Verfahren zur Herstellung von l.Hydroxy-4-methoxy-7-keto-13-methyl- 5,6,7,9,10,13-hexahydro-phenanthren. -- - Gegenstand der Erfindung ist ein Verfah ren zur Herstellung von 1-Hydroxy-4-methoxy- 7 - keto -13 - methyl - 5,6,7,9,10,13 - hexahydro - phenanthren, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man Hydrochinon-dimethyläther mit Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt, wobei die eine Methoxygruppe verseift wird, die erhaltene ss - (2 - Hydroxy- 5 - methoxy - benzoyl) --propion- säure zu y-(2-Hydroxy-5-methoxy-phenyl)- buttersäure reduziert,
diese durch Erhitzen mit wässeriger Mineralsäure in 5-Hydroxy-8- methoxy-tetralon-1 überführt, dieses Produkt mit Methylmagnesiumjodid behandelt, den er haltenen Komplex hydrolytisch zerlegt, aus dem gebildeten 1,5-Dihydroxy-4-methoxy-5- methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin Wasser abspaltet, das 1-Hydroxy-4-methoxy-5-methyl- 7,8-dihydro-naphthalin mit Osmiumtetroxyd in einem organischen Lösungsmittel reagieren lässt,
den entstehenden Osmiumsäureesterzu 1,5,. 6-Trihydroxy-4-methoxy-5-methyl-5,6,7,$-teträ= hydro-naphthalin hydrolysiert,
diese Substanz durch Erhitzen mit verdünnter Mineralsäure in 5-Hydroxy-8-methoxy-l-methyl-tetralon-2 überführt und daraus durch Kondensation mit 1-Diäthylamino-butanon-2-methjodid in Gegenwart eines alkalischen Kondensations- mittels das 1-Hydroxy-4-methoxy-7-keto-13- methyl - 5,6,7,9,10,
13 - hexahydro - phenanthren gewinnt.
Die neue Verbindung bildet schwach gelb gefärbte Prismen vom Schmelzpunkt 178 bis 180 C. Das Produkt des erfindungsgemässen Ver fahrens, welches für die Synthese von Stero- iden verwendet werden soll, entspricht der Formel
EMI0001.0065
Die Reaktionen können formelmässig folgendermassen dargestellt werden:
EMI0002.0001
Zweckmässig wird im einzelnen wie folgt vorgegangen:
Die Umsetzung des I-Iydrochinon-dimethyl- äthers (Verbindung 1) mit dem Bernstein- säLireanhydrid in Gegenwart von A1C13 er folgt in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Schwefelkohlenstoff, Tetrachloräthan und - vorzugsweise - Nitrobenzol, unter Er hitzen der Mischung auf etwa 55-60 C wäh rend ungefähr 2-3 Stunden. Es wurde ge funden, dass in dieser Stufe Temperatur und Reaktionszeit eine wesentliche Rolle spielen; am besten arbeitet man zwischen 55 und 60 C, weil bei höheren oder niedrigen Temperaturen Nebenreaktionen auftreten.
Beispielsweise wird bei Zimmertemperatur 70% an ss-(2,5-Dime- thoxy-benzoyl) -propionsäure erhalten. Bei einer Reaktionszeit von etwa 3 Stunden wird bei 55-60 C die maximale Ausbeute an ss (2-Hydroxy-5-methoxy-benzoyl)-propionsäure (Verbindung 2) erzielt.
Zweckmässig werden äquimolare Mengen von Hydrochinon-dimethyläther und Bern steinsäureanhydrid in Nitrobenzol aufgelöst und die Mischung auf etwa 10 C abgekühlt, worauf etwa 2 Mol wasserfreies Aluminium chlorid unter Kühlen zugesetzt wird. Während des Zusatzes sollte die Temperatur der Mi schung nicht über etwa 35 C ansteigen. Die erhaltene Lösung wird alsdann langsam auf eine Temperatur zwischen 55 und 60 C er wärmt und während etwa 3 Stunden bei die ser Temperatur gehalten.
Die dunkle, viskose Reaktionsmischung wird unter Kühlen in einen Überschuss von wässeriger Mineralsäure gegossen. Nach Abtrennen des Nitrobenzols wird die Mischung mit einem organischen Lö- sungsmittel, z. B. Benzol, ausgezogen. Das aus der Lösung erhaltene, kristalline Rohprodukt wird zweckmässig durch Umkristallisieren aus wässerigem Methanol gereinigt.
