FR2769311A1 - Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne les dérivés de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) et leur utilisation en thérapeutique notamment comme médicaments à propriétés anti-inflammatoires et antalgiques.

Description

La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés

3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione de formule générale (1) ci-dessous et leurs

sels d'addition, en particulier, les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.

Une des voies de biotransformation de l'acide arachidonique est la voie de la cyclooxygénase; elle permet la transformation de l'acide arachidonique en PGG2 puis en PGH2. Des travaux récents sur le clonage et le séquençage de la cyclooxygénase ont permis de mettre en évidence chez plusieurs espèces et chez l'homme en particulier, deux isoenzymes la cyclooxygénaseI (COX-1) et la cyclooxygénase 2 (COX-2). La première est une enzyme constitutive, exprimée dans la plupart des tissus, alors que la seconde qui est exprimée dans quelques tissus comme le cerveau, est inductible dans la majorité des tissus par de 1 5 nombreux produits, en particulier par les cytokines et les médiateurs produits au cours de la réaction inflammatoire. Chaque enzyme joue un rôle différent et l'inhibition de COX-1 ou de COX-2 va provoquer des conséquences qui ne sont pas identiques. L'inhibition de COX-1 provoquera une diminution des prostaglandines participant à l'homéostasie ce qui peut entraîner des effets secondaires. L'inhibition de COX-2 provoquera une diminution des prostaglandines produites en situation d'inflammation. Ainsi l'inhibition sélective

de COX-2 permet d'obtenir un agent antiinflammatoire bien toléré.

Les composés de l'invention permettent d'obtenir cette inhibition sélective. En conséquence, les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure o ils sont doués de propriétés anti-inflammatoires et antalgiques tout en étant remarquablement bien tolérés notamment au niveau gastrique. Ils seront particulièrement indiqués pour le

traitement des phénomènes inflammatoires et pour le traitement de la douleur.

On peut citer par exemple, leur utilisation dans le traitement de l'arthrite, notamment l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite, l'arthrite de la goutte, l'osthéoarthrite, l'arthrite juvénile, les maladies auto immunes, le lupus érythèmateux. Ils seront également indiqués pour le traitement de l'asthme bronchique, des dysménorrhées, des tendinites, des bursites, des inflammations dermatologiques telles que le psoriasis, l'eczéma, les brûlures, les dermatites. Ils peuvent également être utilisés pour le traitement des inflammations gastro intestinales, la maladie de Crohn, les gastrites, les colites ulcératives, la prévention du cancer, notamment l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives, particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention du

stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré.

Leurs propriétés antalgiques permettent en outre leur utilisation dans tous les symptômes douloureux notamment dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, dans le traitement des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuse, mais aussi à titre de traitements complémentaires dans les états infectieux et

fébriles.

La présente invention concerne également le procédé de préparation des

dits produits et leurs applications en thérapeutique.

Le brevet WO95/00501 de Merck Frosst Canada Inc. revendique des phényl hétérocycles comme inhibiteurs de cyclooxygénase et parmi ces hétérocycles, il est fait mention du cycle thiazole. Mais ces dérivés connus sont

très éloignés des composés revendiqués par la demanderesse.

En effet, à la différence des composés de l'invention, ces dérivés connus comportent dcux groupes aryles cn position 4 et 5, c'est à dire sur deux atomes de

carbone du cycle thiazole.

Or, la demanderesse a découvert de façon surprenante, que des dérivés de thiazole très différents de ces composés connus: d'une part en ce qu'ils possèdent une fonction oxo ou thioxo en position-2, d'o leur dénomination en tant que thiazolinone ou thiazoline thione, d'autre part, en ce qu'ils possèdent un cycle aromatique en position-3, c'est à dire non pas sur un atome de carbone mais sur l'atome d'azote du cycle thiazole et enfin en ce qu'ils possèdent un groupement alkylsulfonylphényl ou benzène sulfonamide en position-4,

ont des propriétés inhibitrices sélectives de la cyclooxygénase-2 remarquables.

