WO1999018093A1 - Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique - Google Patents

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thiazol
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Eric Sartori
Jean-Marie Teulon
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Laboratoires Upsa
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    • C07D277/36—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates, as new products, to the 3,4-diarylthiazolin-2-one or -2-thione derivatives of general formula (I) below and their addition salts, in particular the addition salts pharmaceutically acceptable.
  • One of the biotransformation routes of arachidonic acid is the cyclooxygenase route; it allows the transformation of arachidonic acid into PGG2 and then into PGH2.
  • Recent work on the cloning and sequencing of cyclooxygenase has made it possible to demonstrate in several species and in humans in particular, two isoenzymes cyclooxygenase-1 (COX-1) and cyclooxygenase 2 (COX-2).
  • the first is a constitutive enzyme, expressed in most tissues, while the second which is expressed in some tissues such as the brain, is inducible in the majority of tissues by many products, in particular by cytokines and mediators produced in during the inflammatory reaction.
  • Each enzyme plays a different role and the inhibition of COX-1 or COX-2 will cause consequences that are not identical. Inhibition of COX-1 will cause a decrease in prostaglandins participating in homeostasis which can lead to side effects. The inhibition of COX-2 will cause a decrease in the prostaglandins produced in an inflammation situation. Thus the selective inhibition of COX-2 makes it possible to obtain a well-tolerated anti-inflammatory agent.
  • the compounds of the invention make it possible to obtain this selective inhibition. Consequently, the compounds in question have a very interesting pharmacological profile insofar as they are endowed with anti-inflammatory and analgesic properties while being remarkably well tolerated in particular at the gastric level. They will be particularly indicated for the treatment of inflammatory phenomena and for the treatment of pain. Mention may be made, for example, of their use in the treatment of arthritis, in particular rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, gout arthritis, osteoarthritis, juvenile arthritis, autoimmune diseases, lupus erythematosus.
  • bronchial asthma dysmenorrhea, tendinitis, bursitis, dermatological inflammations such as psoriasis, eczema, burns, dermatitis.
  • dermatological inflammations such as psoriasis, eczema, burns, dermatitis.
  • They can also be used for the treatment of gastrointestinal inflammations, Crohn's disease, gastritis, ulcerative colitis, cancer prevention, in particular colon adenocarcinoma, prevention of neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer's disease, prevention of stroke, epilepsy and prevention of premature uterine labor.
  • the present invention also relates to the process for the preparation of said products and their applications in therapy.
  • these known derivatives have two aryl groups in position 4 and 5, that is to say on two carbon atoms of the thiazole ring.
  • thiazole derivatives very different from these known compounds: on the one hand in that they have an oxo or thioxo function in position-2, hence their name as thiazolinone or thiazoline thione, on the other hand, in that they have an aromatic ring in position-3, that is to say not on a carbon atom but on the nitrogen atom of the thiazole cycle and finally in that they have an alkylsulfonylphenyl or benzene sulfonamide group in position-4, have remarkable selective inhibitors of cyclooxygenase-2.
  • R represents:
  • X [and X 2 independently represent: - the hydrogen atom
  • lower alkyl means a hydrocarbon chain having from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched.
  • a lower alkyl radical is for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl radical.
  • lower haloalkyl radical is meant an alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms of which 1 to 7 hydrogen atoms have been substituted by 1 to 7 halogen atoms.
  • a lower haloalkyl radical is, for example, a trifluoromethyl radical, a trifluoro-2,2,2 ethyl radical, a pentafluoroethyl radical, a difluoro-2,2 trifluoro 3,3,3 propyl radical, a heptafluoropropyl radical, a chloromethyl or bromomethyl radical .
  • Halogen means a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom.
  • the derivatives in accordance with the invention are the derivatives of formula (I) mentioned above in which: R represents: - a methyl radical, - a group -NH 2 ,
  • RI represents:
  • X represents: - an oxygen atom
  • X, and X 2 independently represent:
  • halogen atom - an O-lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms
  • - R represents a methyl radical or a group -NH 2
  • - X represents a chlorine atom, a fluorine atom or the hydrogen atom and X 2 represents a chlorine atom, a fluorine atom, the hydrogen atom or a methyl radical.
  • the particularly preferred compounds of the invention are those which are chosen from the following compounds:
  • this dehydration can be carried out by heating at reflux in an alcoholic medium in the presence of an acid, for example in the presence of a mineral acid such as hydrochloric or sulfuric acid, or in an organic solvent such as toluene or xylene in the presence of paratoluene sulfonic acid, or in an organic acid such as acetic, trifluoroacetic or propionic acid.
  • an acid for example in the presence of a mineral acid such as hydrochloric or sulfuric acid, or in an organic solvent such as toluene or xylene in the presence of paratoluene sulfonic acid, or in an organic acid such as acetic, trifluoroacetic or propionic acid.
  • the compounds of formula (II) can be obtained by the action at room temperature in a solvent such as an alcohol, acetone, tetrahydrofuran or racetonitrile for example, of a salt of the phenyl dithiocarbamic acid of formula (HI)
  • B + represents an organic or inorganic cation, such as for example Na + , K + , NH 4 + or N (Et) 3 H + , on a halogen ketone of formula (IV )
  • R and R ! are defined as above and X 3 represents the chlorine or bromine atom.
  • the compounds of formula (III) can be obtained by the action of an aniline in which X ) and X 2 are defined as above, on carbon sulphide in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia or triethylamine for example, in an organic solvent such as an alcohol, l acetonitrile or tetrahydrofuran, for example.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia or triethylamine for example
  • organic solvent such as an alcohol, l acetonitrile or tetrahydrofuran, for example.
  • the compounds of formula (IV) can be obtained by bromination or chlorination of the compounds of formula (V)
  • R and R j are defined as above, this halogenation being carried out with chlorine, bromine, N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide, for example, in an organic solvent such as methanol or acetic acid, for example.
  • the compounds of formula (V) can be obtained by oxidation of a 4-alkylthiophenyl alkanone, using a peracid, such as for example metachloroperbenzoic acid in dichloromethane, or d oxidizing agent such as oxone in an acetone-water mixture, or sodium perborate in acetic acid.
  • a peracid such as for example metachloroperbenzoic acid in dichloromethane
  • d oxidizing agent such as oxone in an acetone-water mixture, or sodium perborate in acetic acid.
  • the compounds of formula (V) can be obtained by diazotization of a 4-aminophenylalkanone, followed by the treatment of the diazo obtained with a solution of cupric chloride in acetic acid saturated with sulfur dioxide , then by treatment of the sulfonyl chloride obtained with ammonia in an aqueous or alcoholic medium.