Die Reduktion der erhaltenen ss-(2-Hy- droxy-5-methoxy-benzoyl) -propionsäure wird vorzugsweise in wässeriger Lösung, enthaltend ein Äquivalent Kaliiunhydroxyd, mit Wasser stoff bei hohem Druck in Gegenwart eines Kupfer-Chromoxyd-Katalysators bei einer Temperatur zwischen 140 und 180 C durch- geführt.
Gegenüber 'andern Reduktionsmetho den besitzt diese Arbeitsweise den Vorteil, dass die Carbonylgruppe in einer einzigen Stufe in guter Ausbeute direkt zur Methylen- gruppe reduziert wird.
Man kann aber die Reduktion beispielsweise auch in zwei Stufen vornehmen, indem man die ss-(2-Hydroxy-5- methoxy-benzoyl) -propionsä,ure in wässeriger alkalischer Lösung mit Wasserstoff in Gegen wart von Raney-Nickel behandelt, das inter mediäre Produkt sodann in Methanol auf löst und die erhaltene Lösung mit Wasser stoff in Kontakt mit einem Palladium-Kataly- sator behandelt.
Diese Methode erweist sieh jedoch als weniger befriedigend als die Hy drierung mit einem kupfer-Chromoxyd-Kata- lysator.
Zur Durchführung dieser bevorzugten Re duktionsmethode wird am besten die ss-(2- Hydroxy-5-methoxy-benzoyl) -propionsäure in einer alkalischen Lösung, enthaltend 1 Äqui valent Kaliumhydroxyd, aufgelöst, der Lösung 10-15 Gewichtsprozent Kupfer-ChromGxyd- Katalysator zugesetzt, die Mischung erwärmt und im Kontakt mit Wasserstoff durchge schüttelt, wobei der Druck zweckmässig etwa 240 Atm. beträgt.
Vorzugsweise wird dabei die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 160 C etwa 2 Stunden und sodann mehrere Stunden bei 180 C durchgeschüttelt. Die y-(2- Hydroxy-5-methoxy-phenyl)-buttersäure kann aus der Mischung in üblicher Weise isoliert werden. Beispielsweise wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat angesäuert und das Produkt mit Äther extrahiert. Nach Abdun- sten des Äthers wird der Rückstand durch Destillation im Vakuum gereinigt.
Die erhaltene y-(2-Hydroxy-5-methoxy- phenyl)-buttersäure wird sodann mit wässeri ger Schwefelsäure erhitzt, wobei das 5-Hydr- oxy-8-methoxy-tetralon-1 (Verbindung 4) er halten wird. Gewöhnlich wird 85 /oige Schwe felsäure verwendet. Es wurde gefunden, dass die Reaktion vervollständigt werden kann durch Erhitzen der wässerigen, sauren Mi schung während etwa 1 Stunde auf ungefähr 80 bis 100 C.
Das Produkt wird aus der Reaktionsmischung durch Verdünnen mit Wasser erhalten. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus und kann abgenutscht wer den. Die Reinigung erfolgt durch Umkristalli- sieren aus wässerigem Methanol. Das erhal tene 5-Hydroxy-8-methoxy-tetralon-1 ist nur sehr wenig in Benzol und in Äther löslich, dagegen sehr leicht löslich in Methanol.
Die darauffolgende Grignard-Reaktion wird am besten unter Verwendung einer Mischung von Diäthyläther und Pyridin als Lösungs mittel durchgeführt, weil das Tetralon in den bei Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmit teln, wie Äther, Benzol, Dioxan, praktisch un löslich ist.
Ferner wurde gefunden, dass es auf die Reihenfolge des Zusatzes der Reaktionsteil nehmer ankommt. Wurde beispielsweise eine Pyridinlösimg von 5 - Hydroxy- 8 - methoxy - tetralon-1 einer Ätherlösung von --,Wethylma- gnesiumjodid zugesetzt, so konnte unver brauchtes Tetralon in erheblicher Menge (30 bis 401/o) aus dem Reaktionsgut zurückge wonnen werden;
zudem erfolgte in erhebli chem Umfange Entmethylierung. Die Reak tion wird zweckmässig durch langsamen Zu satz einer Diäthyläther-Lösixng mit einem Überschuss (5-Mo1) an Methylmagnesiumjodid zu einer Pyridinlösung von 1 Mol 5-Hydroxy- 8-methoxy-tetra.Ion-1 durchgeführt.