On a déjà décrit dans la littérature des dérivés 3,4-diaryl du thiazole, comme par exemple dans le brevet belge 660,222 de Fuji Photo Film Co, Ltd, cependant ces dérivés sont utilisés comme désensibilisateurs en photographie et à la différence des dérivés de l'invention, ils ne comportent jamais sur le phényl en position -4 du thiazole un groupement alkylsulfonyle ou sulfonamide en position para, qui sont nécessaires pour obtenir des propriétés inhibitrices de la

cyclooxygénase-2.

Les dérivés 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I):

O O

R R1

x xN S XlX2 Formule (I) dans laquelle R représente - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement -NH2, RI représente: - l'atome d'hydrogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, X représente: - un atome d'oxygène, - un atome de soufre, XI et X2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de I à 6 atomes de carbone, - un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical NR2R3 dans lequel R2 et R3 représentent indépendamment un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore XI et X2 peuvent former ensemble un groupement méthylène dioxy. Ces dérivés peuvent se présenter sous la forme de sels d'addition

pharmaceutiquement acceptables quand Xl ou X2 présente une fonction salifiable.

Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une

chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle,

isopropyle, butyle, isobutylc, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle.

Par radical halogénoalkyle inférieur, on entend un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone dont 1 à 7 atomes d'hydrogène ont été substitués par 1 à 7 atomes d'halogène. Un radical halogénoalkyle inférieur est par exemple un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro-2,2,2 éthyle, un radical pentafluoroéthylc, un radical difluoro-2,2 trifluoro 3,3,3 propyle, un radical heptafluoropropyle, un

radical chlorométhyle ou bromométhyle.

On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou dc fluor.

Avantageusement, les dérivés conformes à l'invention sont les dérivés de formule (I) précitée dans laquelle R représente - un radical méthyle, - un groupement -NH2, RI représente: - l'atome d'hydrogène, X représente: - un atome d'oxygène, - un atome de soufre, XI et X2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical 0-alkyle inférieur de l à 6 atomes de carbone, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical -N(CH3)2 Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, on utilisera un composé de formule (I) dans laquelle l'une au moins des conditions suivantes est réalisée: - R représente un radical méthyle ou un groupement -NH, - RI représente l'atome d'hydrogène, - XI représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un atome de brome et X,

représente l'atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor.

Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les composés suivants: 4-[3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2oxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]-benzène sulfonamide

0 /0

s - Ba-

1 I''N

N C

Cl 4-[3-(3-fluorophényl)-2-oxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]benzènesulfonamide 0t //0 HNX

S

N O F 3-(4-chlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-thiazol-2-one 0 /S H Cs -' " 0S ci 4-[3-(3,4-di fi uorophényl)-2-thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]-benzènesulfonamide

0 //0

H2N (%-S

F0 B F 4-[3-(4-bromophényl)-2-thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]benzènesulfonamide oxxo

O O

s Br 4-[3-(4-chlorophényl)-2-thioxo-2,3dihydro-thiazol-4-yl]-benzènesulfonamide

0_>I //0

2H1"

óNS S Cl1 4-[3-(3,4-dichlorophényl)-2-thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]benzènesulfonamide t1 // %,0 H N ANE S Cl J ci5 Cl Selon l'invention, les composés de fon-nule (I) peuvent être synthétisés de la façon suivante: Les composés de formule(l) pour lesquels X = S peuvent être obtenus par déshydratation d'une 4- hydroxythiazolidin-2-thione de formule (II) S

X2 N S

R-SO(

Formule (11) dans laquelle R, Ri, Xl et X2 sont définis comme ci-dessus, cette déshydratation pouvant être effectuée par chauffage au reflux en milieu hydroalcoolique en présence d'un acide, par exemple en présence d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou sulfurique, ou encore dans un solvant organique comme le toluène ou le xylène en présence d'acide paratoluène sulfonique, ou encore dans un acide organique comme l'acide acétique,

trifluoroacétique ou propionique.