  • reaction then being terminated by dehydration by heating at reflux in a hydroalcoholic medium in the presence of a mineral acid such as hydrochloric or sulfuric acid, for example, or in an organic solvent such as toluene or xylene in the presence of paratoluenesulfonic acid, or in an organic acid such as acetic, trifluoroacetic or propionic acid.
  • a mineral acid such as hydrochloric or sulfuric acid
  • organic solvent such as toluene or xylene
  • paratoluenesulfonic acid or in an organic acid such as acetic, trifluoroacetic or propionic acid.
  • X ) and X 2 are defined as above, on bis (ethoxy thiocarbonyl) sulfide or on bis (ethoxythiocarbonyl) disulfide, according to Sayne, J. Am. Chem. Soc, 1952, p. 3647-3649, in an organic solvent, such as methanol or ethanol for example.
  • the compounds of formula (VI) can be obtained by the action of ethanol or methanol, in the presence or not of sodium ethylate or methylate on an isothiocyanate of formula
  • X, and X 2 are defined as above, by heating under reflux in a hydromethanolic or hydroethanolic medium in the presence of a mineral acid such as hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid.
  • the compounds of formula (I) as defined above as well as their addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts, are inhibitors of cyclooxygenase-2 and are endowed with a very good anti-inflammatory activity and analgesic associated with an excellent tolerance in particular gastric.
  • addition salts of certain compounds of formula (I) in particular those which have an acid function can be obtained by reaction of these compounds with a base or with an amino acid according to a method known per se.
  • bases which can be used, there may be mentioned soda, potash, potassium or sodium carbonate, potassium or sodium bicarbonate, and among the amino acids, lysine for example.
  • the invention also covers a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above or one of its pharmaceutically acceptable addition salts incorporated in a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or carrier.
  • compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral, transdermal, ocular, nasal or auricular route.
  • compositions can be solid or liquid and can be presented in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectables, transdermal systems, eye drops, aerosols and sprays and ear drops. They are prepared according to the usual methods.
  • the active principle consisting of a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) defined as above or one of its pharmaceutically acceptable addition salts can be incorporated therein into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, polyvidone, cellulose derivatives, cocoa butter, semi-synthetic glycerides, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, silicone gels, certain polymers or copolymers, preservatives, flavors and colors.
  • excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, polyvidone, cellulose derivatives, cocoa butter, semi-synthetic glycerides, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, glycols,
  • the invention also covers a pharmaceutical composition with anti-inflammatory and analgesic activity making it possible in particular to favorably treat inflammatory phenomena and pain, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of the above-mentioned formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable addition salts incorporated in a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
  • a pharmaceutical composition with anti-inflammatory and analgesic activity is prepared, making it possible in particular to favorably treat the various inflammations and pain.
  • the invention also covers a pharmaceutical composition useful in the prevention of cancer, in particular colon adenocarcinoma, the prevention of neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer's disease, the prevention of stroke, epilepsy and the prevention of premature uterine labor.
  • a composition is prepared formulated in the form of capsules or tablets dosed from 1 mg to 1000 mg or in the form of injectable preparations dosed from 0.1 mg to 500 mg. Formulations in the form of suppositories, ointments, creams, gels, aerosol preparations, transdermal preparations or plasters may also be used.
  • the invention also covers a method of therapeutic treatment of mammals, characterized in that a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above or one of its addition salts is administered to this mammal pharmaceutically acceptable.
  • the compound of formula (I) either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, is formulated in capsules or tablets dosed from 1 mg to 1000 mg for administration by orally, or in the form of injectable preparations dosed from 0.1 mg to 500 mg or also in the form of suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations. This process allows in particular to favorably treat inflammatory phenomena and pain.
  • the compounds of formula (I) and their salts can be administered alone or in combination with a physiologically acceptable excipient in any form, in particular orally in the form of capsules or tablets or parenterally in the form of injectable solution.
  • a physiologically acceptable excipient in any form, in particular orally in the form of capsules or tablets or parenterally in the form of injectable solution.
  • Other forms of administration such as suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations can be considered.
  • the compounds according to the invention can be administered in human therapy in the abovementioned indications orally in the form of tablets or capsules dosed from 1 mg to 1000 mg or parenterally in the form of injections dosed from 0.1 mg to 500 mg in one or more daily doses for an adult of average weight 60 to 70 kg.
  • the usable daily dose is between 0.1 mg and 100 mg per kg.
  • Example 8 4- [3- (3-chlorophenyl) -2-thioxo-2,3-dihydro-thiazoI-4-yl] - benzenesulfonamide
  • Example 7 5.4 g of the product of Example 7 are dissolved in 50 ml of ethanol supplemented with 1 ml of concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture is brought to reflux for 1 h, then filtered. The solid obtained is washed with ethanol, then with pentane. Yield 3 g, 58%, melting point 255 ° C.
  • Examples 9 to 31 were obtained from the triethylammonium salts of the corresponding phenyldithiocarbamic acids and from the products of Examples 2 and 5, according to the procedures of Examples 7 and 8.
  • the intermediate 4-hydroxythiazolidinones were used without prior purification , and the yield indicated is the overall yield of the steps corresponding to Examples 7 and 8.
  • Examples 35 to 46 were obtained from the O-ethyl esters of the corresponding phenylthiocarbamic acids and of the products of Examples 2 and 5, according to the procedures of Examples 33 and 34.
  • Example 81 The product of Example 81 is obtained by oxidation of 1- (4-methylthiophenyl) -2-propanone (Il farmaco, 1974, p. 73) according to the procedure of Example 1.
  • Example 82 The product of Example 82 is obtained by bromination of the product of Example 81 according to the procedure of Example 2. Yield 100%, melting point 113 ° C.
  • Example 83 3-Chlorophenylthiocarbamic acid, O-ethyl ester
  • Example 83 The product of Example 83 is obtained by the action of 3-chlorophenylaniline on bis (ethoxythiocarbonyl) sulfide according to the procedure of Example 32.
  • Example 84 3- (3-chlorophenyl) -4- (4-methanesulfonyIphenyl) -5-methyl-thiazol-2-one
  • Example 82 The product of Example 82 (2.7 g) and the product of Example 83 (2 g) are dissolved in 30 ml of ethanol and the reaction mixture is brought to reflux. After 4 days, 1 ml of concentrated hydrochloric acid is added and the reflux is resumed for one hour. The white precipitate formed is filtered, washed with ether and dried. Yield 1.4 g (37%), melting point 198 ° C.