Während des Zusatzes der Ätherlösung zu der Pyridin- lösung wird die Mischung abgekühlt; ferner wird zusätzlich Äther zugesetzt zwecks Er leichterung des Rührens. Es geht sehr wenig 1VTaterial in Lösung und die Reaktionsmischung ist eher eine Suspension als eine Lösung.
Pyridin wird deshalb verwendet, weil es so wohl Tetralon als auch den zunächst gebilde ten Tetralon Grignardreagens-Komplex in. Lö sung zu bringen vermag.
Die Reaktionsmischung wird dann bei Zimmertemperatur ungefähr 18 Stunden ge rührt, tun die Reaktion zu vervollständigen; sodann wird der GrignardKomplex durch Giessen der Mischung in eine Mischung von Eis und Mineralsäure zerlegt. Das Reaktions produkt, d. h. das 1,5-Dihydroxy-5-methyl-5,6, 7,8-tetrahydro-naphthalin wird durch ein or ganisches Lösungsmittel, wie Äther, aus der wässerigen, sauren Lösung extrahiert.
Durch Abdampfen des Äthers und Vakuumdestilla- tion des Rückstandes erfolgt Dehydratisierung des tert. Alkohols unter Bildung des ent sprechenden Olefins, des l-Hydroxy-4-methoxy- 5-methyl-7,8-dihydro-naphthalins (Verbindung 5). Dieses Produkt kann durch Umkristalli- sier en aus einem organischen Lösungsmittel, wie Hexan, gereinigt werden.
Zur Umsetzung des 1-Hydroxy -4-methoxy- 5-methyl-7,8-dihydro-naphthalins mit dem Osmiumtetroxyd wird zweckmässig das Os- miautetroxyd zii einer Lösung des Dihydro- naphthalins in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z.
B. Diäthyläther oder Benzol, zugesetzt, worauf sofort die Ausschei dung des intermediären Osmiumsäure-esters des 1,5,6-Trihydroxy-4-methoxy-5-methyl-5,6, 7,8-tetrahydro-naphthalins erfolgt. Die Reak tionsmischung bleibt zweckmässig 7 bis 8 Stun den bei Zimmertemperatur stehen, wonach der OsmiiunsäLire-ester praktisch vollständig aus gefallen ist.
Die Hydrolyse des Osmiumsäure- esterskann ohne vorhergehende Reinigung er folgen; es wird jedoch vorzugsweise der Os- miumsäure-ester auf einem Filter mit einem organisehen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, ausgewaschen.
Der gereinigte Osmiumsäure- ester wird dann durch Erhitzen mit einer wässerigen Salzsäurelösang oder einer wässe rigen Lösung von Natriumsulfit hydrolysiert, wobei eine wässerige Reaktionsmischung er halten wird, enthaltend das 1,5,6-Trihydroxy- 4-methoxy-5-methyl- 5,6,7;8 - tetrahydro -naph- thalin (Verbindung 6).
Dieses Produkt wird aus der Reaktionsmischung gewonnen durch Abfiltrieren des Niederschlages von reduzier ten Osmiiunverbindungen und allenfalls nicht gelöstem Natriumsulfit, Eindampfen des Fil trats auf ungefähr das halbe Volumen, Ein stellen der Lösung auf neutrale Reaktion mit Mineralsäure und Extraktion mit einem orga nischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Di- äthyläther. Nach Eindampfen der vereinigten Extrakte wird praktisch reines 1,5,
6-Tri- hydroxy-4-methoxy- 5 -methyl - 5,6,7,8 -tetra - hydro-naphthalin erhalten, das gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther weiter ge reinigt werden kann.
Die Überführung des 1,5,6-Trihydroxy-4- methoxy-5-methy 1-5,6,7,8 - tetrahydro -naphtha- lins in das 5-Hydro.-#y-8-methoxy-l-methyl- tetralon-2 (Verbindung 7) erfolgt durch Er hitzen des obigen-Zwischenproduktes mit einer wässerigen Mineralsäurelösung, vorzugsweise mit einer wässerig-äthanolischen Lösung von Schwefelsäure.
