-
Verfahren zur Herstellung von 1-Oxy-4-methoxy-7-keto-13-methyl-5,
6,7, 9,10,13-hexahydrophenanthren Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung
einer neuen Verbindung, die für die Totalsynthese von Steroiden als Zwischenverbindung
wertvoll ist; möglicherweise ist sie zur synthetischen Herstellung von Steroidhormonen,
wie ii-Dehydro-i7-oxycorticosteron, das im allgemeinen als Cortison bekannt ist,
zu verwenden, nämlich des i-Oxy-4-methoxy-7-ketoi3-methy1-5, 6, 7, 9, 1o, i3-hexahydrophenanthrens.
-
Gemäß der Erfindung wird i-Oxy-4-methoxy-7-keto-i3-methyl-5, 6, 7,
9, io, i3-hexahydrophenanthrenaus 5-Oxy 8 methoxy-i-methyl tetralon-(2) und Diäthylaminobutanol
erhalten, wobei die Reaktionsteilnehmer in einer wasserfreien Lösung eines organischen
Lösungsmittels in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels erhitzt werden.
Die Verbindung i-Oxy-4-methoxy-7-keto-i3-methyl-5, 6, 7, 9, 1o, i3-hexahydrophenanthren
kann durch folgende Strukturformel wiedergegeben werden
Es wurde gefunden, daß diese Verbindung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wie
folgt hergestellt werden kann: Hydrochinondimethyläther (I) wird mit Bernsteinsäureanhydrid
in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu f-(2-Oxy-5-methoxybenzoyl)-propionsäure
(II)
umgesetzt, welche dann zu y-(2-Oxy-5-metboxyphenyl)-buttersäure (III) reduziert
wird. Diese Verbindung wird mit einer wäßrigen Mineralsäure erhitzt, wobei 5-Oxy-S-methoxy-tetralon-(i)(IV)
entsteht, das wiederum mit Methylmagnesiumjodid zu i-Oxy-4-methoxy-5-methyl-7, 8-dihydronaphthalin
(V) umgesetzt wird. Verbindung (V) wird in einem organischen Lösungsmittel mit Osmiumtetroxyd
behandelt und der intermediär gebildete Osmiatester unter Bildung von i, 5, 6-TriOxy-4-methOxy-5-methyl-5,
6, 7, S-tetrahydronaphthalin (VI) hydrolysiert. Diese Verbindung wird mit einer
wäßrigen Mineralsäurelösung erhitzt, wobei sich 5-Oxy-S-methoxy-i-methyltetralon-(2)
(VII) bildet. Das 5-Oxy-S-methoxyi-methyl-tetralon-(2) wird dann mit Diäthylaminobutanon-2-methjodid
in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels kondensiert, wobei sich i-Oxy-4-methOxy-7-keto-i3-methyl-5,
6, 7, g, 1o, i3-hexahydrophenanthren (VIII) bildet. Diese Reaktionen können formelbildlich
wie folgt dargestellt werden:
Die Reaktion zwischen dem Hydrochinondimethyläther (I) und dem Bernsteinsäureanhydrid
wird ausgeführt, indem die Reaktionsteilnehmer in einem organischen Lösungsmittel,
wie Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff, Tetrachloräthan u. dgl., in Gegenwart von
Aluminiumchlorid zusammengebracht werden und
die entstehende Mischung
etwa 2 bis 3 Stunden auf etwa 55 bis 6o° erhitzt wird. Das bevorzugte Lösungsmittel
ist Nitrobenzol. Wie beobachtet wurde, sind die Temperaturen und die Reaktionsdauer
entscheidende Faktoren für diesen Verfahrensschritt. Insbesondere ist es wesentlich,
die Reaktion im Temperaturbereich von 55 bis 6o° durchzuführen, da bei höheren oder
niedrigeren Temperaturen verschiedene Nebenreaktionen auftreten. So wurde gefunden,
daß z. B. bei Raumtemperatur 70 °/o des nicht entmethylierten Produktes ß-(2, 5-Dimethoxybenzoyl)-propionsäure
entsteht. Die Reaktionsdauer ist in gleicher Weise bedeutungsvoll und dürfte ungefähr
3 Stunden betragen, um die maximale Ausbeute an ß-(2-Oxy-5-methoxybenzoyl)-propionsäure
(1I) zu liefern.