  • Example 85 The product of Example 85 is obtained by oxidation of 1- (4-methylthiophenyl) -butan-1-one (Cagniant, CR Nebd. Séances Acad.Sci., 1948, p. 1133) according to the procedure of example 1.
  • Example 86 The product of Example 86 is obtained by bromination of the product of Example 85 according to the procedure of Example 2. Yield 94%, melting point 73 ° C.
  • Example 87 is prepared from the products of Examples
  • Example 86 and 83 according to the procedure of Example 84. Yield 57%, melting point 145 ° C.
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of the examples was evaluated according to the method of carrageenan edema and the analgesic activity according to the method of kaolin arthritis.
  • the anti-inflammatory activity is evaluated in rats by the test for edema with ca ⁇ agenin.
  • ID 50 dose in mg / kg, calculated by linear regression, inducing 50% of the maximum reduction in the volume of edema obtained for each product tested.
  • the studied molecule is preincubated for 10 minutes at 25 ° C with 2U of COX-1 (enzyme purified from seminal vesicles of ram) or 1U of COX-2 (enzyme purified from sheep placenta).
  • Arachidonic acid (6 ⁇ M for COX-1,
  • the first toxicology studies carried out show that the products of the examples do not induce any deleterious effect after oral absorption in rats at doses up to 300 mg / kg.

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Abstract

La présente invention concerne les dérivés de formule (I) et leur utilisation en thérapeutique notamment comme médicaments à propriétés anti-inflammatoires et antalgiques.

Description

Nouveaux dérivés 3.4-diarvlthiazolin-2-one ou -2-thione. leurs procédés de préparation et leurs utilisations en thérapeutique
La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione de formule générale (I) ci-dessous et leurs sels d'addition, en particulier, les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Une des voies de biotransformation de l'acide arachidonique est la voie de la cyclooxygénase ; elle permet la transformation de l'acide arachidonique en PGG2 puis en PGH2. Des travaux récents sur le clonage et le séquençage de la cyclooxygénase ont permis de mettre en évidence chez plusieurs espèces et chez l'homme en particulier, deux isoenzymes la cyclooxygénase- 1 (COX-1) et la cyclooxygénase 2 (COX-2). La première est une enzyme constitutive, exprimée dans la plupart des tissus, alors que la seconde qui est exprimée dans quelques tissus comme le cerveau, est inductible dans la majorité des tissus par de nombreux produits, en particulier par les cytokines et les médiateurs produits au cours de la réaction inflammatoire. Chaque enzyme joue un rôle différent et l'inhibition de COX-1 ou de COX-2 va provoquer des conséquences qui ne sont pas identiques . L'inhibition de COX-1 provoquera une diminution des prostaglandines participant à l'homéostasie ce qui peut entraîner des effets secondaires . L'inhibition de COX-2 provoquera une diminution des prostaglandines produites en situation d'inflammation. Ainsi l'inhibition sélective de COX-2 permet d'obtenir un agent antiinflammatoire bien toléré.
Les composés de l'invention permettent d'obtenir cette inhibition sélective. En conséquence, les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure où ils sont doués de propriétés anti-inflammatoires et antalgiques tout en étant remarquablement bien tolérés notamment au niveau gastrique. Ils seront particulièrement indiqués pour le traitement des phénomènes inflammatoires et pour le traitement de la douleur. On peut citer par exemple, leur utilisation dans le traitement de l'arthrite, notamment l' arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite, l'arthrite de la goutte, osthéoarthrite, l'arthrite juvénile, les maladies auto immunes, le lupus érythèmateux. Ils seront également indiqués pour le traitement de l'asthme bronchique, des dysménorrhées, des tendinites, des bursites, des inflammations dermatologiques telles que le psoriasis, l'eczéma, les brûlures, les dermatites. Ils peuvent également être utilisés pour le traitement des inflammations gastro intestinales, la maladie de Crohn, les gastrites, les colites ulceratives, la prévention du cancer, notamment l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives, particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention du stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré. Leurs propriétés antalgiques permettent en outre leur utilisation dans tous les symptômes douloureux notamment dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, dans le traitement des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuse, mais aussi à titre de traitements complémentaires dans les états infectieux et fébriles.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique.
Le brevet WO95/00501 de Merck Frosst Canada Inc. revendique des phényl hétérocycles comme inhibiteurs de cyclooxygénase et parmi ces hétérocycles, il est fait mention du cycle thiazole. Mais ces dérivés connus sont très éloignés des composés revendiqués par la demanderesse.
En effet, à la différence des composés de l'invention, ces dérivés connus comportent deux groupes aryles en position 4 et 5, c'est à dire sur deux atomes de carbone du cycle thiazole. Or, la demanderesse a découvert de façon surprenante, que des dérivés de thiazole très différents de ces composés connus : d'une part en ce qu'ils possèdent une fonction oxo ou thioxo en position-2, d'où leur dénomination en tant que thiazolinone ou thiazoline thione, d'autre part, en ce qu'ils possèdent un cycle aromatique en position-3, c'est à dire non pas sur un atome de carbone mais sur l'atome d'azote du cycle thiazole et enfin en ce qu'ils possèdent un groupement alkylsulfonylphényl ou benzène sulfonamide en position-4, ont des propriétés inhibitrices sélectives de la cyclooxygénase-2 remarquables. On a déjà décrit dans la littérature des dérivés 3,4-diaryl du thiazole, comme par exemple dans le brevet belge 660,222 de Fuji Photo Film Co, Ltd, cependant ces dérivés sont utilisés comme désensibilisateurs en photographie et à la différence des dérivés de l'invention, ils ne comportent jamais sur le phényl en position -4 du thiazole un groupement alkylsulfonyle ou sulfonamide en position para, qui sont nécessaires pour obtenir des propriétés inhibitrices de la cyclooxygénase-2.
Les dérivés 3,4-diarylthi4azolin-2-one ou -2-thione selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000005_0001
Formule (I)
dans laquelle :
R représente :
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement -NH2,
Ri représente :
- l'atome d'hydrogène,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, X représente :
- un atome d'oxygène,
- un atome de soufre,
X[ et X2 représentent indépendamment : - l'atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical NR2R3 dans lequel R2 et R3 représentent indépendamment un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore X] et X2 peuvent former ensemble un groupement méthylène dioxy.
Ces dérivés peuvent se présenter sous la forme de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables quand X4, ou X2 présente une fonction salifiable.
Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par radical halogénoalkyle inférieur, on entend un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone dont 1 à 7 atomes d'hydrogène ont été substitués par 1 à 7 atomes d'halogène. Un radical halogénoalkyle inférieur est par exemple un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro-2,2,2 éthyle, un radical pentafluoroéthyle, un radical difluoro-2,2 trifluoro 3,3,3 propyle, un radical heptafluoropropyle, un radical chlorométhyle ou bromométhyle.
On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Avantageusement, les dérivés conformes à l'invention sont les dérivés de formule (I) précitée dans laquelle : R représente : - un radical méthyle, - un groupement -NH2,
RI représente :
- l'atome d'hydrogène,
X représente : - un atome d'oxygène,
- un atome de soufre,
X, et X2 représentent indépendamment :
- l'atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène, - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical -N(CH3)2
Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, on utilisera un composé de formule (I) dans laquelle l'une au moins des conditions suivantes est réalisée :
- R représente un radical méthyle ou un groupement -NH2
- R, représente l'atome d'hydrogène,
- X, représente un atome de chlore, un atome de fluor ou l'atome d'hydrogène et X2 représente un atome de chlore, un atome de fluor, l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les composés suivants :
4-[3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]-benzène sulfonamide
Figure imgf000007_0001
-[3-(4-méthylphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]-benzènesulfonamide
Figure imgf000008_0001
-(4-chlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-thiazol-2-one
Figure imgf000008_0002
-[3-(3,4-difluorophényl)-2-thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]-benzènesulfonamide
Figure imgf000008_0003
-[3-(2-fluorophényl)-2-oxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]-benzènesulfonamide
Figure imgf000008_0004
4-[3-(3-fluoro-4-méthylphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]- benzènesulfonamide
Figure imgf000009_0001
4-(2-oxo-3-phényl-2,3-dihydro-thiazol-4-yl)-benzènesulfonamide
Figure imgf000009_0002
4- [3-(3 , 5 -dichlorophényl)-2-oxo-2,3 -dihydro-thiazol-4-y 1] -benzenesulfonamide
Figure imgf000009_0003
Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés de la façon suivante :
Les composés de formule(I) pour lesquels X = S peuvent être obtenus par déshydratation d'une 4-hydroxythiazolidin-2-thione de formule (II)
Figure imgf000009_0004
Formule (II) dans laquelle R, R,, X, et X2 sont définis comme ci-dessus, cette déshydratation pouvant être effectuée par chauffage au reflux en milieu hydroalcoolique en présence d'un acide, par exemple en présence d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou sulfurique, ou encore dans un solvant organique comme le toluène ou le xylène en présence d'acide paratoluène sulfonique, ou encore dans un acide organique comme l'acide acétique, trifluoroacétique ou propionique.
Les composés de formule (II) peuvent être obtenus par l'action à température ambiante dans un solvant comme un alcool, l'acétone, le tétrahydrofurane ou racétonitrile par exemple, d'un sel de l'acide phényl dithiocarbamique de formule (HI)
Figure imgf000010_0001
Formule (III)
dans laquelle X, et X2 sont définis comme ci-dessus et B+ représente un cation organique ou minéral, comme par exemple Na+, K+, NH4 + ou N(Et)3H+, sur une halogénocétone de formule (IV)
Figure imgf000010_0002
Formule (IV)
dans laquelle R et R! sont définis comme ci-dessus et X3 représente l'atome de chlore ou de brome.
Les composés de formule (III) peuvent être obtenus par action d'une aniline
Figure imgf000011_0001
dans laquelle X) et X2 sont définis comme ci-dessus, sur du sulfure de carbone en présence d'une base comme la soude, la potasse, l'ammoniaque ou la triéthylamine par exemple, dans un solvant organique comme un alcool, l'acétonitrile ou le tétrahydrofurane, par exemple.
Les composés de formule (IV) peuvent être obtenus par bromation ou chloration des composés de formule (V)
Figure imgf000011_0002
Formule (V)
dans laquelle R et Rj sont définis comme ci-dessus, cette halogénation étant réalisée par le chlore, le brome, le N-chlorosuccinimide ou le N-bromosuccinimide, par exemple, dans un solvant organique comme le méthanol ou l'acide acétique, par exemple.
Dans le cas où R = alkyle, les composés de formule (V) peuvent être obtenus par oxydation d'une 4-alkylthiophényl alcanone, à l'aide d'un peracide, comme par exemple l'acide métachloroperbenzoïque dans le dichloromethane, ou d'agent oxydant comme l'oxone dans un mélange acétone-eau, ou encore le perborate de sodium dans l'acide acétique.
Dans le cas où R = NH2, les composés de formule (V) peuvent être obtenus par diazotation d'une 4-aminophénylalcanone, suivi du traitement du diazo obtenu par une solution de chlorure cuivrique dans l'acide acétique saturé de dioxyde de soufre, puis par traitement du chlorure de sulfonyle obtenu par l'ammoniaque en milieu aqueux ou alcoolique. Il peut être également obtenu par oxydation d'un 4- alkylbenzène sulfonamide, par exemple par le permanganate de sodium ou de potassium dans l'acétone, ou par chloration, par exemple dans le chlorure de thionyle à reflux, du sel de sodium d'un acide 4-alkylcarbonyl benzène sulfonique puis par réaction avec de l'ammoniaque en solution aqueuse ou alcoolique.
Les composés de formule (I) pour lesquels X = O peuvent être obtenus par chauffage au reflux d'une halogénocétone de formule (IV) sur un composé de formule (VI)
Figure imgf000012_0001
Formule (VI)
dans laquelle X, et X2 sont définis comme ci-dessus et R4 est un radical méthyle ou éthyle, dans un solv.ant organique comme le toluène, le xylène, un alcool, le tétrahydrofurane, par exemple. On obtiendra ainsi un mélange de composés de formule (I) où X = O et de 4-hydroxythiazolidin-2-one de formule (VII)
Figure imgf000012_0002
Formule (Vu)
dans laquelle Xb X2, R et R] sont définis comme ci-dessus, la réaction étant alors terminée par déshydratation par chauffage au reflux en milieu hydroalcoolique en présence d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou sulfurique, par exemple, ou dans un solvant organique comme le toluène ou le xylène en présence d'acide paratoluènesulfonique, ou encore dans un acide organique comme l'acide acétique, trifluoroacétique ou propionique.