In diesem Fall kann die Um wandlung durch Erhitzen der Mischung am Rüekflusskühler während 11/2 Stunden bewirkt werden. Beim Abkühlen einer solchen Reak tionsmischung kristallisiert das gewünschte Produkt aus; durch Abnutschen wird es prak tisch in quantitativer Ausbeute erhalten. Das erhaltene 5-Hydroxy-8-methoxy-l-methyl- tetralon-2 kann durch Umkristallisieren aus 50 /oigemwässerigemAlkohol gereinigtwerden.
Die Umsetzung des 5-Hydroxy-8-methoxy- 1-methyl-tetralons-2 mit dem 1-Diäthylamino- butanon-2-methjodid wird in einem wasser freien organischen Lösungsmittel in Gegen wart eines alkalischen Kondensationsmittels durchgeführt. Geeignete alkalische Kondensa tionsmittel sind Alkalialkoholate, wie Kalium inethylat, Natriumäthylat, ferner Alkalimetall- amide, wie Natriumamid, Kaliumamid usw.
Bei Verwendung von Alkalialkoholaten wird als organisches Lösungsmittel am besten ein niedriger aliphatischer Alkohol, z. B. Äthanol, Methanol, verwendet. Wird ein Alkalimetall- amid verwendet, so ist als organisches Lösungs mittel z. B. Benzol, Toluol oder Xylol geeignet.
Das Diäthylamino-butanon-2-methjodid wird zweckmässig dargestellt durch Zusatz von Methyljoäid zu Diäthylaminobutanon unter Abkühlen der Reaktionsmischung, wobei das gewünschte Produkt in kristalliner Form er halten wird. Sodann wird zum Diäthylamino- butanon - 2 - methj odid eine Lösung von 5- Hydroxy-8-methoxy-l-methyl-tetralon-2 zuge setzt und dann eine Lösung des alkalischen Kondensationsmittels der Mischung beigege ben.
Die Mischung bleibt 1-2 Stunden bei einer Temperatur von 0-5 C stehen, und wird dann am Rückflusskühler etwa 1/2 Stunde erhitzt. Das gebildete 1- Hydroxy - 4 - methoxy - 7 - keto -13 -methyl- 5,6,7,9,10,
13 -hexahydrophen- anthren wird aus dem Reaktionsgut ge wonnen durch Ansäuern der genannten Mi schung mit einem überschuss an Mineralsäure und Extraktion der sauren wässerigen ,Lö- sung mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äther. Die Ätherlösung wird sodann mit einer wässerigen Lösung von Alkali, z. B. 2,5n- Natronlauge, behandelt.
Nach Ansäuern der alkalischen Lösung wird das gewünschte Pro dukt als öl abgeschieden und kann aus einer wässerigen alkoholischen Lösung umkristalli siert werden, wobei praktisch reines 1-Hydroxy- 4-methoxy-7-keto-13-methyl - 5,6,7,9,10,13-hexa- hydro-phenanthren (Verbindung 8) erhalten wird.
Beispiel: 320 g (2,32 Mol) Hydrochinon-dim.ethyl- äther, 240 g (2,40 Mol) Bernsteinsäiueanhy- drid und 2 Liter Nitrobenzol wurden in einen 5-Liter-Rundkolben gegeben und die Mischung auf 10 C abgekühlt. Sodann wurden der ge kühlten Mischung in kleinen Portionen im Verlauf von einer Stunde 640 g (4,81 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid zugesetzt.
Während der Zugabe des Aluminiumchlo rids wurde der Inh#Tt des Kolbens kräftig ge rührt und durch Eintauchen in ein Eisbad gekühlt. Die Temperatur der Reaktionsmi schung blieb stets unter 35 C. Nachdem das Aluminiumchlorid zugesetzt war, wurde die Lösung langsam auf 60 C erwärmt und bei dieser Temperatur unter Rühren etwa 3 Stun den gehalten. Die Mischung wurde dann auf 35 C abgekühlt und die dunkle, viskose Lö sung in eine Mischung von 400 em3 konzen trierter Salzsäure und 700 g Eis gegossen.