-
Die Reaktion wird gewöhnlich in der Weise ausgeführt, daß man äquimolare
Mengen Hydrochinondimethyläther und Bernsteinsäureanhydrid in Nitrobenzol löst,
diese Mischung auf etwa io° kühlt und dann etwa 2 Moläquivalente wasserfreies Aluminiumchlorid
unter Kühlung der Mischung zugibt, wobei die Temperatur nicht über 35° steigen soll.
Nach der vollständigen Zugabe von Aluminiumchlorid wird die gebildete Lösung der
Reaktionsteilnehmer langsam auf 55 bis 6o° erwärmt und unter Rühren etwa 3 Stunden
auf dieser Temperatur gehalten. Die dabei erhaltene dunkle, viskose Reaktionsmischung
wird unter Kühlung in überschüssige, wäßrige Säurelösung gegossen, das Nitrobenzol
abgetrennt unddieß-(2-Oxy-5-methoxybenzoyl)-propionsäure aus dem Rückstand in kristalliner
Form durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, gewonnen.
Sie kann durch Umkristallisation aus einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel,
wie wäßrigem Methanol, ohne Schwierigkeiten gereinigt werden.
-
Zur Reduktion von ß-(2-Oxy-5-methoxybenzoyl)-propionsäure zu y-(2-Oxy-5-methoxyphenyl)-buttersäure
(11I) wird ß-(2-Oxy-5-methoxybenzoyl)-propionsäure in wäßriger Lösung, die ein Äquivalent
Kaliumhydroxyd enthält, mit Wasserstoff unter hohem Druck in Gegenwart eines Kupfer-Chromoxyd-Katalysators
bei iq.o bis i8o° behandelt. Dieses Hydrierungsverfahren besitzt gegenüber anderen
Reduktionsmethoden den Vorteil, daß die Carbonylgruppe des Ausgangsmaterials in
guter Ausbeute in einer einzigen Reaktionsstufe in die entsprechende Methylgruppe
übergeführt wird. Indessen können auch andere katalytische Hydrierungsverfahren
angewendet werden, z. B. eine Zweistufenhydrierung, wobei ß-(2-Oxy-5-methoxybenzoyl)-propionsäure
in wäßriger alkalischer Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Raneynickelkatalysators
behandelt und anschließend das Zwischenprodukt in Methanol mit Wasserstoff in Gegenwart
eines Palladiumkatalysators reduziert wird. Dieses Verfahren ist indessen nicht
so zufriedenstellend, wie die Hydrierung in Gegenwart eines Kupfer-Chromoxyd-Katalysators.
-
Nach der bevorzugten Reduktionsweise wird ß-(2-Oxy-5-methoxybenzoyl)-propionsäure
in einer wäßrigen alkalischen Lösung, die ein Äquivalent Kaliumhydroxyd enthält,
gelöst; der Lösung werden etwa io bis 15 Gewichtsprozent Kupfer-Chromoxyd-Katalysator
zugegeben. Diese wird dann erhitzt und die Mischung unter hohem Wasserstoffdruck,
vorzugsweise bei etwa 2q.o at, geschüttelt. Die Hydrierung wird gewöhnlich so ausgeführt,
daß man die Reaktionsmischung zunächst etwa 2 Stunden unter Schütteln auf 16o° und
anschließend einige weitere Stunden auf etwa i8o° erhitzt. Die gebildete y-(2-Oxy-5-methoxyphenyl)-buttersäure
wird aus der wäßrigen Reaktionsmischung in üblicher Weise abgetrennt, z. B. durch
Abfiltrieten des Katalysators, Ansäuern des Filtrats und Extrahieren der y-(2-Oxy-5-methoxyphenyl)-buttersäure
mit Äther. Das Produkt wird dann aus der Ätherlösung durch Abdampfen des Äthers
gewonnen und kamt durch Destillation im Vakuum bequem gereinigt «erden.