Les composés de formule (VI) peuvent être obtenus par action d'une aniline de formule
Figure imgf000013_0001
dans laquelle X) et X2 sont définis comme ci-dessus, sur le bis(éthoxy thiocarbonyl)sulfure ou sur le bis(éthoxythiocarbonyl)disulfure, selon Sayne, J. Am.Chem.Soc, 1952, p. 3647-3649, dans un solv,ant organique comme le méthanol ou l'éthanol par exemple.
Alternativement, les composés de formule (VI) peuvent être obtenus par action d'éthanol ou de méthanol, en présence ou non d'éthylate ou de méthylate de sodium sur un isothiocyanate de formule
dans laquelle Xj et X2 sont définis comme ci-dessus. Les composés de formule (VI) peuvent encore être obtenus par traitement d'une thiourée de formule
Figure imgf000013_0003
dans laquelle X! et X2 sont définis comme ci-dessus et R5 et Rf, représentent chacun indépendamment l'atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur par chauffage au reflux en milieu hydrométhanolique ou hydroethanolique en présence d'une acide minéral comme l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique. Enfin, les composés de formule (VI) peuvent aussi être obtenus par traitement d'une thiourée de formule
Figure imgf000014_0001
dans laquelle X, et X2 sont définis comme ci-dessus, par chauffage au reflux en milieu hydrométhanolique ou hydroethanolique en présence d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique.
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, sont des inhibiteurs de cyclooxygénase-2 et sont doués d'une très bonne activité anti- inflammatoire et analgésique associée à une excellente tolérance en particulier gastrique.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Les sels d'addition de certains composés de formule (I) en particulier ceux qui possèdent une fonction acide peuvent s'obtenir par réaction de ces composés avec une base ou avec un amino acide suivant une méthode connue en soi. Parmi les bases utilisables, on peut citer la soude, la potasse, le carbonate de potassium ou de sodium, le bicarbonate de potassium ou de sodium, et parmi les amino acides, la lysine par exemple.
Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique, par voie oculaire, par voie nasale ou par voie auriculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques, les collyres, les aérosols et sprays et les gouttes auriculaires. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci-dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants.
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antiinflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les différentes inflammations et la douleur. L'invention couvre également une composition pharmaceutique utile dans la prévention du cancer, en particulier l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention du stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré. Selon une variante de réalisation, on prépare une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, des préparations en aérosols, des préparations transdermiques ou des emplâtres. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou de préparations en aérosols. Ce procédé permet notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur.
En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable. D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols peuvent être envisagées. Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg.
En thérapeutique animale la dose journalière utilisable se situe entre 0,1 mg et 100 mg par kg.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration.
Exemple 1 : (4-méthanesuIfόnylphényl)-éthanone
Formule (V) : R = CH3, R, = H
Une solution de 1036 g d'oxone et de 11.7 g d'EDTA (Ethylene diamine tétraacétique acide) dissous dans 3.8 1 d'eau est ajoutée goutte à goutte à une solution de (4-méthylthiophényl)éthanone (préparé selon J.Am.Chem.Soc. 1952 p.
5475) dans 1 1 d'acétone et 1.1 1 d'eau, la température étant maintenue inférieure à 32°C. Le mélange réactiormel est agité pendant 16 h après la fin de l'addition, puis
550 g de métabisulfite de sodium sont ajoutés par portions. Le mélange réactiormel est ensuite filtré, le solide obtenu est repris dans l'eau, séché à l'étuve et recristallisé dans l'éthanol.
Rendement 165 g, 78 %, point de fusion : 128°C.
Exemple 2 : 2-bromo-l-(4-méthanesulfonylphényl)-éthanone
Formule (IV) : R = CH3, R, = H, X3 = Br
38.5 ml de brome dissous dans 110 ml d'acide acétique sont ajoutés goutte à goutte sur une suspension de 159 g du produit de l'exemple 1 dans 1.6 1 d'acide acétique et 1.6 ml d'acide chlorhydrique, puis le mélange réactiormel est agité pendant 3 h à température ambiante. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis dissous dans du dichloromethane et séché sur sulfate de magnésium. Le dichloromethane est évaporé, le résidu repris dans le pentane et filtré pour donner
100 g du produit attendu. Un second jet est obtenu en versant sur un mélange glace/eau le filtrat du mélange réactiormel, puis en filtrant et en traitant le précipité comme précédemment. Les deux jets sont ensuite réunis et recristallisés dans l'acide acétique. Rendement 143 g, 64 %, point de fusion 130°C. Exemple 3 : 4-acétylbenzènesulfonyle chlorure
100 g de para-amino acétophénone sont dissous dans 124 ml d'acide chlorhydrique concentré et le mélange est refroidi à 0°C. On ajoute alors une solution de 55.2 g de nitrite de sodium dans 90 ml d'eau en maintenant la température à 0°C. Après 1 h d'agitation, la solution obtenue est ajoutée goutte à goutte à une solution de 23 g de chlorure cuivrique dans 600 ml d'acide acétique glacial saturé de dioxyde de soufre. Après agitation pendant lh à température o ambiante, le mélange réactiormel est versé dans 2 1 de mélange glace-eau, puis essoré. Le solide orangé obtenu est lavé à l'eau, puis au pentane. Rendement 136 g, 84 %, point de fusion : 186°C.
Exemple 4 : 4-acétylbenzènesulfonamide 5
Formule (V) : R = NH2, R, = H
131 g de produit de l'exemple 3 sont ajoutés par portions à 1 1 d'éthanol saturé par de l'ammoniac. Le mélange réactiormel est agité à température 0 ambiante pendant 24 h, puis concentré et additionné d'eau. Le solide obtenu est essoré, puis lavé par l'isopropanol et le pentane.
Rendement 90.3 g, 76 %, point de fusion 181 °C.
Exemple 5 : 4-bromoacétylbenzènesulfonamide 5
Formule (IV) : R = NH2, R, = H, X3 = Br
90.3 g du produit de l'exemple 4 sont dissous dans 900 ml de méthanol, puis l'on ajoute 0.9 g de peroxyde de benzoyle et 24 ml de brome sont ajoutés 0 goutte à goutte. Le mélange est agité sous irradiation ultra-violet pendant 24 h, à température ambiante, puis concentré. Le résidu est repris dans l'eau, essoré, lavé par l'isopropanol et le pentane.