Les composés de formule (II) peuvent être obtenus par l'action à température ambiante dans un solvant comme un alcool, l'acétone, le tétrahydrofurane ou l'acétonitrile par exemple, d'un sel de l'acide phényl dithiocarbamique de formule (III) X /x NH-C-S - B Formule (III) dans laquelle Xl et X, sont définis comme ci-dessus et B+ représente un cation organique ou minéral, comme par exemple Na, K', NH4 ou N(Et)H, sur une halogénacétone de formule (IV)

-

RO2S \ O CH-X3

Formule (IV) dans laquelle R ct RI sont définis comme ci- dessus et X3 représente

l'atome de chlore ou de brome.

Les composés de formule (III) peuvent être obtenus par action d'une aniline x2D-

X NH,

xi dans laquelle X1 et X2 sont définis comme ci-dessus, sur du sulfure de carbone en présence d'une base comme la soude, la potasse, l'ammoniaque ou la triéthylamine par exemple, dans un solvant organique comme

un alcool, l'acétonitrile ou le tétrahydrofurane, par exemple.

Les composés de formule (IV) peuvent être obtenus par bromation ou chloration des composés de formule (V)

RO2S \-' CH-RI

Formule (V) dans laquelle R et RI sont définis comme ci-dessus, cette halogénation étant réalisée par le chlore, le brome, le N-chloro succinimide ou le N-bromosuccinimide, par exemple, dans un solvant organique comme le

méthanol ou l'acide acétique, par exemple.

Dans le cas o R = alkyle, les composés de formule (V) peuvent être obtenus par oxydation d'une 4-alkylthiophényl alcanone, à l'aide d'un peracide, comme par exemple l'acide métachloroperbenzoïque dans le dichlorométhane, ou d'agent oxydant comme l'oxone dans un mélange acétone-eau, ou encore le

perborate de sodium dans l'acide acétique.

Dans le cas o R = NH2, les composés de formule (V) peuvent être obtenus par diazotation d'une 4-aminophénylalcanone, suivi du traitement du diazo obtenu par une solution de chlorure cuivrique dans l'acide acétique saturé de dioxyde de soufre, puis par traitement du chlorure de sulfonyle obtenu par l'ammoniaque en

milieu aqueux ou alcoolique. Il peut être également obtenu par oxydation d'un 4-

alkylbenzène sulfonamide, par exemple par le permanganate de sodium ou de potassium dans l'acétone, ou par chloration, par exemple dans le chlorure de thionyle à reflux, du sel de sodium d'un acide 4- alkylcarbonyl benzène sulfonate

puis par réaction avec de l'ammoniaque en solution aqueuse ou alcoolique.

Les composés de formule (I) pour lesquels X = O peuvent être obtenus par chauffage au reflux d'une halogénocétone de formule (IV) sur un composé de formule (VI) X

/- ' -NH-C-O-R4

S Formule (VI) dans laquelle XI et X2 sont définis comme ci-dessus et R4 est un radical méthyle ou éthyle, dans un solvant organique comme le toluène, le xylène, un alcool, le tétrahydrofurane, par exemple. On obtiendra ainsi un mélange de composés de formule (I) o X = O et de 4-hydroxythiazolidin-2-one de formule (VII) UN S R-SO, Formule (VII) dans laquelle XI, X2, R et R, sont définis comme ci-dessus, la réaction étant alors terminée par déshydratation par chauffage au reflux en milieu hydroalcoolique en présence d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou sulfurique, par exemple, ou dans un solvant organique comme le toluène ou le xylène en présence d'acide paratoluènesulfonique, ou encore dans un

acide organique comme l'acide acétique, trifluoroacétique ou propionique.

Il Les composés de formule (VI) peuvent être obtenus par action d'une aniline de formule X2, 2_NH2 xi dans laquelle XI et X2 sont définis comme ci-dessus, sur le bis(éthoxy thiocarbonyl)sulfure ou sur le bis(éthoxythiocarbonyl)disulfure, selon Sayne, J. Am.Chem.Soc., 1952, p. 3647-3649, dans un solvant organique comme le

méthanol ou l'éthanol par exemple.

Alternativement, les composés de formule (VI) peuvent être obtenus par action d'éthanol ou de méthanol, en présence ou non d'éthylate ou de méthylate de sodium sur un isothiocyanate de formule X2 1 5 Xl3>/N=C=S

dans laquelle XI et X2 sont définis comme ci-dessus.