-
Die y-(2-Oxy-5-methoxyphenyl)-buttersäure wird dann mit wäßriger Schwefelsäure
unter Bildung von 5-Oxy-8-methoxytetralon-(i) (IV) erhitzt. Hierbei wird im allgemeinen
85°/oige Schwefelsäure bevorzugt. Zur Vervollständigung der Reaktion kann die wäßrige,
saure Reaktionsmischung ungefähr i Stunde auf 8o bis ioo° erhitzt werden. Das 5-Oxy-8-methoxytetralon-(i)
läßt sich leicht aus der Reaktionslösung durch Verdünnen mit Wasser gewinnen. Sobald
die Lösung abgekühlt ist, kristallisiert das Produkt aus ihr aus und kann abfiltriert
werden. 5-Oxy-8-methoxytetralon-(i) ist nur sehr schwach in Benzol und Äther, aber
stark in Methanol löslich. Es kann daher in einfacher Weise durch Umkristallisation
aus wäßrigem Methanol gereinigt werden.
-
Zur Grignard-Reaktion zwischen 5-Oxy-8-methoxytetralon-(i) und Methylmagnesiumjodid
wird als Lösungsmittel eine Mischung aus Diäthyläther und Pyridin angewandt. Es
ist wesentlich, daß die Grignard-Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt wird,
das Pyridin enthält, und zwar, weil das Tetralon in den für Grignard-Reaktionen
üblichen Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol oder Dioxan, fast unlöslich ist. Darüber
hinaus wurde gefunden, daß die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer entscheidend
ist. Wenn z. B. eine Pyridinlösung von 5-Oxy-8-methoxytetralon-(i) zu einer Ätherlösung
von Methylmagnesiumjodid gegeben wird, so werden beträchtliche Mengen (3o bis q0
°,(o) des nicht umgesetzten Tetralons aus der Reaktionslösung wiedergewonnen, und
es tritt eine beträchtliche Entmethylierung ein. Die Reaktion wird am besten so
ausgeführt, daß eine ätherische Lösung, die Methylmagnesiumjodid im Überschuß (5
Mol) enthält, unter Kühlung zu einer Pyridinlösung mit einem Moläquiv alent 5-Oxy-8-methoxytetralon-(i)
gegeben wird. Außerdem wird zusätzlich Äther zugesetzt, um das Rühren zu erleichtern,
da das Tetralon nur zu einem geringen Prozentsatz gelöst ist und hauptsächlich als
Suspension vorliegt. Für diese Grignard-Reaktion scheint die Bedeutung des Pyridins
in seiner Lösungsfähigkeit sowohl für das Ausgangstetralon als auch für den anfänglich
gebildeten Komplex von 5-Oxy-8-methoxy-tetralon-(i) mit dem Grignard-Reagens zu
liegen.
-
Die Reaktionsmischung wird dann bei Raumtemperatur etwa 18 Stunden
gerührt, anschließend in eine Mischung von Eis und Mineralsäure gegossen
und
das gebildete i, 5-Dioxy-4-methoxy-5-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin mit
einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert. Nach dem Verdampfen des
Äthers und der Destillation des Rückstandes im Vakuum wird der gebildete tertiäre
Alkohol unter Bildung eines Olefins, nämlich des 1-Oxy-4-methoxy-5-methyl-7, 8-dihydronaphthalins
(V) dehydratisiert. Dieses Produkt kann durch Umkristallisation aus einem organischen
Lösungsmittel, wie Hexan, weitergereinigt werden.