Rendement 111.4 g, 88 %, point de fusion 156°C. (littérature 130-132°C, FujikuraT. Chem.Pharm.Bull. 1982, p.4092-4101)
Exemple 6 : Sel de triéthylammonium de l'acide 3-chlorophényldithio carbamique
Formule (III) : X, = 3-C1, X2 = H, B+ = HN+(Et)3
5.7 g de disulfure de carbone et 22 ml de triéthylamine sont mélangés en maintenant une température inférieure à 10°C par un bain de glace. 10 g de 3- chloroaniline dissous dans 10 ml d'éthanol absolu sont ajoutés et le mélange réactiormel est agité et laissé revenir à température ambiante. Au bout de 24 h, le précipité jaune obtenu est essoré, lavé à l'éthanol puis au pentane.
Rendement 22.9 g, 96 %, point de fusion 86°C.
Exemple 7 : 4-[3-(3-chlorophényl)-4-hydroxy-2-thioxo-thiazolidin-4-yl]- benzenesulfonamide
Formule (II) : X, ≈ 3-C1, X2 = H, R = NH2, R, = H
5 g du produit de l'exemle 5 et 5.5 g du produit de l'exemple 6 sont dissous dans 60 ml d'acétonitrile, et le mélange est agité 5 h à température ambiante. Il est ensuite versé dans 500 ml d'eau, extrait par le dichloromethane, puis la phase dichloromethane est lavée par l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le solide obtenu est repris dans l'éther et filtré. Rendement 5.4 g, 82 %, point de fusion 156°C. Exemple 8 : 4-[3-(3-chlorophényl)-2-thioxo-2,3-dihydro-thiazoI-4-yl]- benzènesulfonamide
Formule (I) : X = S, X) = 3-C1, X2 = H, R ≈ NH2, Rj = H
5.4 g du produit de l'exemple 7 sont dissous dans 50 ml d'éthanol additionné d'1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactiormel est porté au reflux pendant 1 h, puis filtré. Le solide obtenu est lavé par l'éthanol, puis par le pentane. Rendement 3 g, 58 %, point de fusion 255°C.
Les produits des exemples 9 à 31 ont été obtenus à partir des sels de triéthylammonium des acides phényldithiocarbamiques correspondants et des produits des exemples 2 et 5, selon les modes opératoires des exemples 7 et 8. Les 4-hydroxythiazolidinones intermédiaires ont été utilisées sans purification préalable, et le rendement indiqué est le rendement global des étapes correspondant aux exemples 7 et 8.
Formule(I),X = SetR1 = H
Exemple R Xi χ2 Rdt Pf
9 CH3 3-C1 H 51% 269°C
10 NH2 3-C1 4-C1 30% 235°C
11 NH2 4-C1 H 35% 243°C
12 NH2 3-F 4-C1 18% 210°C
13 NH2 4-F H 48% 270°C
14 NH2 4-CH3 H 17% 275°C
15 CH3 3-C1 4-C1 28% 235°C
16 CH3 4-C1 H 20% 230°C
17 NH2 4-1 H 42% > 275°C
18 NH2 4-Br H 51% > 275°C
19 NH2 3-C1 4-1 43% 248°C
20 NH2 3-C1 4-OCH3 22% 228°C
21 NH2 3-C1 4-CH3 32% 218°C
22 CH3 4-F H 20% 186°C
23 CH3 3-F H 43% 255°C
24 NH2 4-N(CH3)2, HC1 H 34% 280-285°C
25 CH3 3-F 4-F 56% 240°C
26 CH3 3-C1 4-Br 56% 246°C
27 CH3 3-C1 4-F 68% 277°C
28 CH3 4-N(CH3)2, HC1 H 57% 235°C
29 NH2 3-F H 33% 221°C
30 NH2 3-F 4-F 32% 265°C
31 NH2 3-CH3 H 26% 271°C Exemple 32 : Acide p-tolylthiocarbamique, O-éthyl ester
Formule (VI) : X, = 4-CH3, X2 = H, R4 = CH2-CH3
2.5 g de p-toluidine et 5 g de bis(éthoxythiocarbonyl) sulfure sont dissous dans 50 ml d'éthanol et ce mélange est agité à température ambiante pendant 24 h. L'éthanol est évaporé et le résidu repris dans le pentane pour donner un solide blanc.
Rendement : 3.7 g, 80 %, point de fusion 84°C. (Litt. 87°C, Greifenhagen W.,J. Am. Chem. Soc.,1943, p.900)
Exemple 33 : Mélange de 4-[4-hydroxy-3-(4-méthylphényI)-2-oxothiazoIidin- 4-yl]-benzènesuIfonamide et de 4-[3-(4-méthylphényl)-2-oxo- 2,3-dihydro-thiazol-4-yl]benzènesulfonamide
Formule (VII) : XI = 4-CH3, X2 = H, R = NH2, R, = H
Formule (I) : X = O, X, = 4-CH3, X2 = H, R = NH2, R, ≈ H
3.7 g du produit de l'exemple 32 et 5.2 g du produit de l'exemple 5 sont dissous dans 40 ml de tétrahydrofurane et le mélange est porté à reflux pendant
8 h. Un léger insoluble est filtré, puis le solvant est évaporé et le résidu repris dans le dichloromethane et lavé à l'eau. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée et le résidu est cristallisé dans l'éther pour donner un solide blanc. Rendement 4.5 g, 65 %
Exemple 34 : 4-[3-(4-méthylphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]- benzènesulfonamide
Formule (I) : X = O, X, = 4-CH3, X2 = H, R = NH2, R, = H 4.5 g du produit de l'exemple 33 sont dissous dans 500 ml d'éthanol additionnés de 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactiormel est porté au reflux pendant 1 h 30, puis laissé revenir à température ambiante. Le précipité obtenu est essoré, lavé par l'éthanol puis par le pentane pour donner un solide crème.
Rendement 3.2 g, 75 %, point de fusion 219°C.
Les produits des exemples 35 à 46 ont été obtenus à partir des esters O- éthyliques des acides phénylthiocarbamiques correspondant et des produits des exemples 2 et 5, selon les modes opératoires des exemples 33 et 34.
Formule (I), X = O, R, = H
Exemple R X, X2 Rdt Pf
35 CH3 3-C1 4-C1 25 % 191°C
36 NH2 3-F 4-F 49 % 213°C
37 NH2 3-CH3 H 75 % 191°C
38 NH2 3-C1 4-CH3 50 % 195°C 39 NH2 3-C1 4-C1 37 % 164°C
40 NH2 3-F 4-CH3 28 % 171°C
41 CH3 3-C1 4-F 59 % 200°C
42 CH3 3-F 4-F 51 % 184°C
43 CH3 3-C1 H 59 % 173°C 44 NH2 3-C1 4-F 46 % 198°C
45 NH2 3-F H 73 % 197°C
46 CH3 4-C1 H 60 % 220°C De même, les produits des exemples 47 à 80 ont été obtenus à partir des esters O- éthyliques des acides phénylthiocarbamiques correspondants (préparés selon le mode opératoire de l'exemple 32), et des produits des exemples 2 et 5, selon les modes opératoires des exemples 33 et 34.