Les composés de formule (VI) peuvent encore être obtenus par traitement d'une thiourée de formule

X -2 NH-C-N

S %R

dans laquelle X, et X2 sont définis comme ci-dessus et R5 et R6 représentent chacun indépendamment l'atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur par chauffage au reflux en milieu hydrométhanolique ou hydroéthanolique en présence d'une acide minéral comme l'acide chlorhydrique,

sulfurique ou phosphorique.

Enfin, les composés de formule (VI) peuvent aussi être obtenus par traitement d'une thiourée de formule

X X2

x - xj-

/_NHCNHG

dans laquelle XI et X2 sont définis comme ci-dessus, par chauffage au reflux en milieu hydrométhanolique ou hydroéthanolique en présence d'un acide

minéral comme l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique.

Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, sont

des inhibiteurs de cyclooxygénase-2 et sont doués d'une très bonne activité anti-

inflammatoire et analgésique associée à une excellente tolérance en particulier gastrique. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels

d'addition pharmaceutiquement acceptables.

Les scls d'addition de certains composés de formule (I) en particulier ceux qui possèdent une fonction acide peuvent s'obtenir par réaction de ces composés avec une base ou avec un amino acide suivant une méthode connlmue en soi. Parmi les bases utilisables, on peut citer la soude, la potasse, le carbonate de potassium ou de sodium, le bicarbonate de potassium ou de sodium, et parmi les amino

acides, la lysine par exemple.

Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient,

véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique, par voie oculaire, par voie nasale ou par

voie auriculaire.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques, les collyres, les aérosols et sprays et les gouttes auriculaires. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité 1 0 pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci-dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le 1 5 beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou

copolymères, les conservateurs, arômes et colorants.

L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité anti-

inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (1) précitée ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé

dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.

Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter

favorablement les différentes inflammations et la douleur.

L'invention couvre également une composition pharmaceutique utile dans la prévention du cancer, en particulier l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives particulièrement la maladie d'Alzheimer, la

prévention du stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré.

Selon une variante de réalisation, on prépare une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de I mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous fonne de suppositoires, pommades, crèmes, gels,

des préparations en aérosols, des préparations transdermiques ou des emplâtres.

L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de forniule (1) telle que précédemment définie ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (1), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de I mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg ou encore sous forme de

suppositoires, pommades, crèmes, gels ou de préparations en aérosols.

Ce procédé permet notamment de traiter favorablement les phénomènes

inflammatoires et la douleur.

En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (1) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avcc un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable. D'autres formnes d'administration comme suppositoires,

pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols peuvent être envisagées.

Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin

de description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en

thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs

prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg.

En thérapeutique animale la dose journalière utilisable se situe entre

0,1 mg et 100 mg par kg.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à

titre d'illustration.

Exemple 1: (4-méthanesulfonylphényl)-éthanone Formule (V): R = CH3, Rl = H Une solution de 1036 g d'oxone et de 11.7 g d'EDTA (Ethylene diamine tétraacétique acide) dissous dans 3.8 1 d'eau est ajoutée goutte à goutte à une solution de (4-méthylthiophényl)éthanone (préparé selon J. Am.Chem.Soc. 1952 p. 5475) dans I I d'acétone et I.1 1 d'eau, la température étant maintenue inférieure à 32 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 h après la fin de l'addition, puis 550 g de métabisulfite de sodium sont ajoutés par portions. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, le solide obtenu est repris dans l'eau, séché à l'étuve

et recristallisé dans l'éthanol.

Rendement 165 g, 78 %, point de fusion: 128 C.