Das Nitrobenzol wurde aus der wässerigen Mischung durch Dampfdestillation entfernt und der Rückstand auf 10 C abgekühlt, wobei rohe fl- (2-Hydroxy-5-methoxy-benzoyl) -pro- pionsäure auskristallisierte. Das Produkt wurde durch Abnutschen so gut wie möglich getrocknet und dann in 6 Liter Benzol gelöst.
Die Benzollösung wurde am Rückflusskühler ungefähr 2 Stunden erhitzt, dann dekantiert und auf 5 C abgekühlt. Es wurden grüne Pris men erhalten, welche abfiltriert und ge trocknet 335 g teilweise gereinigte fl-(2-Hy- droxy-5-methoxy-benzoyl)-propionsäure vom Schmelzpunkt 128-135 C lieferten.
Ausbeute etwa 62% d. Th. Dieses Material wurde weiter gereinigt durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Wasser (1:1) und Behandlung der erhaltenen Lösung mit aktivierter Kohle. Man erhielt 275 g praktisch reine ss'-(2-Hydroxy-5-methoxy-benzoyl)-pro- pionsäure vom Schmelzpunkt 137-142 C.
Ausbeute ungefähr 51% d. Th. Das erhaltene reine Produkt war löslich in verdünnter Soda lösung und wurde durch den Zusatz von Säure wieder unverändert aus der Lösung präzipi- tiert. Es lieferte einen positiven Ferrochlorid- Test (blaugrün).
Eine Mischung von 400 g (1,8 Mol) ss-(2 Hydroxy-5-methoxy-benzoyl)-propionsäure, 1 Liter 1,8n-wässerige Kalilauge und 50 g Kup- fer-Chromoxyd wurden erhitzt und mit Was serstoff bei einem Druck von 240 Atm. ge schüttelt.
Die Hydrierung wurde während 2 Stunden durchgeführt, und zwar bei einer Temperatur von 160 C._ Sodann. wurde die Reaktionsmischung auf 180 C gebracht und mehrere Stunden bei dieser Temperatur ge halten, währenddem unter einem Wasserstoff druck von 240 Atm. weiter geschüttelt wurde.
Sodann wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit wässeriger Salzsäure auf den pA- Wert 2 eingestellt und die Mischung mit Äther extrahiert.
Die getrocknete Ätherlösung wurde abdestilliert, wobei als Rückstand ein Öl erhalten wurde. Das Öl lieferte bei der Vakuumdestillation 270 g y-(2-Hydroxy-5-me- thoxy-phenyl) -buttersäure in Form eines schweren Öls mit dem Siedepunkt 170-178 C bei 0,1mm. Ausbeute:
71% d. Th. Dieses durch Destillation erhaltene Produkt ist von genügender Reinheit für die Darstellung von 5-Hydroxy-8-methoxy-tetralon-1. .
Das Öl kann gegebenenfalls durch Kristal lisation aus Petroläther (Siedepunkt 60-80 C) gereinigt werden. Eine Probe wurde wieder holt aus Petroläther umkristallisiert und lie ferte weisse Prismen von praktisch reiner y- (2- Hydroxy-5-methoxy-phenyl)-buttersäure vom Schmelzpunkt 68-69 C.
260 g (1,24 Mol) y-(2-Hydroxy-5-methoxy- phenyl)-buttersäure wurden in 300 cm3 Was ser und 940 cm3 konzentrierter Schwefelsäure gelöst und die Lösung etwa 1 Stunde auf 98 C erhitzt. Die dunkle Lösung wurde in 8 Liter Eiswasser gegossen und die Mischung auf 0 C abgekühlt und bei dieser Tempera tur ungefähr 15.
Stunden stehengelassen. Das ausgefallene braune kristalline Produkt wurde abfiltriert, gründlich mit kaltem Wasser aus gewaschen und in einer Mischung von 700 cm3 Methanol und 2000 cm3 Wasser gelöst. Die er haltene Lösung wurde mit Aktivkohle behan delt, heiss abfiltriert und der Abkühlung über lassen. Das Produkt kristallisierte in gelben Plättchen, die abgenutscht und getrocknet wurden.
Erhalten: 200 g 5-Hydroxy-8-meth- oxy - tetralon -1 vom Schmelzpunkt 155 bis 160 C. Ausbeute: 82% d. Th.
Das Produkt wurde durch Umkristallisie- ren aus wässerigem Methanol weiter gereinigt und lieferte 170 g praktisch reines 5-Hydroxy- 8-methoxy-tetralon-1 in Form von gelben Plätt chen vom Schmelzpunkt 167-170 C.
Aus beute: 681/o d. Th. Analyse: Berechnet für Ci1Hi203: C 68,74 H 6,29%; Gefunden:
C 68,67 H 5,99%. 78 cm3 (1,25 Mol) Methyljodid wurde un ter Umrühren langsam zu einer Suspension von 30 g (1,25 Mol) Magnesium in 300 cm3 trockenem Äther gegeben.
300 cms der erhal tenen Lösung von Methylmagnesiiimjodidwnr- den einer kalten Lösung von 48 g (0,25 Mol) 5-Hydroxy-8-methoxy-tetralon-1 in 400 cm3 trockenem Pyridin zugesetzt. Sodann wurde 750 cm3 trockener Äther zugesetzt, um das Rühren der Suspension zu erleichtern.
Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur unge fähr 18 Stunden gerührt und der Grignard- Komplex sodann durch Giessen der Mischung in eine Mischung von Eis und 500 cm3 wässe- Tiger Salzsäure zerlegt. Die wässerige Mischung wurde dann mit Natriumchlorid gesättigt und die wässerige Phase viermal mit Äther ex trahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit wässeriger Sodalösimg und dann mit Wasser ausgewaschen und über Natriumsulfat getrock net. Die getrocknete Ätherlösung wurde abde- stilliert,wobei als Rückstand 38 g kristallines Produkt erhalten wurde.
Dieser Rüchtand wurde bei 115-130 C und einem Druck unter 0,1 nun der Vakuumdestillation unterworfen und lieferte dabei 34 g 1-Hydroxy-4-methoxy-5- methyl-7,8-dihydro-naphthalin in Kristallen vom Schmelzpunkt 80-84 C. Ausbeute: Un gefähr 7211/o d. Th.
Das Produkt wurde aus Hexan (Siede punkt 90-100 C) umkristallisiert. Erhalten: 32 g praktisch reines 1-Hydroxy-4-methoxy-5- methyl-7,8-dihydro-naphthalin vom Schmelz- punkt 85-86 C.
Analyse: Berechnet für C12H1402: C 75,76 H 7,42 CH30 16,3 %; Gefunden:
C 75,68 H 7,22 CH30 15,17%. Eine Lösung von 7,266 g (0,0286 Mol) Osmiumtetroxyd in 100 cm3 trockenem Di- äthyläther wurde einer Lösung von 4,9 g (0,0257 Mol) 1-Hydroxy-4-methoxy-3-methyl- 7,8-dihydro-naphthalin in 50 em3 trockenem. Diäthyläther zugesetzt.
Die sofortige Ausfäl lung des dunkelbraunen Osmiumsäure-esters des 1,5,6-Trihydroxy-4-methoxy-5-methyl-5,6, 7,8-tetrahydro-naphthalins erfolgte mit einer deutlichen Wärmeentwicklung. Die Mischung blieb bei Zimmertemperatur ungefähr 18 Stun den stehen, und der feste Ester wurde abfil- triert. Sodann wurde der Osmiumsäure-ester in 250 em3 Äthanol gelöst und zu der erhal tenen Lösung eine Lösung von 29 g Natrium sulfit in 250 cm3 Wasser zugesetzt.
Die Mi schung wurde etwa 2 Stunden am Rückfluss- kühler erwärmt. Der Niederschlag von reduzierten Osmium verbindungen zusammen mit ungelöstem Na triumsulfit wurde von der Reaktionsmischung durch Abfiltrieren durch einen Kieselgurfil- ter abgetrennt. Der Filterkuchen wurde mehr mals mit heissem Äthanol und dann mit Was- ser ausgewaschen, worauf die vereinigten Fil trate im Vakuum auf ein Volumen von etwa 250 em3 eingeengt wurden.
Die Lösung wurde durch Zusatz von 2,5n-Salzsäure auf den pH- Wert 2 eingestellt und sodann mit fünf Por tionen Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrock net. Die Abdestillierung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte einen. kristallinen Rück stand, welcher aus 20 ems Chloroform durch Zusatz von 5 ems Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60 C) umkristallisiert wurde.
Es wurde 4 g teilweise gereinigtes 1,5,6-Trihydroxy-4- methoxy-5-methyl-5, 6,7,8- tetrahydro -naphtha- lin vom Schmelzpunkt 133-135 C erhalten. Ausbeute: etwa 64% d. Th.