Formule (I) : X = O, R, = H
Exemple R Xi χ2 Rdt Pf
47 NH2 3-CH3 4-CH3 46% 182°C
48 NH2 3-CF3 H 38% 175°C
49 NH2 3-CF3 4-F 37% 176°C
50 NH2 3-OCH3 4-F 67% 235°C
51 NH2 3-C1 4-OCH3 41% 235°C
52 NH2 2-F 4-CH3 19% 192°C
53 NH2 2-F H 61% 199°C
54 NH2 2-F 5-CH3 42% 193°C
55 NH2 2-F 4-C1 28% 186°C
56 NH2 2-F 3-F 23% 169°C
57 CH3 3-C1 4-CH3 81% 175°C
58 NH2 3-C1 4-N(CH3)2,HCl 70% 207°C
59 CH3 3-OCH3 H 33% 205°C
60 CH3 2-F 4-Br 64% 167°C
61 CH3 3-CH3 4-CH3 70% 182°C
62 CH3 3-C1 4-N(CH3)2 42% 177°C
63 NH2 3-C1 H 58% 180°C
64 NH2 2-F 4-Br 63% 209°C
65 NH2 3-F 4-OCH3 72% 235°C
66 NH2 H H 65% 201°C
67 NH3 3-OCH3 H 69% 212°C
68 NH2 4-OCH3 H 70% 206°Ç 69 NH2 3-Cl 5-Cl 25 % 222°C
70 NH2 3-F 4-OCH3 74 % 140°C
71 CH3 4-CH3 H 47 % 191°C
72 CH3 3-F 4-CH3 80 % 150°C
73 CH3 4-OCH3 H 59 % 181°C
74 CH3 2-F 4-CH3 63 % 164°C
75 NH2 3-Cl 5-Cl 62 % 270°C
76 NH2 3-OCH3 4-CH3 73 % 250°C
77 CH3 3-OCH3 4-CH3 70 % 165°C
78 NH2 3-F 4-N(CH3)2 51 % 204°C
79 NH2 2-F 4-N(CH3)2 49 % 231°C
80 NH2 4-CF3 H 45 % 215°C
Exemple 81 : l-(4-méthanesulfonylphényI)-propan-l-one
Formule (V) : R = CH3, Ri = CH3
Le produit de l'exemple 81 est obtenu par oxydation de l-(4- méthylthiophényl)-2-propanone (Il farmaco, 1974, p. 73) selon le mode opératoire de l'exemple 1.
Rendement 89 %, point de fusion 111 °C.
Exemple 82 : 2-bromo-l-(4-méthanesulfonylphényl)-propan-l-one
Formule (IV) : R ≈ CH3, R, = CH3, X = Br
Le produit de l'exemple 82 est obtenu par bromation du produit de l'exemple 81 selon le mode opératoire de l'exemple 2. Rendement 100 %, point de fusion 113°C. Exemple 83 : Acide 3-chlorophénylthiocarbamique, O-éthyl ester
Formule (VI) : X, = 3-Cl, X2 = H, R4 = CH2-CH3
Le produit de l'exemple 83 est obtenu par action de la 3- chlorophénylaniline sur le bis(éthoxythiocarbonyl) sulfure selon le mode opératoire de l'exemple 32.
Rendement 80 %, point de fusion 85°C.
Exemple 84 : 3-(3-chlorophényl)-4-(4-méthanesulfonyIphényl)-5-méthyl- thiazol-2-one
Formule (I) : R = CH3, R, = CH3, X = O, X! = 3-Cl, X2 = H
Le produit de l'exemple 82 (2.7 g) et le produit de l'exemple 83 (2 g) sont dissous dans 30 ml d'ethanol et le mélange réactiormel est porté à reflux. Au bout de 4 jours, 1 ml d'acide chlorhydrique concentré est ajouté et le reflux est repris pendant une heure. Le précipité blanc formé est filtré, lavé par l'éther et séché. Rendement 1.4 g (37 %), point de fusion 198°C.
Exemple 85 : l-(4-méthanesuIfonylphényl)-butan-l-one
Formule (V) : R = CH3, Rj = C2H5
Le produit de l'exemple 85 est obtenu par oxydation du l-(4- méthylthiophényl)-butan-l-one (Cagniant, C.R. Nebd. Séances Acad.Sci., 1948, p. 1133) selon le mode opératoire de l'exemple 1.
Rendement 92 %, point de fusion 89°C. Exemple 86 : 2-bromo-l-(4-méthanesuIfonyIphényl)-butan-l-one
Formule (IV) : R = CH3, R, = C2H5, X = Br
Le produit de l'exemple 86 est obtenu par bromation du produit de l'exemple 85 selon le mode opératoire de l'exemple 2. Rendement 94 %, point de fusion 73 °C.
Exemple 87 : 5-éthyl-3-(3-chlorophényl)-4-(4-méthanesuIfonylphényl)- thiazol-2-one
Formule (I) : R= CH3, R! = C2H5, X ≈ O, X, = 3-Cl, X2 = H
Le produit de l'exemple 87 est préparé à partir des produits des exemples
86 et 83 selon le mode opératoire de l'exemple 84. Rendement 57 %, point de fusion 145°C.
Les produits intermédiaires (exemples 88 à 114) esters O-alkyles des acides phénylthiocarbamiques utiles à la préparation des composés de formule (I) des exemples 47 à 80 ont été préparés selon le mode opératoire de l'exemple 32 à partir des anilines correspondantes.