Exemple 2: 2-bromo- l -(4-méthanesulfonylphénvl)-éthanone Formule (IV): R = CH3, RI = H, X3 = Br 38.5 ml de brome dissous dans 110 ml d'acide acétique sont ajoutés goutte à goutte sur une suspension de 159 g du produit de l'exemple I dans 1.6 1 d'acide acétique et 1.6 ml d'acide chlorhydrique, puis le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis dissous dans du dichlorométhane et séché sur sulfate de magnésium. Le dichlorométhane est évaporé, le résidu repris dans le pentane et filtré pour donnlmer g du produit attendu. Un second jet est obtenu en versant sur un mélange glace/eau le filtrat du mélange réactiomnnel, puis en filtrant et en traitant le précipité comme précédemment. Les deux jets sont ensuite réunis et recristallisés dans

l'acide acétique.

Rendement 143 g, 64%, point de fusion 130 C.

Exemple 3: 4-acétylbenzènesulfonyle chlorure g de para-amino acétophénone sont dissous dans 124 ml d'acide chlorhydrique concentré et le mélange est refroidi à 0 C. On ajoute alors une solution de 55.2 g de nitrite de sodium dans 90 ml d'eau en maintenant la température à 0 C. Après 1 h d'agitation, la solution obtenue est ajoutée goutte à goutte à une solution de 23 g de chlorure cuivrique dans 600 ml d'acide acétique glacial saturé de dioxyde de soufre. Après agitation pendant 1 h à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans 2 1 de mélange glace-eau, puis

essoré. Le solide orangé obtenu est lavé à l'eau, puis au pentane.

Rendement 136 g, 84 %, point de fusion: 186 C.

Exemple 4: 4-acétylbenzènesulfonamide Formule (V): R = NH2, R = H 131 g de produit de l'exemple 3 sont ajoutés par portions à 1 I d'éthanol saturé par de l'ammoniac. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 h, puis concentré et additionné d'eau. Le solide obtenu est

essoré, puis lavé par l'isopropanol et le pentane.

Rendement 90.3 g, 76 %o, point de fusion 181 C.

Exemple 5: 4-bromoacétylbenzènesulfonamide Formule (IV): R = NH2, R1 = H. X3 = Br 90.3 g du produit de l'exemple 4 sont dissous dans 900 ml de méthanol, puis l'on ajoute 0.9 g de peroxyde de benzoyle et 24 ml de brome sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est agité sous irradiation ultra-violet pendant 24 h, à température ambiante, puis concentré. Le résidu est repris dans l'eau, essoré, lavé

par l'isopropanol et le pentane.

Rendement 111.4 g, 88 %, point de fusion 156 C.

(littérature 130-132 C, FujikuraT. Chem.Pharm.Bull. 1982, p.4092-4101) Exemple 6: Sel de triéthvlammonium de l'acide 3-chlorophényldithio carbamique Formule (III): Xl = 3-Cl, X2= H, B+ = HN+(Et)3 5.7 g de disulfure de carbone et 22 ml de triéthylamine sont mélangés en

maintenant une température inférieure à 10 C par un bain de glace. 10 g de 3-

chloroaniline dissous dans 10 ml d'éthanol absolu sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité et laissé revenir à température ambiante. Au bout de 24 h, le

précipité jaune obtenu est essoré, lavé à l'éthanol puis au pentane.

Rendement 22.9 g, 96 %, point de fusion 86 C.

Exemple 7: 4-[3-(3-chlorophényl)-4-hydroxy-2-thioxo-thiazolidin-4-yll-

benzènesulfonamide Formule (11): XI = 3-Cl, X, = H, R = NH, R1 = H g du produit de l'excmle 5 et 5.5 g du produit de l'exemple 6 sont dissous dans 60 ml d'acétonitrile, et le mélange est agité 5 h à température ambiante. Il est ensuite versé dans 500 ml d'eau, extrait par le dichlorométhane, puis la phase dichlorométhane est lavée par l'eau, puis séchée sur sulfate de

magnésium et évaporée. Le solide obtenu est repris dans l'éther et filtré.

Rendement 5.4 g, 82 %, point de fusion 156 C.

Exemple 8: 4-[3-(3-chlorophényl)-2-thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]-

benzènesulfonamide Formule (I): X = S, XI = 3-Cl, X2 = H, R = NH2, R1 = H 5.4 g du produit de l'exemple 7 sont dissous dans 50 ml d'éthanol additionné d'l ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 1 h. puis filtré. Le solide obtenu est lavé par l'éthanol, puis

par le pentane.