Eine Probe dieses Materials .wurde durch Kristallisation aus Chloroform unter Zusatz von Petroläther weiter gereinigt und lieferte praktisches reines 1,5,6-Trihydroxy-4-methoxy- 5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin vom Schmelzpunkt 147-148 C mit vorherigem Er weichen bei 135 C.
Analyse: Berechnet für Ci2Hi604: C 64,27 H 7,19 CH30 13,84%; Gefunden: C 64,53 H 6,91 CH30 14,480/0.
0,2 g 1,5,6-Trihydroxy-4-methoxy-5-methyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin vom Schmelz punkt 135-136 C wurden in einer Mischung von 1 em3 Wasser und l cm3 Äthanol, enthaltend 8 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure, sus pendiert. Die Mischung -wurde am Rückfluss- kühler 11/2 Stunden erhitzt.
Zum Reaktions- gut wurde 1 cm3 Wasser gegeben und die Mischung in einem Eisbad gekühlt. Die ab geschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. -Es wurde in praktisch quantita tiver Ausbeute 5-Hydroxy-8-methoxy-l-me- thyl-tetralon-2- vom Schmelzpunkt 136-138 C erhalten (der lUischschmelzpimkt dieses Pro- duktes mit dem Ausgangsmaterial war 100 bis 120 C).
Das Rohprodukt wurde durch mehr faches Umkristallisieren aus Alkohol und Wasser weiter gereinigt, wobei praktisch rei- nes 5-Hydroxy-8-methoxy-l-methyl-tetralon-2 in Form von weissen Nadeln vom Schmelz punkt 139-140 C erhalten wurde. Analyse: Berechnet für 012H1403: C 69,88 H 6,84 0H30 15,03%.; Gefunden: C 69,64 H 6,74 0H30 14,920/0.
Das Infrarotspektrum zeigte die Gegenwart einer Carbonylgruppe.
0,715g (0,005 Mol) 1-Diäthylamino-buta- non-2 wurde in einem kleinen Kolben, der mit Eis gekühlt wurde, allmählich mit 0,710 g (0,005 Mol) Methyljodid vermischt. An den Wänden des Kolbens bildete sich kristallines Diäthylamino-butanon-2-methjodid. Nachdem keine Flüssigkeit übrig blieb, wurde der Kol ben 30 Minuten auf Eis gestellt und sodann etwa 45 Minuten auf das Wasserbad.
Zu dem Methjodid wurde eine Lösung von 1 g (0,005 112o1) 5-Hydroxy-8-methoxy-l-methyl-tetralon- 2 in 10 em3 trockenem Äthanol gegeben. Um die Luft zu verdrängen, wurde trockener Stick stoff in den Kolben eingeleitet und dann eine Lösung von Kaliiunäthylat (aus 0,432 g Ka lium und 10 ems trockenem Äthanol) zu der Mischung im Kolben gegeben.
Der Inhalt des Kolbens wurde 30 Minuten umgeschwenkt und der Kolben dann 1 Stunde in ein Eisbad ge taucht. Die Mischung wurde dann vorsichtig gekocht und dann ein überschuss an 2n-Schwe- felsäure zugesetzt. Die angesäuerte wässerige Reaktionsmischung wurde mit Äther extra- hiert und der erhaltene Ätherextrakt mit 2,5n- Natronlauge ausgezogen.
Der wässerige, alka lische Extrakt wurde angesäuert, wobei 1 g Öl abgeschieden wurde. Dieses Öl wurde in wässe rigem Methanol gelöst, die Lösung mit Aktiv kohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat lie ferte beim Stehen ein kristallines Produkt, welches abfiltriert wurde.
Die feste kristalline Masse wurde sublimiert und dann zweimal aus Methanol umkristallisiert. Es wurde praktisch reines 1-Hydroxy-4-methoxy-7-keto-13-methyl- 5,6,7,9,10,13-hexahydro-phenanthren in Form' von schwach gelb gefärbten Prismen mit dem Schmelzpunkt <B>178-1800</B> C erhalten.
Analyse: Berechnet für CisHis03: C 74,39 H 7,02 0H30 12,010/0; Gefunden: C 73,85 H 7,01 0H30 12,83%.