Formule (VI) : R4 = CH2-CH3
Exemple XJ χ2 Rdt Pf
88 3-Cl 4-F 88% 91°C
89 3-F H 90% 87°C
90 3-Cl 4-C1 76% 124°C
91 3-F 4-F 92% 103°C 92 3-CH3 H 79% 68°C
93 3-Cl 4-CH3 71% 85°C
94 3-F 4-CH3 84% 98°C
95 3-CH3 4-CH3 78% 88°C
96 3-CF3 H 86% 96°C
97 3-Cl 4-OCH3 95% 95°C
98 3-OCH3 4-F 94% 98°C
99 2-F 4-CH3 40% 95°C
100 2-F H 47% huile
101 2-F 5-CH3 77% 65-68°C
102 2-F 4-C1 66% 93°C
103 2-F 3-F 82% 80°C
104 3-Cl 4-N(CH3)2 100% huile
105 3-OCH3 H 87% 86°C
106 2-F 4-Br 43% 88°C
107 3-F 4-OCH3 63% 95°C
108 H H 76% 68°C
109 4-OCH3 H 92% 65°C
110 3-Cl 5-Cl 52% 130°C
111 3-OCH3 4-CH3 75% 92°C
112 3-F 4-N(CH3)2 90% 64°C
113 4-CF3 H 75% 88°C
114 2-F 4-N(CH3)2 100% huile
PHARMACOLOGIE
L'activité anti-inflammatoire des composés des exemples a été évaluée selon la méthode de l'oedème à la carragénine et l'activité antalgique selon la méthode de l' arthrite au kaolin.
Méthodes
Activité anti-inflammatoire :
L'activité anti-inflammatoire est évaluée chez le rat par le test de l'oedème à la caπagénine. Le produit est admimstré par voie orale à raison de 2,5 ml/100 g (n = 6 animaux par dose) 2 h 30 après une surchage hydrique par voie orale (2,5 ml/ 100 g), une heure après l'administration du produit, l'oedème est induit par injection sous-cutanée plantaire d'une solution aqueuse de carragénine à 2 % . Les résultats sont exprimés sous forme de DI50, dose en mg/kg, calculée par régression linéaire, induisant 50 % de la diminution maximale du volume de l'oedème obtenue pour chaque produit testé.
Activité analgésique :
L'activité analgésique est évaluée chez le rat par le test de l'arthrite au kaolin. Trente minutes après administration intra articulaire d'une suspension aqueuse de kaolin à 10 %, le produit est administré par voie orale à raison de 1 ml/ 100 g (n = 10 animaux par dose). Les résultats sont exprimés sous forme de DE50, dose en mg/kg induisant 50 % de diminution des cotations maximales obtenues dans le lot contrôle, calculée par régression linéaire.
Figure imgf000031_0001
Inhibition des activités enzymatiques COX-1 et COX-2
La molécule étudiée est préincubée pendant 10 minutes à 25°C avec 2U de COX-1 (enzyme purifiée de vésicules séminales de bélier) ou 1U de COX-2 (enzyme purifiée de placenta de mouton). L'acide arachidonique (6 μM pour la COX-1,
4 μM pour la COX-2) est ajouté dans le milieu réactiormel et une incubation de
5 minutes à 25°C est réalisée. Au terme de l'incubation, la réaction enzymatique est aπêtée par un ajout de HC1 IN et la PGE2 produite est dosée par EIA.
Les résultats sont exprimés sous forme de CI50 , concentration en μM correspondant à 50 % de l'inhibition de l'activité enzymatique maximale sur la COX-1 et sur la COX-2 (n = 1 à 4 déterminations).
Figure imgf000031_0002
TOXICOLOGIE
Les premières études de toxicologie réalisées montrent que les produits des exemples n'induisent aucun effet délétère après absorption orale chez le rat de doses pouvant aller jusqu'à 300 mg/kg.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés de 3,4-diarylthiazolin-2-one ou 2-thione caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I):
Figure imgf000033_0001
Formule (I)
dans laquelle :
R représente :
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement -NH2, Ri représente :
- l'atome d'hydrogène,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
X représente : - un atome d'oxygène,
- un atome de soufre,
X) et X2 représentent indépendamment :
- l'atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical NR2R3 dans lequel R2 et R3 représentent indépendamment un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou encore X! et X2 peuvent former ensemble un groupement méthylène dioxy, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables quand X] ou X2 présente une fonction salifiable.
2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
R représente :
- un radical méthyle,
- un groupement -NH2,
R, représente : - l'atome d'hydrogène,
X représente :
- un atome d'oxygène,
- un atome de soufre,
X] et X2 représente indépendamment : - l'atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical -N(CH3)2 ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables quand Xj ou X2 présente une fonction salifiable.
3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R représente un radical méthyle ou un groupement -NH2.
4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R] est l'atome d'hydrogène.
5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que X, représente un atome de chlore, un atome de fluor ou l'atome d'hydrogène et X2 représente un atome de chlore, un atome de fluor, l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
6. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants :
4-[3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]-benzène sulfonamide
Figure imgf000035_0001
4-[3-(4-méthylphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]-benzènesulfonamide
Figure imgf000035_0002
3-(4-chlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-thiazol-2-one
Figure imgf000035_0003
4-[3-(3,4-difluorophényl)-2-thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]-benzènesulfonamide
Figure imgf000036_0001
4-[3-(2-fluorophényl)-2-oxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]-benzènesulfonamide
Figure imgf000036_0002
4-[3-(3-fluoro-4-méthylphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]- b enzènesulfonamide
Figure imgf000036_0003
4-(2-oxo-3-phényl-2,3-dihydro-thiazol-4-yl)-benzènesulfonamide
Figure imgf000036_0004
4-[3-(3,5-dichlorophényl)-2-oxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]-benzènesulfonamide
Figure imgf000037_0001
7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une halogéno cétone de formule (IV)
Figure imgf000037_0002
Formule (IV) dans laquelle R et R! sont tels que définis à la revendication 1 et X3 représente l'atome de brome ou l'atome de chlore avec un composé de formule (III)
Figure imgf000037_0003
Formule (III) dans laquelle Xj et X2 sont tels que définis à la revendication 1 et B+ représente un cation organique ou minéral comme Na+, K+, NH4 + ou N(Et)3H+, ou avec un composé de formule (VI)
Figure imgf000037_0004
Formule (VI) dans laquelle Xj et X2 sont tels que définis à la revendication 1 et j représente un radical méthyle ou éthyle dans un solvant comme un alcool, l'acétone, le tétrahydrofurane, le toluène, le xylène ou racétonitrile à une température comprise entre l'ambiante et le reflux du solvant utilisé et la déshydration du produit de cyclisation ainsi obtenu par chauffage au reflux en milieu hydroalcoolique en présence d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique ou encore dans un solvant organique comme le toluène ou le xylène en présence d'acide para toluène sulfonique ou méthane sulfonique ou encore dans un acide organique comme l'acide acétique, trifluoroacétique ou propionique.
8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
9. Composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition pharmaceutique utile dans la prévention du cancer, en particulier l'adénocarcinome, la prévention des maladies neurodégénératives particulièrement la maladie d' Alzheimer, la prévention du stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, 9 ou 10 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. -
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