1 0 Rendement 3 g, 58 %, point de fusion 255 C.

Les produits des exemples 9 à 31 ont été obtenus à partir des sels de triéthylammonium des acides phényldithiocarbamiques correspondants et des produits des exemples 2 et 5, selon les modes opératoires des exemples 7 et 8. Les 1 5 4-hydroxythiazolidinones intermédiaires ont été utilisées sans purification préalable, et le rendement indiqué est le rendement global des étapes

correspondant aux exemples 7 et 8.

Formnule (I), X = S et R1 = H Exemple R XI X2 Rdt Pf

9 CH3 3-CI H 51% 269 C

NiH, 3-C1 4-C1 30 % 235 C

11 NHI2 4-C1 H 35 % 243 C

12 NH2 3-F 4-C1 18 % 210 C

13 NH2 4-F H 48 % 270 C

14 NH, 4-CH3 H 17 % 275 C

CH3 3-C1 4-C1 28 % 235 C

16 CH3 4-CI H 20 % 230 C

17 NH2 4-I H 42 % > 275 C

18 NH, 4-Br H 51% >275 C

19 NH2 3-C1 4-I 43 % 248 C

NH2 3-C1 4-OCH3 22 % 228 C

21 Ni-H, 3-C1 4-CH3 32 %0 218 C

22 CH- 4-F H 20 %0 186 C

23 CH3 3-F H 43 % 255 C

24 NH, 4-N(CH3)2, HCI H 34 % 280-285 C

CH3 3-F 4-F 56 % 240 C

26 CH3 3-C1 4-Br 56 % 246 C

27 CH3 3-C1 4-F 68 % 277 C

28 CH3 4-N(CH3)2, HCI H 57 % 235 C

29 NH2 3-F H 33 % 221 C

NH2 3-F 4-F 32 % 265 C

31 Nit, 3-CH3 H 26 % 271 C Exemple 32: Acide p-tolylthiocarbamique, O-éthyl ester Formule (VI): XI = 4-CH3, X2 = H. R4 = CH2-CH3 2.5 g de p-toluidine et 5 g de bis(éthoxythiocarbonyl) sulfure sont dissous dans 50 ml d'éthanol et ce mélange est agité à température ambiante pendant 24 h. L'éthanol est évaporé et le résidu repris dans le pentane pour donner un solide blanc.

Rendement: 3.7 g, 80 %, point de fusion 84 C.

(Litt. 87 C, Greifenhagen W.,J. Am. Chem. Soc.,1943, p.900)

Exemple 33: Mélange de 4-14-hydroxy-3-(4-méthylphényl)-2-oxothiazolidin-

4-yll-benzènesulfonamide et de 4-[3-(4-méthylphényl)-2-oxo-

2,3-dihydro-thiazol-4-yllbenzènesulfonamide Formule (VII): Xl = 4-CH3, X2 = H. R = Ni2, R1 = H Formule (1): X = O, Xl = 4-CH3, X2 = H. R = NH2, R1 =H 3.7 g du produit de l'exemple 32 et 5.2 g du produit de l'exemple 5 sont dissous dans 40 ml de tétrahydrofurane et le mélange est porté à reflux pendant 8 h. Un léger insoluble est filtré, puis le solvant est évaporé et le résidu repris dans le dichlorométhane et lavé à l'eau. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée et le résidu est cristallisé dans l'éther pour donner un

solide blanc.

Rendement 4.5 g, 65 0/o

Exemple 34: 4-[3-(4-méthylphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yll-

benzènesulfonamide Formule (I):X = O, X1 = 4-CH3, X2 = H, R =NH2, R1 = H 4.5 g du produit de l'exemple 33 sont dissous dans 500 ml d'éthanol additionnés de 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 1 h 30, puis laissé revenir à température ambiante. Le précipité obtenu est essoré, lavé par l'éthanol puis par le pentane pour donner un

solide crème.

Rendement 3.2 g, 75 %, point de fusion 219 C.

