) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 147-150°) suivant le procédé de l'exemple la.
20 h) 2-(lH-2-Benzimidazolylsuirinylméthyl)-K,Ν-dimé- thyl-6-propylbenzènamine
On convertit le produit du stade g) en le composé annoncé au titre (P.F. 145-147,5°) suivant le procédé de l'exemple lb.
25 EXEMPLE 4
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 et au moyen des composés de départ appropriés , on peut préparer les composés suivants : a) i; 1b 2-(IH-l-benzimicacclylthiométhyl )-4-itétho>;··'-30 N,K-diméchylbenzènamine , P.F. 144-145° ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4-méthoxv-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 130-131° b; iî 1e 2-(lH-2-ber.ciricacclylthicrétr.yl ;-h-éuhyi-M-prcpylbencènamine, P.F. 121° 35 cm } 1b 2-(lH-2-benccmidacclylsulirr.ylnéthyl, - K-éthyl-K-prcpylbenzènsrine, P.F. lié * c} i) le 2-[2-Î4-mcrphoIinyl)phér.yl~échylrhio]-lH- benzimidazole , P. F. 170° ii) le 2-[2-i4-morpholinyl)phénylir:éthylsulfinyl]-? 1 y-benzimidazole , P.F. 74-76e EXEMPLE 5 2-( 1,2,3,4-Tétrahydrc-l tf-diméthylquinoléir. - 5-vlméthyl-sulf invl ) -IH-benzimidazc-ie a) 1,2,3 ,4-Tétrahydro-£-m.éthyiqulncieine 10 On agite à la température ambiante pendant 18 heures de la 6-méthylquinoléine (5,16 g, 36 millimoles) et du complexe pyridine/borane (13,2 ml, 144 millimoles) dans de l'acide acétique (75 ml). On ajoute du HCl aqueux dilué (30 ml) sous agitation au mélange conte-15 nant le produit, puis on acidifie le mélange (NaOH à 40%, puis NaHCO^ jusqu'à pH 8) avant de l'extraire à l'acétate d'éthyle (3x). On lave à l'eau (3x) les extraits organiques combinés, on les sèche (Na^SO^) et on les évapore pour obtenir une huile brune qu'on 20 soumet à la chromatographie rapide. L'éther de pétrole (P.Eb. 40-60e)/éther (3:1) donne, sous la forme d'un solide à bas point de fusion,le composé annoncé au sous-titre (4,7 g, 67%). m/e 147 (pic de base).
b) 1,2,3,4-Tétrahydro-l,6-diméthylquinoléine 25 On ajoute du fluoroberaie de trimétnyloxonium (5,2 g, 3,5 millimoles} à de la 6-ir.éthyltétrshydroqui- ncléine (3,8 g, 25,8 millimoles} dans du chlorure de méthylène (75 mi) qu'on agite à la température ambiante pendant 20 heures. On verse le relance cens de i’hy- 30 drogénocarbonate de sodium aqueux saturé et or. sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse au CHCi, (2x). On lave les couches organiques combinées à l'eau (2x ) , on les sèche ί·;ι„50 < et en les évapore x % UHc h 1111.6 Cï 1 C· Γ> 3 O —1ΓΓ. *61 tl ci s Ch Οιj » e ““ 35 tocrapnie rapide. Au moyen d'feiner ce pétrole (P.Eb.
40 '6 C61. étner -.0:1} er. e.us , sov.s la for ree d’une huile jaune pâle , le cor-posé annoncé au sous-titre, m/z 161 (pv=Pic de base), 16C, 146, 145f 144, 131, 117, 91, 77. c} 1,2,5 ,4-Tétrahycrp-i ,S>d?méthylçt;inoléine--8-car-·
On ajoute du chlorure de phosphoryle (1,17 mi, l,38u g, j-2,5 millimoles ) goutte s goutte à une solution du produit du stade b) (2,1 g, 10,3 millimoles) dans du direéthylformamid- sec (7 mi) sous N2 au bain 10 de glace et sous agitation. on chauffe le mélange de réaction à 120° (momentanément), puis on le maintient à 80" pendant 2 heures. On refroidit le mélange, on le verse dans du NaHCO^ aqueux dilué et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3x). On lave les extraits orga-15 niques combinés à l'eau (3x), on les sèche (Na2SO^) et on les évapore pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune,960 mg (49%) du composé annoncé au sous-~ titre, m/z 18S (PM=pic de base), 172, 160, 144, 132, 117, 105, 91.
20 1HRMN (CDClj) aldéhyde à£l0,06.
d) 1,2,-3,4-Tétrahvdro-B-hvdrcxvméthvl-l ,6-diméthyl-quinoléine
On ajoute du borohydrure de sodium (300 mg, 7,94 mmilimoles) peu à peu au produit du stade c) (1,5 g, 25 7,94 millimoles) dans de l'éthanol sous agitation à la température ambrante en 10 rainures. On agite le mélange pendant encore 20 minutes, on le verse dans de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3x). On lave les extraits organiques combinés a l'eau (_>:.· , or. les sache 30 (NanSO.) et on les évapore pour obtenir, sous la forme d. *3 d'une huile jaune pâle visqueuse, 1,44 g (53%) du compose annoncé au sous-titre, m/z (dérivé mono IMS) 263 (PM), 246 (pic ce base), 172, 72.
e ; Ch 1-rhydrate de 1 .2.3,4-técrshvcro-S-=hloror.éthyl- 35- 2 '- f 1-éthylquinoléine «
On ajoute peu à peu du chlorure ce thrcr.yie (0,6 ml, 1,31 g, 11 millimoles) au produit eu stade d .· (1,4 g, 7,33 millimoles) dans du benzène sec (10 ml) sous agitation au bain-marie froid. On laisse le me-5 uange se recnsutxer tuscu s la température am-nanze (2 heures), puis on le chauffe à 50e (1 heure). On le refroidit à nouveau et on y cloute du HCl éthéré (2 ml;, j puis on l'évapore à siccité. On triture le solide brun résultant dans l'éther, puis on le recueille par fil-10 tration pour obtenir, sous la forme d'un solide brun clair, l,73ç (96%) du composé annoncé au sous-titre, m/z 209/11 (P.M), 174 (pic de base), 158, 145, 131, 119, 91.
f ) 2-(l,2,3,4-Tétra hydro-1,6-diméthylquinoléin - 8- 15 ylméthylthio)-lB-benzimidazole
On convertit le produit du stade e) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 85-88°, décomposition) suivant le procédé de l'exemple la), g) 2-(1,2,3,4-Tetrahvdro-l,6-diméthylquinoléin - 8- 20 ylméthylsulfinyl)-lH-benzimidazole *
On convertit le produit du stade f) en le composé annoncé au titre (P.F.112-113°) suivant le procédé de l'exemple lb).
EXEMPLE 6 25 Suivant le procédé décrit dans l'exemple 5, et au moyen des composés de départ appropriés, on peut préparer les composés suivants : a) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthi orréthyl )-h ,N-3,4 , 5-pentaméthylbenzènamine, P.F. 161.5-161,5^ 30 ii) la 2- {lH-2-benzimiäazciylsulf inylméthyl} -!* ,N- 3,4,5-pentamérhyibenzènamine, P.F. 122-123' b) i ) la 2-(lH-2-ber.zimidazclylÎhioTréthyl )-4-méthcxy- ii } la 2-'lH-2-benzimidazcly2suifinylméthyl<-4-35 methcxy-K ,F-3 ,5-te t raréthvlbenzèr.smine , P.F. 136-139 e η } ΐ) 1δ L—J-Η — 2—Z-~;‘Z 2 ~ I C 5 Z OiV 11 hi OÎTiê t hv'.L ) —K , N—Cl— îTiéthvi — 4 — il , i — Gipethy istn y j.} — oenzenami ne , P . F . 166—167e ii) la 2-(iH-2-benzirridazolylsulfinylméthyl)-N,ï\-diméthyl-4-(1,1-diméthyléthylIbenzènamine, P.F. 130° .
5 EXEMPLE 7 2-[ 1 - ( 2-Dimétnylaminocher.ul ) sthvlsulf inyl ]-1B-benzImi dazole a ) 1-(2-Diméthylaminophényl) éthanol
On prépare un réactif ce Grignard à partir de 10 2-bromo-N,K-diméthylaniline (10,0 g) et de magnésium (1,4 g) dans de l'éther sec (60 ml) avec de l'iode (1 cristal). On refroidit le réactif à 0e et on l'agite sous atmosphère d'azote. On y ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution d'acétaldéhyde (3,34 ml) 15 dans de l'éther sec (20 ml). Après 1 heure d'agitation à 0Ö, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après encore 2 heures, on ajoute - une solution aqueuse d'acétate d'ammonium. Après 10 minutes, on laisse les couches se séparer. On extrait 20 la couche aqueuse à l'éther et on lave le mélange des extraits éthérés à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évapore pour obtenir une huile jaune foncé, 7,5 g. Par chromatographie rapide (éther/éther de pétrole 1:1) on obtient, sous la forme d'une huile 25 jaune limpide,, le compose recherché (3,7 a).
F.MN (CDCi 2 i G 7,2m (45; 6,8 large (IB) 5,12g (lBj 2,735 Î6K) 1,55d (3nj.
b) 2-[l-(2-Diméthylaminophényl< éthyltnicJ-lH-benzi-midazole 30 On refroidir une solution de 2-î 2-dirr;ethylamino- phényl)éthanol (3,6 g) dans du benzène sec (50 mi) au barn de glace et on y ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (1,75 ml) . Après 1 heure d'agitation, on recnaufte le mélange jusqu'à la température ambiante ro et on poursuit l’agitation pendant 2 heures. On concen- tre le mélar.çe sous v:ôî et on le soumet à le distille 11 e π arec-tropique avec du benzène. On reprend le réside cens ce dirétnylfermamide sec (50 mi) et on i'aaite. On ajoute à cette solution une solution de 5 2-rercirtoben: o~ : r =r : 1 - ;?,25 c) cens de diméth y 1 f or - mamide sec (30 rr.i ) , puis du carbonate de potassium (7,5 g) . On agite j.e mélangé a la température ambiante pendant 18 heures, puis on le verse sur de l'eau contenant de la saumure et on l'extrait à l'acétate 10 d'éthvle. On lave le mélange des extraits à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évapore pour obtenir un solide brun pâle (6,1 g ). Par chromatographie rapide du produit, on obtient un solide jaunâtre 3.4 g.
15 RMN (CDClJ 6 7,0-7,7 m (8H) 5,22q (lH)2,95S (6H) l,80d ( 3H ) c) 2 — [1—(2-Diméthylaminophényl)-éthylsulfinyl3-1H- benzimidazole
On refroidit à -20e une solution du produit 20 du stade b) (3 g) dans de l'acétate d'éthyle (350 ml) et on y ajoute une solution d'acide métachloroperben-zoïque (1,83 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml).
Après 1 heure d'agitation, on concentre le mélange sous vide. On dissout la gomme résultante dans le mi-25 nimum de dichlorométhane et on applique la solution sur une colonne de chromatographie rapide. Par élu-tion avec de 1'éther/éther de pétrole 1:1, on obtient 1.5 g du composé de départ récupéré plus les deux cia-stérécisomère? du composé annoncé eu ritre; ciastéréo-
30 isomère le moins polaire 437 mg,P.F. 129-120° et diΒει éréo isomère le plus polaire 296 mg ?.F. 103-105°. EXEMPLE B
Acétate de 2-'lH-benrimicazol-2-vl5ulîinvlméthvi)-ben- ' ........ .................... . ! I I I 1 W —' - I — ’ zènethiol 35 a) 2-3vcrcxyr irr,; Ithiophénol
On ajoute goutte à goutte er. i heure une solution de complexe borane-tétrahydrc-fursne (40 ri, 1K esns le tétrahydrofurane) à une solution agitée et refroidie dans de la'glace d'acide thiosalicylioue ;2. GB a? 5 dans du tétrahydrof urane sec (20 ml) sous azote. Or. -cite le mélange à 0° pendant 1 heure. On ajoute goutte à goutte du chlorure d'hydrogène rrethanclique jusqu'à fin d'effervescence. On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. Or. lave l'extrait 10 dans l'acétate d'éthyle à l'acide chlorhydrique dilué, à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évapore pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune, le composé annoncé au sous-titre (2,9 g).
RMN (CDC13> 6 7,1-7,5 m (4H) 4,75s (2H) 3,69 si (1H) 15 2,05 si (1H) b) 2,2 '-Dithiobisbenzèneméthanol
On agite mécaniquement une solution de 2-hy-droxyméthylthiophénol (19 g) avec de l'alumine basique (100 ml) dans de l'éthanol (400 ml) tandis qu'on y fait " 20 barboter de l'oxygène pendant 48 heures. On sépare l'alumine par filtration et on la lave à l'éthanol chaud. On filtre l'éthanol et on l'évapore. On cristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir, sous la forme de prismes blancs, le composé annoncé au titre (9,33 g), 25 ? .F . 136-2 38p.
c) Chlorure de 2,2 ' —dithiobisp'nénylnéthvle
On refroidit du 2,2'-dithiobisbenzèneméthanol (500 mg) au bain d'eau et on y ajoute goutte à goutte du chlorure de thionvie (350 p- litres·, or agite le 30 mélange de temps à autre pendant 45 minutes. On chasse l'excès de chlorure de thionyle sous vide et on exécute une distillation azéctropiaue avec du benzène pour obtenir, sous la forme coure gomme jeune limpide, le composé annoncé au sous-titre '570 mg;.
35 RMN (CDClw C 7,2-7,5 m (EH) 4,72s Un?.
nJ> d } 2-(2, 2 ·' -Ditbicblsçr.ényl^éthvlthio ) -Irl-benzinida zole '
On ajoute une solution de 2-mercaptobenzirr.i-dazole (510 mg) dans du diméthylformamide sec (5 ml] à un mélange de carbonate de potassium (547 mg) et ce 5 chlorure de 2,2 1 -dithiorispr.énylréthyle (570 mg 5 dans Qu dimetnyirormamide sec (c ir^ > . On agite le me-iance a la température ambiante pendant 3 icurs , on le verse sur de l'eau et on recueille le précipité. On lave le solide a l'eau et on le reprend dans du dicnlorométhsne.
10 On sèche la solution et on la concentre.sous vide.
Par chromatographie rapide sur colonne, on obtient, sous la forme d'un solide blanc, 260 mg du composé annoncé au sous-titre.
RMN (CDC13) 7,1-7,6 m (16H) 4,60s (4H).
15 e) Acétate de 2-(lH-benzimidazol-2-ylthiométhyl)-benzènethiol
On agite une suspension de 2-(2,2'-dithiobis-phénylméthylthio)-lH-benzimidazole (11,5 g) dans de * l'éthanol (200 ml) refroidie dans de la glace tandis 20 qu'on y ajoute peu à peu en 30 minutes du borohydrure de sodium·(806 mg). On agite le mélange pendant encore 60 minutes tandis qu'on le réchauffe jusqu'à la température ambiante. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, on l'acidifie au chlo-25 - rure d'hydrogène éthanolique er on l'agite pendant 10 minutes. On verse le mélange ensuite sur une solution de bicarbonate de sodium ex on 1“extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'eau et a la saumure, puis on les sèche et on les concentre sous vide. On 30 reprend le résidu dans du ôumérhylicriramide sec (80 ml] et on y ajoute du bicarbonate de sodium (7,5 ç). Or. refroidit le mélange à 0° et on y ajoute lentement de l'anhydride acétique (5.0 ml). Or. laisse le mélange revenir à la température ambiante et on le laisse re-35 poser pendant 18 heures. Or. le verse sur de l'eau ex ch 1'extraie à 1 ’ acétate d'éthyle. Or. lave l'extrait dans 1 acétate d’éthyle a l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évapore. Par chromatographie rapide, en oie tient 3,1 ç de produit crut. Par cristalli-5 set? or: dans l'acétate c'etr.yle, on obtient ces prismes incoxorss j. , d g) ou com-pcse annonce au sous-titre,
Pc* 1 *5 £ _ ~ ^ D » f } Acétate de 2-( lH-benz irr icazol-l-vlsulf invlméthyl ) - 10 On convertit le produit du stade e) en le composé annoncé au titre (P.F. 65-68“) suivant le procédé de l'exemple lb).
EXEMPLE 9
Acétate de 2-[(l-acétyl-lH-benzimidazol-2-yl)sulfinyl-15 méthyl]-benzènethiol a) Acétate de 2-[(l-acétyl-lH-benzimidazol-2-yl)thio-méthyl3-benzènethiol
On dissout du 2-(2,2'-dithiobisphénylméthyl-* thio)-lH-benzimidazole (1 g) dans de l'éthanol (20 ml) 20 et on l'agite à 0° sous . On ajoute du borohydrure de sodium-(70 mg) et on agite le mélange pendant 2 heures. On acidifie la solution au HCl étnanolique, on l'agite pendant 5 minutes, on la verse sur une solution de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'acé-25 täte d'éthyle. On lave l'extrait dans l’acétate d'éthyle avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure, puis or. le sèche et on l'évapore. On dissout l'huile résultante dans du diméthylformamide sec et on y ajoute du bicarbonate de sodium (1,86 g).
30 On agite le mélange sous et on le refroidit à D°.
On ajoute de l'anhydride acétique (1,75 ml) goutte à goutte et on agite la solution à 0° pendant 1 heure.
On verse le mélange sur de l'eau et en 1‘extrait à 1 ’ acétate d·éthyle. On lave 11 extrait dans l’acétate ίο o tt.t_ — e ~ — 'eau et à ia saumure , puis or. ue sècre et :n l'évapore. Far chrcmatrçr apr.ie rapide, or: obtient, sous le forme d'un solide incolore,370 ma du composé annoncé au sous-titre.
RMN' (CDC13) 6 7,7m-(3H) 7,25-7,5m (5H> 4,65s (2H) 2,78s 5 (3H} 2,45s (3Hî.
b) Acétate de 2-[ (l-acétyl-lH-ber.zir-.iàazc-l-2-vl ) -suifinylméthyl3benzènethiol
On convertit le produit du stade a) en le composé annoncé au titre (P.F. 99-102°) suivant le 10 procédé de l'exemple 1b).
EXEMPLE 10 2- (lH-2-Benzimidazolvlsulfinyl)-N,Ν-diméthyléthylamine
On agite ensemble pendant 3 heures sous ^ au bain d'eau et de glace du 2-[2-(N,N-diméthylamino)-15 éthylthio]-3H-benzimidazole (1,7 g, 7,7 millimoles), de 1'acétylacétonate de vanadyle (III) (200 mg) et de 1'hydroperoxyde de t-butyle (1,5 g d'une solution aqueuse à 70%, 1,05 g, 11,6 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec. On ajoute des aliquotes supplé-20 mentaires d'acétylacétonate de vanadyle (200 mg) après 40 minutes et 2 heures. On évapore le mélange à siccité (évaporateur rotatif à la température ambiante) et on le soumet immédiatement a la chromatographie rapide en prenant comme éluant du chloroformerméthancl (5:1).
25 On recueille sous la ferme d'une huile jaune pâle le composé annoncé au sous-titre (700 mg, 38%). 1HRMN (CDC13, 360 MH,) 7,7 (m,2H); 7,34 (m, 2K); 3,52 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 2,97 (m . In); 2 ,B1 (m, 1H) ; 2,35 (2,6H) .
30 EXEMPLE 11 3- (ΙΗ-2-Benzimidazolylsulfinvlméthvl ) -K .K-ciméthvl-2-pyridinamine a ) 2-r-iméthvlanino-r-r vrld-r.et art c >: via te d 1 éthvie
On ajoute de la diméthylamine (15 ml) a 0' 35 seus arctation à du 2—cnloro-3-pyrxdine-carboxylate v d'éthyle (14,5 g) dans du t é tr ahy àr c fur ans sec '10G ri). On agite le mélange de réaction ensuite pendant 20 neu- res à la température ambiante. On évapore le solvant et on extrait le produit à l'acétate d'éthyle (400 ml), 5 puis on lave i'extrait avec une sc-utior. aqueuse ce bicarbonate de sodium (100 ri) et de la saumure 1100 ml) et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on distille le produit dans un appareil à tube àboules (température eu bain d'air 137e, 1,1 mm 10 Hg) pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle, 15,4 g du composé annoncé au sous-titre.
b) 2-Diméthvlamino-3-pvridineméthanol
On ajoute graduellement une solution d'hydrure de lithium-aluminium (44,2 ml, IM dans l'éther) sous 15 agitation a une solution du produit.du stade a) (7,8g) dans du tétrahydrofurane sec (150 ml) à 0e sous N^. On chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure et on le verse dans de 1 'eau glacée. On extrait le produit dans de l'acétate d'éthyle (500 ml), on lave l'extrait à 20 la saumure (2x100 ml), on le sèche sur du sulfate de « magnésium et on en évapore le solvant. On distille le produit à l'aide d'un appareil à tube àboules (température du bain d'air 105®, 0,4 mm Hg) pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle, 5,65 g du composé 25 annoncé au sous-titre.
c) Chlorhydrate de 3-cnlorc-méthvl-2-[N ,Ν-diméthvlamino j-pyridine
On ajoute goutte a goutte du chlorure de thio-nyle (3,25 ml} à une solution agitée du produit du stade 30 b) (5,65 g) dans.du fichiercmethane sec (100 ml) à 0e sous azote. On laisse le mélange ce réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on le chauffe au reflux pendant 1 ,£ heure. Or. évaporé le solvant et on soumet le produit £ la distillation azéotreoieue 35 avec du toluène, puis rr le triture dans l'éther. Le résidu qui est un solide blanc est le corpusë annoncé au sous-titre (7,16 g), F.F. 190-152'.
d) 3-(IH-Z-Benzimidazolylthiométhyl ) -K ,K-cirethyl-2-pyridinamine 5 On convertit le produit du stade c; en le composé annoncé au sous-titre (F.F. 106-103°) suivant le procédé de l'exemple la).
e) 3-(lH-2-BenzimidazolylsuIfirsylméthyl)-N , K-diméthyl-2-pyridinamine 10 On convertit le produit du stade d) en le composé annoncé au titre (P.F. 124-126°) suivant le procédé de l'exemple 1b).
EXEMPLE 12 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl )pnénol 15 a ) 2-(lH-2-Benzimidazolylthiométhyl)phénol
On ajoute goutte à goutte en 20 minutes du chlorure de thionyle (16 ml) à une suspension agitée et glacée d'alcool 2-hydrcxybenzylique (24,8 g) dans s du benzène sec (60 ml). On laisse la solution se ré- v 20 chauffer jusqu'à la température ambiante et on l’y maintient ‘pendant 1 heure. On concentre le mélange sous vide pour obtenir le 2-chlorométhylphénol brut.
On ajoute du carbonate de potassium (35 g) à une solution agitée de 2-mercaptobenzimidazoie (16 g) 25 dans du diméthylfcrmair.ide sec (20Ö ml) sous azote et on agite le mélange pendant 20 minutes. On dissout le 2-c'nlorométhyiphénol brut dans du diméthylformamide sec (80 ml) et on l'ajoute au mélange ci-dessus. On agite le mélange résultant à la température ambiante 30 pendant 20 heures, on le verse dans de l;e3u contenant de la saumure et on l'extrait a l'acétate g‘ethyle.
On lave le mélange des extraits dans l'acétate d’éthyle à l’eau et à la saumure, puis on le sèche et en l’évapore. Par cr.ror.atograpr.ie rapide, on obtient 4,5 g d'un sclxce 35 blanc. Par cristallisation dans l'acétate cetnvle, on obtient, sous la force ce prismes incolores, 1,5 ç du compose annoncé au sous-titre.
RMN (CDC13) 6 7,46 si (2H) 7,2 m (5H) 6,99 d (1H) 6,891 (1H) 4,47s (2HÎ.
5 b) 2- (lH-2-Bencimicas: l"lsulfir'-'lcéthul )ohéncl
On aioute une solution glacée d'acide m-chloroperbenzoi'que (72 rg? dans du dichlorométhane (10 ml) à une solution glacée de '2-hycrcxyphényi)-méthylthio-lH-benzimidazoîe (100 mg > dans du chloro-10 forme (30 ml). On agite le mélange à 0e pendant 1 heure, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après 3 heures, on dilue le mélange au chloroforme, on le lave avec une solution de bicarbonate de sodium, une solution de métabisulfite 15 de sodium et de l'eau, puis on le concentre sous vide pour obtenir, sous la forme d'un solide incolore, 75 mg du composé annoncé au titre.
RMN DMSO 6 7,8m (2H) 7,5m (4H) 6,9m (2H) 4,53 dod (2H).
* EXEMPLE 13 20 2-[2-Pyridinylméthylsulfinyl-N-cxyde]-lH-benzimldazole a) N-oxyde de 2-chlorométhylpyridine
On alcalinise une solution aqueuse de chlorhydrate de 2-chiorométhylpyridine (1,64 g) au moyen de bicarbonate de sodium et on l'extrait au chloroforme 25 “(2x15 ml). On lave l'extrait chloroformique à l'eau et à la saumure, puis on ie sècne et on le filtre.
On agite la solution sous azote et on y ajoute peu à peu en 20 minutes de l'acide m-chloroperbenzoïque (1 ,Ë1 g). Après 18 heures t !agitation à la tenpéra-30 ture ambiante, on verse le mélange sur une solution saturée de bicarbonate de scdium, en l'extrait au chloroforme et on concentre le meianoe des extraits chlore· — xormiaues sous vice pour recueillir, sous la forme j * · d!une huile jaune qui se solidifie au repos ; 1,31 g wiij Ou coinoose äiir«Oiiu.e suus lî c » i ! f Γ^1 'Λ c [lui " i · u ·. - -- . .· (pai
| J
; ... b) 2-[ 2-Pyridinylm.éthylthio-N-c>:yde' -1 --r-enz i~idazoIe
On convertit le produit du stade =’ en le cott,-tose annonce su sous-titre ? c s· _4E—utl ‘ suivsni te 5 pro cens oe 1‘exemple le,.
1 c 1 2-[ 2-Pyridinylrréthylsulf inyl-N-cxyde ~ -Ir.-ben2i1r.i- 1 dazole
On convertit le produit du stade t! en le composé annoncé au titre ( ?. F . 183-154°, décomposition) , 10 suivant le procédé de l'exemple lb).
I EXEMPLE 14 S 2,2-Diméthylpropanoate de [2-(2-diméthylaminophényl- ! méthylsulfinyl)-lH-benzimidazol-l-yl]méthyle 1 On agite à 25e pendant 16 heures une solution I 15 de 2-(lH-2-benzimidazolylsuifinylméthyl)-N,N-diméthyl- i benzènamine (1,5 g, 5 millimoles) et de pivalate de i chlorométhyle (1 ml, 6,9 millimoles) dans du diméthyi- ! formamide sec (20 ml) contenant du carbonate de potas- I J sium anhydre (1,4 g, 10,0 millimoles). On dilue le mé- " 20 lange à l'eau (50 ml) et on l'extrait à l'acétate d'é- thyle (3x100 ml). On lave la phase organique à la saumure (2x25 ml), on la sèche sur du sulfate de magnésium, j on la filtre et on l'évapore pour obtenir une huile jaune l qu'on purifie par chromatographie rapide avec élution " 25 au moyen de dichloromethane/acétate d'éthyle (5:1). On Ü évapore les fractions appropriées pour laisser subsister !; une huile jaune qui se solidifie au repos . Or. triture [ le solide dans du pentane, on le filtre et or. le sèche • scus vide (1,2 g), P.F. 70-71°.
30 On prépare de même:- l 1. le 2-(2-diméthylaminophényimécryisuLfmyii-ΙΗ-1-ben- [ zimidazole carboxylate d'éthyle hemihydret é , P.F. 75-77c, ii - 2. la 2-Ll-methyl- ClH~2-be”i~:-CE:: ::ly_sulf ir.ylæéthyl )
Il „ !'î-ôî!T'6t h V i D 0 Π Z θ Π HΙΓ* i Π ^ * rr 2” :
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C K . K-Pirétnvl -2- [ 5- ( 4-~e-.hu lohenul suit onvl ) - IH-2-ben- zind-zo1vlsulfinvlméthvl jbenzsnamine 3 · 3— 4 — νό»hvj-DÏisnvisuifenvi. ) — 1 H— benz i—-ida joie-2 —
On dissout de la 4-Îoiuènesulionylbenzène-1,2-dianine (2,6 g) dans du diméthyiformamide (50 ml) et on la fait réagir à 60® avec du disulfure de carbone (6 ml) sous azote pendant 16 heures. On verse la solu-10 tron refroidie dans de l'eau glacée pour obtenir un précipité jaune du composé annoncé au sous-titre, P.F. 200®.
b) N,N-Diméthyl-2-[5-(4-méthylphénylsulfonyl) - 1H-2-benzimidazolylthiométhylIbenzènamine 15 On convertit le produit du stade a) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 81®) suivant le procédé de l'exemple la).
N c) N ,N-Diméthyl-2-[5-(4-méthylphénylsulfonyl)-1H-2- benzimidazolylsulfinylméthylübenzènamine " 20 On convertit le produit du stade b) en le composé annoncé au titre (P.F. 85°) suivant le procédé de l'exemple 1b).
EXEMPLE 16
Suivant un procédé analogue à celui de l’exem-25 pie 15, on prépare les composés suivants: a) i) la 2-(4,7-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylthio-mérhyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 142-144®, ii) la 2-(4,7-diméthoxy-lH-2-benzimidazoiylsulfi-ny j-memy j- —î». iÿ—dimém y j.oenz ena~ me , P.F. 6_lc.
30 EXEMPLE 17 2-îlH-2-Benzimidazolvlsulfinvlmérhvlibenzènamine a 5 K- ( 2-HyQroxyméthvlphénvl )-2,4 . 6-triétr.vlbenzène-
On agite une solution décidé (2--1(2,4,6- 3? trl”er:·y 1 p.Kény 1 )suifony 13ar.int;rer.zcïgue :5,0 d) dans c acote et cr. y ajoute du complexe âiborane-tétrahydro-furane (17,3 rr.l de solution 1 molaire). On agite le mélange de résotim p.-rdant 3 heures à 1= température ·* ai bicute, «. r. _â ïD.oi t c 0 et or. y a toute un sup-plen.ent de complexe diborane-tétrahydrofurane {17,3 ml de solution 1 moisir epuis on poursuit l’agitation jusqu’au lendemain a la température ambiante. On refroidit le mélange de réaction à nouveau à 0e, on y 10 ajoute un supplément de complexe diborane-tétrahydro-furane (17,3 ml de solution 1 molaire) et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute de façon continue de l’acide chlorhydrique dilué et on dilue le mélange à l'eau, puis on l'extrait 15 à l'acétate d'éthyle, après quoi on lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant pour recueillir 4,0 g du composé recherché qui est une huile. On confirme la structure par RMN et SM.
20 b) N- (2-Chlorométhylphénvl)-2.4, 6-triméthylbenzène-sulfonamide
Sous agitation à la température ambiante, on ajoute du chlorure de thionyle (1,15 ml) au produit du stade a) (4,0 g) dans du dichloroéthane sec (80 ml).
25 on suite le mélange de réaction pendant 5 heures, on y ajoute un suDp.lérr-ent de chlorure de thionyie (0,1 ml) et or. poursuit l'agitation jusqu'au lendemain. On verse le mélangé de réaction ens—ite cens de l'eau c. -r q jr» ^ X c* COUCHA ΟΓΟέΠΪ·^“*'* · i c V tî .1 ~ C O v C Sî 50 aqueuse au dichicrornethane et on combine les solutions organiques qu'on sèche sur du suixste ae magnésium! et dent or. évapore le solvant pour er-tenr . sous xa norme J* d'une huile g a ire mêle, 4,06 ç ci impose annonce sr sous-titre.
d 5 c J l-m-genzirridazolyltrietetnyu 'trenyU J-U .4 ,6- triréthylphénylsulf or.a-ide
On ôaite le produit du stade v. ·. , .7; " * ; 4,0b g* et de la 1,3-dihyâro-2H-benzin>idazo! - 2-thic . 1 ^ ti e { a., 9 g ) avec du carbonate ce potassium. anhydre {·> , ^._i = 5 du diîïîéthylformamide sec (70 ml/ pendant ~ ________
On verse le mélanae de réaction dans de i l - J- eau et on recueille par filtration le produit précipj_té qu’on lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche oour > s--l.er, sous la forme d’une ocudre de couleur ' * '-‘j- jauaatic^ 10 4,35 g du composé recherché, P.F. 202-203°.
d) 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolvlthiométhvl)ben?énamino
On ajoute sous agitation a la température ambiante de l'acide méthanesulfunique (29 ml) au produit du stade c) (3,87 g) et à de l'anisole (4,83 ml). On 15 agite le mélange de réaction rouge foncé pendant 27 heures, on le verse lentement dans un excès de solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle, puis on lave l'extrait à la sau-i; mure et on le sèche. On évapore le solvant et on élue 20 le résidu d'une colonne de chromatographie rapide en prenant comme éluant du dic'nlorométhane/acétate d'éthyle (4:1) pour recueillir, sous la forme d'un solide brun clair, 1,43 g du composé recherché, P.F. 270e (fusion à 139° et resolidifications).
25 e ) 2- (ΙΗ-2-Benciriäarclylsulf inylméthvl )benzexamine
Or. oxyde le produit du stade d) de la même façon que dans l’exemple ib pour obtenir, apres récris-tallisarior dans 1'étnanol, le composé annoncé au titre qui est un solide incolore léger, P.F. i77" Fdécomposi-3û tion) .
EXEMPLE 18 2- ( 5-Amino-l'ri-2-ber.sim.idazol vlsulf i nvlméthy~- N U-rime-thylbenr èr.arrïne
On hydrogène de la K,N-dimétnyi-2- 5-ricr :— 35 IH-S-benzimidazciylsulf ir.ylméthyl )benzènamme ' u , i g sans _l * et i - cî n o x v u o u nr ; c c- n c r o n t d — e c _ » c . ½ o j sous fa une pression de i atmosphère pendant 24 heur es . On / sépare le catalyseur et on évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu ?il. "éthanol: 5 acétate d'éthyle 1:1C> peur recueillir le ce — pesé annonce au titre, P.F. i5t — ^.5 / " ·,cecomsttion} .
EXEMPLE 19 2- ( 1H-2-Benzimidazolvlsulf myl- éthy 1 '· -K-cyclohexyl-K-méthylbenzènamine 10 a ) 2- (N-Cyclohexyl-N-méthvlamine )benzaldéhyde
On chauffe de 1’o-fluorobenzaldényde (8,68 g) et de la N-méthylcyclohexylamine (11,9 g) au reflux dans du diméthylformamide (70 ml) contenant du carbonate de potassium (14,49 g) pendant 5,5 heures, sous 15 agitation. On verse le mélange de réaction refroidi dans du HCl dilué et on l'extrait dans du chloroforme. On sépare la couche aqueuse qu'on alcalinise au carbonate de potassium et qu'on extrait au chloroforme, apres quoi on lave l'extrait a l'eau, on le sèche et 20 on l'évapore pour recueillir le composé annoncé au sous-titre (11,8 g). SM:M+217 P .Eb.174.
b) 2-(N-Cyclohexyl-N-méthylamino)benzèneméthanol
On réduit le produit du stade a) suivant le procédé de l'exemple 5d pour obtenir le composé annoncé 25 au sous-titre. SM M ‘ 219 , P. Eh .145 .
c i 2- ( lH-2-Benzimidaz c-lyi tmot e tn;~ _ ’ -M-cvclchexyl-N- méthylbenzènamine
On convertit le produit du stade b; en le compose annoncé au sous-titre suivant _e prrcece de l'exeir.-30 pie 5. P.F. 165-165°.
' °2- (ΙΗ-2-Benzimidazolylsulf irvlr-eth'-'i * -N-cyclohexyl- K'-met h y Ibenzènamrne ^ On convertit le produit du stade c; en le com pose annoncé au titre sous le prccetr ce 1-exemple lb) . 35 P - F.132—133e.

Claims (9)

  1. 2. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel l'entité nucléophile est séparée du radical SO par 2 ou 3 atomes ,est plus nucléophile que l'eau qui est une amine basique. 15 3 - Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Rc représente un radical de formule -C(R,,R._) -(CRn qR,q) -Rx où y et z, qui peuvent être 16 17 y J-o iy z " identiques ou différents, représentent chacun 0, 1 ou /; 2, R16, Rj_7, Rj_g et r19/ qui peuvent être identiques 20 ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle et Rx est un cycle dê formule II, III, IV ou V, Vs6
  2. 25. J—II Ή %r>C |i -γ-t ~h— F... l? i r„_ i ö î IÎFCF·; n y j. j \_xr7 '· IV 2 _ ?.. R- R6 10 | --R7 V j R° 15 et lorsque y + z ne représente pas 0, Rx peut représenter -NRgR^Q, ' Rr , R,, R-, et R0 sont choisis parmi les significations ob/ B données dans la revendication 1 pour R.,, et R4»
  3. 20 R^ et R^q, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, phényle ou cycloalcoyle dont chacun peut être éventuellement substitué par phényle, les radicaux phényle étant à leur tour éventuellement substitués par 25 alcoyle ou l'un d'entre R„ et R. r peut être tel que défini ci-dessus et l'autre peut représenter -OR.. eu -KR.„R... ou ^ il Xx il F._ et R. cor îcinterer.t avec 1‘etrre d'azote auauel y iü- ils sont unis, peuvent f orner un cyrie saturé ou insaturé 30 de 4 à 8 chaînons qui peut contenir C, 1 ou 2 autres hétéroatomes. leauel cvcle peut porter un eu plusieurs ' r ^ substituants R. , et t Ell( Ri2 et R13, qui peuvent être identiques ou différents, représentent crscur un attr.e c ‘hvdroasr.t 35 eu radical alcoyle éventuellement substitue par halogene "a ou par =0 , cycle alccyle , alear.oyle , phényie c. rvricyle. ou bien *t Rg est tel que defini ci-dessus, sauf qu'il ne peut former un cycle avec R. _ , et R_ et R-_, con-ioxr.te-ent ; i'j B ίο ^ 5 avec l'atome d'ancre et les atones ce carbone du cvcl-e auxquels l'atome d'aorte et F,c sont unis forment ur. cvole b saturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou plusieurs substituants R,, •i. 10. représente un hétérocycle de 5 ou 6 chaînons conte nant de l'azote ou du soufre qui est uni au reste de la molécule par un atome de carbone de cycle, Y représente N ou C, lorsque Y représente N, W représente O- et lorsque 15 Y représente C, alors W représente -OH ou -SR^ et R^4 représente un atome d'hydrogène ou radical phé-nyle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoyle éventuellement -= substitué par phényle.
  4. 4. La N, N-diméthyl-2-(lH-benzimidazol-2- 20 ylsulfinylméthyl)benzènamine ou un sel pharmaceutique-ment acceptable de celle-ci.
  5. 5. Le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole, le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthy1-2-pyridinylméthylsulfinyl)- benzoxazole, 25 le 2-( 4-rr.éthoxy-3 ,5-diméthyl-2-pyridinylméthylsulf inyl ) - benzothiazole, le 5—chlor0-2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole, le 2-(2-pyridxnylméthyisulfinyl)benzoxazoie-5-cârbo-xviate de méthyle, 30 le 2-(2-pyriâinylméûhylsulfinylIbenzothiazcle, la K ,K-diméthyl-2- (5,6-àiîT.éthyl-lH-2-benziTriôazolyI-sulf inylméthyl iher.zèr.amine , le 2-(lH-2-benzimicacolylsuIf inylméthyl ) -5' .h - .> 35 la 2- {l“-2-bencir.idazolylsulfinylméthyl ) -4- chlor : - N f N-d:.-éthvlbenz ènsmine , a z ~ 15-chlor c-ir:-2-r.enzxmxöazolylsuiiin vlrr-έ thvi } — ^ gzmetnyib&nzenamine , 2-(5,6-âichlorc—lH-2-benzir lôazolylsulf inylmé-i- :· tr.vl : -K .N-diméthylber.zèr.ar.ine, -e 1 ^“dxmetr.yiaîr.xncpnenyiïr.etnyisulixnyl ; -in-benzi-nxdazcle-5-carbcxylate de méthyle, ic K ,Ν—ûimethy 1 — 2— (5 — méthyl—1H—2 —benzirniâazolvlsul — fxnylméthyl)benzènamine, 10 le 2—[2—(1-pipéridyl)phénylméthylsulfinyl3-lH-benzi- midazole, la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diéthyl-benzènamine, la 2-[2-(5-méthoxy-lH-benzimidazolyl)suifinylméthyl3 -15 N ,N-diméthylbenzènamine, la 2-(2-benzothiazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthyl-benzènamine, la 2-(5-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl )-N,N-diméthylbenzènamine, 20 la N,N-diméthyl-2-(5-nitro-lH-2-benzimidazolylsulfi- nylméthyl·)benzènamine , la [2-(2-N ,N-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-1H- 5-benzimidazolyljphénylméthanone, la 2-(5,6-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylsulfînylmé-25 thyl)-N,N-diméthylbenzènamine, la 5- (lH-2-ber.zirr.xdazciyisuli inylméthyl ; -K ,Ν-2-tri-m é t n y 1 - 4 -ρ y r i m i d x n a m i n e , la N,N-dimétny1-2-(4-trifluorométnyl-iH-2-benzimiâa-zzlylsulf inylméthyl }ber.zènamine , -3 0 la N — [2 — {1H—2—benzimxc azolvisulf xny1 ) etny_ -h— metny 1 - benzènamine, la N ,N-diméthyl- 2- (lH-2-napnto[ 2,3-d jxrr.xdazolylthio-^ metbyi)benzènamine, ^ la 2-(2-(IH-benzimidazclvl 1 suif xnyl‘benzènar.ine , - t 1 a 2- (lH-2-bentimidaztlylsulf inylméthyl ; -K ,N-Gzme- s τ *' _ 0. _ . r- ; r~s y ' ' 15 2- ( 1 H —2 —benz in ic azol vl tnioréth vl ; -N-6cr.y 1 ~!>-cr :-z y 1 -benzènamine, *6^· ' ", la 2- (lH-2-ber.zirricazolvlsulf inylir.éthvl} -N-éthvl- b 5 N-propylbenzènar-.zne , le 2 — L 2 — (4-r : rphoiinyl îphénylr.éthylsulf inyl j-lB-benzimidazcle, le 2-(1,2,3,4-tet.rahycro-l, 6-diméthylquincléin-B-ylméthyisulfinyl ) -Irl-benzimidazole, 10 la 2-(lH-2-benzimidazclylsulfinylméthyl)-N,N-3,4,5- pentaméthylbenzènan-.ine , la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4-méthoxy-N ,N-3, 5-tétraméthylbenzènamine, la 2-(ΙΗ-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,Ν-dimé-15 thyl-4-(1,1-diméthyléthyl)benzènamine, le 2-[1-(2-diméthylaminophényl)éthylsulfinyl3-1H-benzimidazole, l'acétate de 2-(lH-benziinidazol-2-ylsulf inylméthyl ) -benzènethiol, y 20 l'acétate de 2-[(l-acétyl-lH-benzimidazol-2-yl)sul- finylméthyl3benzènethiol, la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinvi)-N,N-ciméthyléthyl-amine , la 3- (lH-2-benzimidazolylsulf inylméthyl ) -N ,î\-diméthyl-25 2-pyridinansine , le 2- {ΙΗ-2-benzimdazolylsulf inylméthyl )phénol, le 2- (2-pyridinylméthyIsulf inyl-N-oxyde ) -iH-benzimi-G aZOie , le 2,2-âimfezhyipropanoate de [2- (2-âiirérr.yla- zncpr.e- 30 nylméthylsulfinyl)-lH-benzimidazol-1-ylIméthyle , le 2-(2-diméthylaminophénylméthylsclfinylî-IH-l-ben-zimidazole-carboxylste d'éthyle, b K,K-diméthylfcenzènamine, 35 la K , N - d i ïïi έ t h y 1 - 2 - [ 5 - ( 4 -ns é t h y 1 p h e r. % 1 s u 1 i z n y 1 -15-' - benzimidazolylsulfinylréthyi übencèrarine, la 2-Î4,7-cir.ethcxy-l n-2~berz ir idazolyisulf mvlrré-thyl)-N , N-diméthylbenzènamine, a' la 2-iIH-Z-bsr.zimidazoiyisulf inyiméthyi)benzènarr.ins, K ,Ν-âiiréthyIber.zènar.ine, la 2- ( ΙΗ-2-ber.ziir.icazciyisulf inylmethyl ) -N-cycio-hexyl-N-méthylbenzènamine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de l’un quel -10 conque de ces composes.
  6. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu’elle comprend un composé suivant l’une quelconque des revendications précédentes en mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement 15 acceptable.
  7. 7. Utilisation pharmaceutique d’un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1 mais échappant à la restriction ii) ou d’un sel phar- V maceutiquement acceptable de celui-ci. 20 8 - Utilisation d’un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1, mais échappant aux restrictions i) et ii) pour la prépération d’une formulation pharmaceutique à administrer pour la prévention ou l’inhibition de la sécrétion d’acide gastri-2 5 aue.
  8. 9. Procédé de préparation d’un composé de formule I, tel que défini cens la revendication 1 ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce au il centrent 30 a) l’oxydation sélective d’un composé correspondant de formule VI, T? * \ ~ // * * r~ ' " / **. L·. ' Z “3 là revendicatim 1, ir* b) là prépar~ri on d'un composé de formule I où X re- -**/ * * ^ — JL D1 v Soul GU U _ r.c Ct’Jt 2Γ £ G Γ Θ 5 5: Γ. *1 β Γ UG ct-ΙΓΐ G Γ. V αΓ00 6Π£ , par réaction d'un composé correspondant de formule I où E, _ représente un atome d 'r.vdrtcèr.e , avec un composé j.0 * " _Z où R,c est tel que défini ci-dessus, sauf qu'il ne peut représenter un atome d 'hydrogène,et Z représente 10 un radical partant approprié ou c) la préparation d'un composé de formule I portant un radical -NH0 par réduction sélective d'un composé cor-respondant de formule I portant un radical -NO^, et lorsque la chose est souhaitée ou nécessaire, la 15 conversion du composé résultant de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ou réciproquement .
  9. 10. Composé de formule VI tel que défini dans la revendication 9, où Rc est tel que défini dans 20 la revendication 3, y + zest supérieur à 0 et Rx représente un cycle de formule II. .....Pë-ÇtaC *~p··- ^ ---C ri- r·--. .....MT ..........$..... ÜCei, .> *- ----- -·. ; - -
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