-
Die Reaktion zwischen i-Oxy-4-methoxy-5-methyl-7, 8-dehydronaphthalin
und Osmiumtetroxyd wird gewöhnlich durch Zugabe von Osmiumtetroxyd zu einer Lösung
der Dihydronaphthalinverbindung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel,
wie wasserfreiem Diäthyläther oder Benzol, ausgeführt, worauf eine sofortige Abscheidung
des gebildeten 5, 6-Osmiatesters des 1, 5, 6-TriOxy-4-methoxy-5-methyl-5, 6, 7,
8-tetrahydronaphthalins erfolgt. Man läßt dann zur Vervollständigung der Abscheidung
die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur etwa 7 bis 8 Stunden stehen. Obwohl der
Osmiatester in der Reaktionsmischung ohne Reinigung hydrolysiert werden kann, ist
es doch vorzuziehen, den gebildeten 5, 6-Osmiatester des 1, 5, 6-Trioxy-4-methoxy-5-methyl-5,
6, 7, 8-tetrahydronaphthalins abzufiltrieren, mit einem organischen Lösungsmittel,
wie Diäthyläther, zur Entfernung der Verunreinigungen gut zu waschen und durch Erhitzen
mit einer wäßrigen Salzsäurelösung oder einer wäßrigen Natriumsulfitlösung zu hydrolysieren,
wobei eine wäßrige Reaktionsmischurg, die 1, 5, 6-Trioxy-4-methoxy-5-methyl-5, 6,
7, 8-tetrahydronaphthalin (VI) enthält, entsteht. Zur Gewinnung der Verbindung (VI)
werden die ausgefallenen, reduzierten Osmiumverbindungen und ungelöstes Natriumsulfit
abfiltriert, die wäßrige Lösung auf etwa die Hälfte eingeengt, mit Mineralsäure
neutralisiert und die Verbindung (VI) aus dieser neutralen, wäßrigen Lösung mit
einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthylätber, extrahiert. Nach dem Verdampfen
der vereinigten Ätherextrakte erhält man im wesentlichcr reines 1, 5, 6-Trioxy-4-methoxy-5-methyl-5,
6, 7, 8-tetrahydronaphthalin, das durch Umkristallisation aus einer Mischung von
Chloroform und Petroläther weitergereinigt werden kann.
-
Die Umwandlung von 1, 5, 6-Trioxy-4-methoxy-5-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin
in 5-Oxy-8-methoxy-i-methyl-tetralon-(2) (VII) erfolgt durch Erhitzen von 1, 5,
6-Trioxy-4-methoxy-5-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin mit einer wäßrigen Mineralsäure,
vorzugsweise einer Äthanol-Schwefelsäure. Werden die bevorzugten Reaktionsbedingungen
angewandt, d. h. 1, 5, 6-Trioxy-4-methoxy-5-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin
in wäßriger Methanol-Schwefelsäure suspendiert, so kann die Umwandlung durch Erhitzen
unter Rückfluß innerhalb von etwa 1l/2 Stunden beendet sein. Beim Abkühlen kristallisiert
das gewünschte Produkt aus und kann durch Filtration gewonnen werden, wobei 5-Oxy-8-methoxyi-methyl-tetralon-(2)
im wesentlichen in quantitativer Ausbeute erhalten wird. Gewünschtenfallskann diese
Verbindung leicht durch Umkristallisation aus 5o °/o wäßrigem Alkohol gereinigt
werden. Die Reaktion zwischen 5-Oxy-8-methoxy-i-metlryltetralon-(2) und Diäthylaminobutanon-(2)-methjodid
wird in einem wasserfreien, organischen Lösungsmittel, das ein alkalisches Kondensationsmittel
enthält, vorgenommen. Geeignete alkalische Kondensationsmittel sind Alkalialkoholate,
wie Kaliummethylat, Kaliumäthylat, Natriummethylat, Natriumäthylat, und Alkaliamide,
wie Natriumamid, Kaliumamid u. dgl. Bei Alkalialkoholaten soll als Lösungsmittel
ein niedermolekularer aliphatischer Alkohol, wie Methanol, Äthanol u. dgl., bei
Alkaliamiden dagegen als organisches Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Xylol verwendet
werden.
-
Das Diäthylamirobutanon-(2)-methjodid wird gewöhnlich durch Zugabe
von Methyljodid zu Diäthylamirobutanon-(2) unter Kühlung hergestellt, wobei das
gewünschte Diäthylaminobutanon-(2)-methjodid in kristalliner Form ausfällt. Eine
Lösung von 5-Oxy-8-methoxy-i-methyl-tetralon-(2) in dem für die Reaktion ausgewählten
Lösungsmittel wird dann zu Diäthylaminobutanon-(2)-methjodid gegeben, wobei sich
das alkalische Kondensationsmittel in der Reaktionsmischung löst. Man läßt die Mischung
bei o bis 5° etwa 1l/2 Stunden stehen und erhitzt sie dann unter Rückfluß etwa eine
weitere halbe Stunde.
-
Zur Gewinnung des dabei gebildeten 1-Oxy-4-methoxy-7-keto-i3-methyl-5,
6, 7, 9, io, 13-hexahydrophenanthrens (VIII) wird die Reaktionsmischung mit überschüssiger
Mineralsäure angesäuert und anschließend mit einem organischen Lösungsmittel, wie
Äther, extrahiert. Dann extrahiert man die Ätherlösung mit einer wäßrigen, alkalischen
Lösung, vorzugsweise 2,5n-wäßrigem Natriumhydroxyd, wobei (VIII) in die wäßrige
Phase übergeführt wird. Man säuert den alkalischen Auszug an, wobei sich das gewünschte
Produkt als Öl abscheidet, das aus wäßrigem Alkohol kristallin gewonnen werden kann,
wobei im wesentlichen reines i-Oxy-4-methoxy-7-keto-13-methyl-5, 6, 7, 9, io, i3-hexahydrophenanthren
(VIII) anfällt.
-
Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel veranschaulicht. Beispiel
a) f-(2-Oxy-5-methoxy-benzoyl)-propionsäure (II). 320 g (-a,32 M01) Hydrochinondimethyläther,
240 g (2,q.0 Mol) Bemsteinsäureanhydrid und 21 Nitrobenzol werden in einem 5-1-Rundkolben
auf io° gekühlt und 640 g (q,81 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid unter Eiskühlung
und kräftigem Rühren in kleinen Portionen im Laufe etwa i Stunde zugegeben. Die
Temperatur darf dabei 35° nicht übersteigen. Anschließend wird die Mischung unter
Rühren 3 Stunden auf 6o° erwärmt, danach auf 35° abgekühlt und die entstehende dunkle,
viskose Lösung in eine Mischung aus 400 ccm konzentrierter Salzsäure und 7oo g Eis
gegossen. Das Nitrobenzol wird durch Wasserdampfdestillation entfernt und der Rückstand
auf io° abgekühlt, worauf rohe ß-(2-Oxy-5-methoxybenzoyl)-propionsäure auskristallisiert.
DaskristallineMaterialwirdabgenutschtb so trocken wie nur irgendmöglich gesaugt
und in 6 t Benzol gelost. Diese Benzollösung erhitzt man etwia
2
Stunden unter Rückfluß, dekantiert das Benzol ab und kühlt zur besseren Kristallisation
auf 5'. Das Produkt kristallisiert in Form grüner Prismen, die abfiltriert und getrocknet
werden. Die Ausbeute beträgt 335 g teil«7eise gereinigter ß-(2-Oxy-5-methoxybenzoyl)-propionsäure
vom Schmelzpunkt 128 bis 135` (--- 62 °/o der Theorie). Dieses Material wird durch
Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Wasser im Verhältnis i : i
weitergereinigt, wobei die Methanollösung mit Aktivkohle behandelt wird. Es fallen
275 g im wesentlichen reine ß-(2-Oxy-5-methoxybenzoyl) - propionsäure vom Schmelzpunkt
137 bis 142' an (etwa 51 °/o der Theorie). Die erhaltene ß-(2-Oxy-5-methoxybenzoyl)-propionsäure
ist in verdünnter Natriumcarbonatlösung löslich und wird aus dieser Lösung unverändert
mit Säure ausgefällt. Sie zeigt eine positive Ferrichloridreaktion (blaugrün).
-
b) ß-(2-Oxy-5-methoxyphenyl)-buttersäure (III). Eine Mischung von
400 g (1,8 Mol) ß-(2-Oxy-5-methoxybenzoyl)-propionsäure, 11 1,8n-wäßrigem Kaliumhydroxyd
und 5o g Kupferchromoxyd wird erhitzt und mit Wasserstoff unter einem Druck von
240 at 2 Stunden bei 16o' und anschließend einige Zeit bei iSo' geschüttelt. Dann
filtriert man den Katalysator ab, säuert das Filtrat mit wäßriger Salzsäure auf
pH 2 an und extrahiert die entstehende Mischung mit Äther. Der Ätherextrakt wird
mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfit getrocknet und
der Äther abgedampft. Der dabei erhaltene ölige Rückstand wird der Vakuumdestillation
unterworfen, wobei man 270 g y-(2-Oxy-5-methoxyphenyl)-buttersäure als ein
schweres 01 vom Kp".1 = 17o bis 178' erhält. Ausbeute: 71 °,:'o der Theorie. Dieses
Destillationsprodukt ist genügend rein, um unmittelbar zur Herstellung von 5-Oxy-B-methoxy-tetralon-(i)
verwendet zu werden.
-
Dieses Öl kann gewünschtenfaIls durchKristallisation aus Petroläther
vom Kp. = 6o bis 8o' weitergereinigt «erden. Nach mehrmaligem Umkristallisieren
aus Petroläther bildet dieses Öl weiße Prismen von im wesentlichen reiner r-(2-Oxy-5-methoxyphenyl)-buttersäure
mit dem Schmelzpunkt 68 bis 69'.
-
c) 5-Oxy-8-methoxy-tetralon-(1) (IV). 26o g (I,24 M01) y-(2-Oxy-5-methoxyphenyl)-buttersäure
wird in 30o ccm Wasser mit 94o ccm konzentrierter Schwefelsäure gelöst und etwa
i Stunde auf 98' erhitzt. Die dunkle Reaktionslösung wird in 81 Eiswasser gegossen
und die Mischung auf o' gekühlt; man läßt sie bei dieser Temperatur etwa 5 Stunden
stehen. Das sich abscheidende, lobfarbige kristalline Produkt wird abfiltriert,
mit kaltem Wasser gründlich gewaschen und in wäßrigem Methanol aus 7oo ccm Methanol
und 21 Wasser gelöst. Diese Methanollösung wird dann mit Aktivkohle behandelt und
heiß filtriert; nach dem Abkühlen des Filtrats kristallisiert das Produkt in Form
gelber Plättchen aus, die abfiltriert und getrocknet werden. Die Ausbeute beträgt
200 g 5-Oxy-S-methoxy-tetralon-(i) vom Schmelzpunkt 155 bis 16o'. Ausbeute: etwa
82 °/`o der Theorie. Dieses Material wird weiter durch Umkristallisation aus wäßrigem
Methanol gereinigt, wobei i7o g im wesentlichen reines 5-Oxy-8-methoxy-tetralon-(i)
gewonnen werden, das in Form hellgelber Platten anfällt. Schmelzpunkt: 167 bis 17o';
Ausbeute: etwa 68 % der Theorie.
-
Analyse: Berechnet als C11 H12 0a: C, 68,74; H, 6,29; gefunden: C,
68,67; H, 5,99.
-
d) 1-Oxy-4-methoxy-5-methyl-7, 8-dihydronaphthalin (V). 78 ccm (1,25
Mol) Methyljodid werden unter Rühren langsam zu 30 g (1,25 Mol) Magnesium,
das in 3oo ccm trockenem Äther suspendiert ist, gegeben. 300 ccm Methylmagnesiumjodid
in Äther werden zu einer kalten Lösung von 48 g (o,25 Mol) 5-Oxy-8-methoxy-tetralon-(i)
in 400 ccm trockenem Pyridin gegeben. Danach fügt man noch 750 ccm trockenen
Äther zur Reaktionsmischung zu, um das Rühren des festen Grignard-Komplexes zu erleichtern
und rührt bei Raumtemperatur etwa 18 Stunden. Dann wird die Reaktionsmischung in
eine Mischung von Eis und 5oo ccm wäßriger Salzsäure gegossen, die wäßrige Phase
mit Natriumchlorid gesättigt und einige Male mit Äther extrahiert. Die vereinten
Ätherextrakte werden zunächst mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung, dann mit
Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Aus
der trockenen Ätherlösung werden nach dem Abdampfen des Äthers 38 g eines kristallinen
Produktes erhalten, das bei der Vakuumdestillation bei 115 bis 130' und einem Druck
von weniger als o,i mm Hg 34 g 1-OxY-4-methoxy-5-methyl-7, 8-dihydronaphthalin (V)
mit einem Schmelzpunkt von 8o bis 84' ergibt. Ausbeute: 72 °J, der Theorie. Die
Verbindung (V) wird aus Hexan (Kp. --- go bis ioo') umkristallisiert, wobei 32 g,
im wesentlichen reines 1-Oxy-4-methoxy-5-methy1-7, 8-dihydronaphthalin vom Schmelzpunkt
85 bis 86', anfallen.
-
Analyse: Berechnet als C"H"02: C, 7576: H, 7.42; CH30 -, 16,3; gefunden:
C, 75,68; H, 7,22; CH30 -, 15,17.
-
e) 1, 5, 6= I'rioxy-4-methoxy-5-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin
(VI). Eine Lösung von 7,266 g (0,0286 Mol) Osmiumtetroxyd in Zoo ccm trockenem Äther
wird zu einer Lösung von 4,9 g (0,0257 Mol) 1-Oxy-4-methoxy-5-methyl-7, 8-dihydronaphthalin
in 5o ccm trockenem Diäthyläther gegeben. Unter deutlicher Wärmeentwicklung tritt
unmittelbar eine Abscheidung des dunkelbraunen Osmiatesters des 1, 5, 6-Trioxy-4-methoxy-5-methyl-5,
6, 7, 8-tetrahydronaphthalins ein. Man läßt die Mischung bei Raumtemperatur etwa
18 Stunden stehen, worauf der feste Osmiatester des 1, 5, 6-Trioxy-4-methOxy-5-methyl-5,
6, 7, 8-tetrahydronaphthalins abfiltriert wird. Der Osmiatester wird dann in
250 ccm Äthanol gelöst, dazu eine Lösung von 29 g Natriumsulfit in
250 ccm Wasser gegeben und die entstehende Mischung zur Hydrolyse etwa 2
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die ausgefallene reduzierte Osmiumverbindung wird
zusammen mit dem ungelösten Natriumsulfit aus der Reaktionsmischung über Diatomeenerde
(bekannt unter dem Namen Supercel) abfiltriert, der Filterkuchen mehrere Male mit
heißem Alkohol und mit heißem Wasser gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum
auf etwa 250 ccm eingeengt. Die restliche Lösung wird mit 2,5 n-Salzsäure
auf pH 7 eingestellt. Die dabei entstehende wäßrige Lösung fünfmal mit Äther extrahiert,
die vereinigten Ätherextrakte über
wasserfreiem Natriumsulfat teilweise
getrocknet und. der Äther im Vakuum abgedampft. Dabei erhält man einen kristallinen
Rückstand, der in 2o ccm Chloroform aufgenommen und mit 5 ccm Petroläther, (KP-
= 3o bis 6o°) gefällt werden kann. Dabei erhält man 4 g teilweise gereinigtes 1,
5, 6-TriOxy-4-methoxy-5-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalinvomSchmelzpunkt 133
bis i35°. Ausbeute: 64 °/a der Theorie.
-
Eine Probe dieses Materials kann durch Kristallisation aus Chloroform-Petroläther
weitergereinigt werden, wobei man im wesentlichen reines 1, 5, 6-Trioxy-4-methoxy-5-methyl-5,
6,7, 8-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 147 bis 148° und einem Erweichungspunkt
bei i35° erhält.
-
Analyse: Berechnet als C12H1804: C, 64,27; H, 7,i9; CH30-, 13,84;
gefunden: C, 64,53; H, 6,9i; CH30-, 14,18.
-
f) 5-Oxy-8-methoxy-i-methyl-tetralon-(2) (VII). o,2 g 1, 5, 6-Trioxy-4-methoxy-5-methyl-5,
6, 7, 8-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 135 bis 136° werden in i ccm Wasser
und i ccm Äthanol, das 8 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure enthält, suspendiert
und unter Rückfiuß I1/2 Stunden erhitzt. Zur Reaktionslösung wird i ccm Wasser gefügt.
Die entstehende Mischung wird in einem Eisbad gekühlt, die sich abscheidenden Kristalle
abfiltriert und getrocknet, wobei 5-Oxy-8-methoxy-i-methyl-tetralon-(2) vom Schmelzpunkt
136 bis 138° (VII) im wesentlichen in quantitativer Ausbeute anfällt. Der Mischschmelzpunkt
der Verbindung (VII) mit dem Ausgangsmaterial (Schmelzpunkt 135 bis 136') liegt
bei ioo bis i2o°. Die Verbindung (VII) wird weitergereinigt durch verschiedene Umkristallisationen
aus Alkohol und Wasser, wobei im wesentlichen reines 5-Oxy-8-methoxy-i-methyl-tetralon-(2)
in Form weißer Nadeln, die bei 139 bis 14o° schmelzen, anfällt.
-
Analyse: Berechnet als C12H"0g: C, 69,88; H, 6,84; CH30 -, 15,03;
gefunden: C, 69,64; H, 6,7q.; CH,O-, 14,92.
-
Im Infrarotspektrum ist die Anwesenheit einer Carbonylgruppe zu erkennen.
-
g) i-Oxy-4-methoxy-7-keto-13-methyl-5, 6, 7, 9, 1o, 13-hexahydrophenanthren
(VIII). Zu 715 mg (0,005 Mol) Diäthylaminobutanon-(2) werden in einem kleinen Kolben
unter Schütteln und Eiskühlung 7io mg (0,005 Mol) Methyljodid gegeben. Das kristalline
Diäthylaminobutariön-(2)-methjodid bildet sich an der Kolbenwand. Wenn keine Flüssigkeit
mehr vorhanden ist, wird der Kolben 30 Minuten in Eiswasser und dann etwa
45 Minuten in einem Wasserbad gekühlt. In diesen Kolben gibt man eine Lösung von
19 (0,005 Mol) 5-Oxy-8-methoxy-i-methyl-tetralon-(2) in io ccm trockenem
Alkohol, verdrängt mit trockenem Stickstoff die Luft im Kolben und fügt eine Lösung
von Kaliumäthylat, die aus 432 mg (0,0l Mol) Kalium und io ccm trockenem Äthanol
hergestellt wurde, zu. Man schüttelt unter Kühlung 30 Minuten und stellt
den Kolben i Stunde in ein Eisbad. Dann wird die Reaktionslösung im Kolben vorsichtig
25 Minuten gekocht, überschüssige 2 n-Schwefelsäure zugegeben, die angesäuerte wäßrige
Reaktionsmischung mit Äther extrahiert und. der erhaltene Ätherauszug mit einer
wäßrigen Lösung von 2,5 n-Natriumhydroxyd extrahiert. Der wäßrige alkalische Extrakt
wird dann angesäuert, wobei sich i g eines Öls abscheidet, das in wäßrigem Methanol
gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert wird. Man läßt das Filtrat stehen,
wobei das Produkt kristallisiert und dann abfiltriert wird. Das feste kristalline
Produkt wird sublimiert und dann zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei im
wesentlichen reines i-Oxy-4-methoxy-7-keto-i3-methyl-5, 6, 7, 9, 1o, 13-hexahydrophenanthren
anfällt.
-
Diesesliegtin FormblaßgelberPrismenvomSchmelzpunkt 178 bis 18o' vor.
-
Analyse: Berechnet als C16Hls 03: C, 74,39; H, 7,02;
CH30-,
i2,oi; gefunden: C, 73,85; H, 7,o1; CH30 -, 12,83.