Les produits des exemples 35 à 46 ont été obtenus à partir des esters O-

éthyliques des acides phénylthiocarbamiques correspondant et des produits des

exemples 2 et 5, selon les modes opératoires des exemples 33 et 34.

Formule (I), X = O, RI = H Exemple R XI X2 Rdt Pf

CH3 3-C1 4-C1 25 % 191 C

36 NH, 3-F 4-F 49 '% 213 C

37 NH, 3-CH3 H 75 % 191 C

38 NH, 3-C1 4-CH3 50 '% 195 C

39 NH, 3-Cl 4-C1 37 %/ 164 C

NH2 3-F 4-CH3 28 % 171 C

41 CH3 3-C1 4-F 59 % 200 C

42 CH, 3-F 4-F 51 %O 184 C

43 CH3 3-CI H 59 % 173 C

44 NI-H, 3-C1 4-F 46 % 198 C

NH, 3-F H 73 % 197 C

46 CH3 4-CI H 60 % 220 C

PHARMACOLOGIE

L'activité anti-inflammatoire des composés des exemples a été évaluée selon la méthode de l'oedème à la carragénine et l'activité antalgique selon la

méthode de l'arthrite au kaolin.

Méthodes Activité anti-inflammatoire L'activité anti-inflammatoire est évaluée chez le rat par le test de l'oedème à la carragénine. Le produit est administré par voie orale à raison de 2,5 ml/l00 g (n = 6 animaux par dose) 2 h 30 après une surchage hydrique par voie orale (2,5 ml/100 g), une heure après l'administration du produit, l'oedème est induit par injection sous-cutanée plantaire d'une solution aqueuse de carragénine à 2 % Les résultats sont exprimés sous forme de Di50, dose en mg/kg, calculée par régression linéaire, induisant 50 %, de la diminution maximale du volume de

l'oedème obtenue pour chaque produit testé.

Activité analgésique L'activité analgésique est évaluée chez le rat par le test de l'arthrite au kaolin. Trente minutes après administration intra articulaire d'une suspension aqueuse de kaolin à 10 %', le produit est administré par voie orale à raison de I ml/100 g (n = 10 animaux par dose). Les résultats sont exprimés sous forme de DE5,( dose en mg/kg induisant 50 % de diminution des cotations maximales

obtenues dans le lot contrôle, calculée par régression linéaire.

Exemple Activité anti-inflammatoire Activité analgésique DIs0 (mg/kg) DE50 (mg/kg)

2.8 1.3

Inhibition des activités enzymatiques COX-1 et COX-2 La molécule étudiée est préincubée pendant 10 minutes à 25 C avec 2U de COX-1 (enzyme purifiée de vésicules séminales de bélier) ou 1U de COX-2 (enzyme purifiée de placenta de mouton). L'acide arachidonique (6 pM pour la COX-1, 4.tM pour la COX-2) est ajouté dans le milieu réactionnel et une incubation de minutes à 25 C est réalisée. Au terme de l'incubation, la réaction enzymatique

est arrêtée par un ajout de HCI IN et la PGE2 produite est dosée par EIA.

Les résultats sont exprimés sous fonne de CI50, concentration en gM correspondant à 50 % de l'inhibition de l'activité enzymatique maximale sur la

COX-I et sur la COX-2 (n = I à 4 déterminations).

Exemple Inhibition de la COX-2 Inhibition de la COX-1 Selectivity CI50 (tM) CI50( ([tM) COX-1/COX-2 ratio

9 3.34 100 30

13 0.93 32 34

20 2 17.6 9

29 0.65 258 396

0.21 19.8 94

39 0.14 1.94 14

0.24 335 1367

46 0.57 163 286

TOXICOLOGIE

Les premières études de toxicologie réalisées montrent que les produits des exemples n'induisent aucun effet délétère après absorption orale chez le rat de

doses pouvant aller jusqu'à 300 mg/kg.

Claims (10)

REVENDICATIONS

1. Dérivés de 3,4-diarylthiazolin-2-one ou 2-thione caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): o o O\// N s Xl X Xi 2 Formule (I) dans laquelle: R représente - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement -NH2, RI représente: - l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de I à 6 atomes de carbone, - un radical halogénoalkyle inférieur dc 1 à 6 atomes de carbone, X représente: - un atome d'oxygène, - un atome de soufre, XI et X2 représentent indépendamment

- l'atome d'hydrogène.

- un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de I à 6 atomes de carbone, - un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical NR2R3 dans lequel R2 et R3 représentent indépendamment un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou encore X, et X2 peuvent former ensemble un groupement méthylène dioxy, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition

pharmaceutiquement acceptables quand XI ou X2 présente une fonction salifiable.

2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R représente - un radical méthyle, - un groupement -NH2, R1 représente: 1 5 - l'atome d'hydrogène, X représente: - un atome d'oxygène, - un atome de soufre, XI et X2 représente indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical -N(CH3)2 ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition

pharmaceutiquement acceptables quand XI ou X2 présente une fonction salifiable.

3. Dérivés selon la revendication I ou 2, caractérisés en ce que R représente un

radical méthyle ou un groupement -NH2.

4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que

Rl est l'atome d'hydrogène.

5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que

XI représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un atome de brome et X,

représente l'atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor.

6. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants: 4-[3-(3-chloro-4fluorophenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]-benzène sulfonamide

08< //0

HN <

%f F4N8o F0 Cl 4-[3-(3-fluorophényl)-2-oxo-2,3-dihydro-thiazol-4yl]-benzènesulfonamide 0sQ //0 H_'N/3 Sn/g _,>> 3-(4-chlorophdényl)-4-(4mdthanesulfonylphdnyl)-3H-thiazol-2-one O O S HWN 3-(4-cliloroplhényl)-4(4-méthanesulfonylphényl)-3H-thiazol-2-oine

1/

H,CX N j s 3 0 4-[3-(3,4-difluorophényl)-2-thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4yl]-benzènesulfonamide o ov - z0 H2N S

2

Ni FN s F 4-[3-(4-bromophényl)-2-thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4yl]-benzènesulfonamide I2N qiq Ny s Br):.S 4-[3-(4-chlorophényl)-2-thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]benzènesulfonamnide 0O /e0

H2N

N s ci 4-[3-( 3,4-dichlorophényl)-2-thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]benzènesulfonamide

- 0t /0-

H2N nl HN Ni ClX S Cl

7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des

revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une halogéno

cétone de formule (IV) RO,2S o CH-X3 Formule (IV) dans laquelle R et R1 sont tels que définis à la revendication I et X3 représente l'atome de brome ou l'atome de chlore avec un composé de formule (III)

X S

Xf -_NH-C-S. B+ 1 5 xi Formule (III) dans laquelle XI et X2 sont tels que définis à la revendication I et B+ représente un cation organique ou minéral comme Na', K+, NH4+ ou N(Et)3H+ , ou avec un composé de formule (VI)

X

/<NH-C-O-R4

x S Formule (VI) dans laquelle Xl et X2 sont tels que définis à la revendication 1 et R4 représente un radical méthyle ou éthyle dans un solvant comme un alcool, l'acétone, le tétrahydrofurane, le toluène, le xylène ou l'acétonitrile à une température comprise entre l'ambiante et le reflux du solvant utilisé et la déshydration du produit de cyclisation ainsi obtenu par chauffage au reflux en milieu hydroalcoolique en présence d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique ou encore dans un solvant organique comme le toluène ou le xylène en présence d'acide para toluène sulfonique ou méthane sulfonique ou encore dans

un acide organique comme l'acide acétique, trifluoroacétique ou propionique.

8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini

à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un de ses sels d'addition

pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support

pharmaceutiquement acceptable.

9. Composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace

d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications

1 à 6, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans

un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.

10. Composition pharmaceutique utile dans la prévention du cancer, en particulier l'adénocarcinome, la prévention des maladies neurodégénératives particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention du stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une

quelconque des revendications 1 à 6, ou un de ses sels d'addition

pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support

pharmnaceutiquement acceptable.

1l 1. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, 9 ou 10 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 mg à

1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg.