KR19990072107A - 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르-사이클로프로파[지]택스-11-엔-13α-일(2알, 3에스)-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트 및 이의 제조방법 - Google Patents
4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르-사이클로프로파[지]택스-11-엔-13α-일(2알, 3에스)-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트, 및 물-알콜 또는 물-케톤 용액에서 결정화에 의한 이의 제조에 관해 기술되고 있다.
Description
4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트는 주목할만한 항암제 및 항백혈병 특성을 나타낸다.
4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트는 PCT 국제 출원 WO 94/13654에서 좀더 상세히 기술된 방법에 따라 제조된다.
4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트는 무수 산물보다 현저하게 우수한 안정성을 나타냄이 밝혀졌다.
본 발명은 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R, 3S)-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트 및 이의 제조에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트는 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트의 결정화 또는 물과 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한 지방족 알콜의 혼합물 또는 물과 3 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 케톤의 혼합물로부터 디하이드레이트의 재결정화에 이어, 감압하에 분리된 산물의 건조 및 임의로는 40% 이상의 상대습도의 유지 또는 40% 이상의 상대습도를 가진 대기에서의 직접적인 건조에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 공정을 수행하기 위해,
- 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한 지방족 알콜 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 케톤에 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 또는 이의 하이드레이트를 용해시키고,
- 물로 용액을 처리하며,
- 디하이드레이트로 용액을 시드한 다음 다시 물로 처리하며,
- 수득된 결정을 분리한 다음,
- 감압하에 이들을 건조시킨 후 임의로는 40% 이상의 상대 습도(즉, 예를 들면, 25℃의 온도 동안 1.33 kPa의 잔류압 및 45℃의 온도 동안 대략 3.86 kPa의 잔류압하에 건조되는 40%의 상대습도)를 지닌 대기에서 이들을 유지시키거나,
- 40%의 상대습도(즉, 예를 들면, 25℃의 온도 동안 대략 1.33 kPa의 잔류압 및 45℃의 온도 동안 대략 3.86 kPa의 잔류압하에 건조되는 40%의 상대습도)를 가진 대기에서 직접 건조시키는 것이 특히 유리할 수 있다.
일반적으로, 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 또는 이의 하이드레이트는 과량의 지방족 알콜, 바람직하게는 에탄올, 또는 과량의 케톤, 바람직하게는 아세톤에 용해된다. 바람직하게는, 알콜 또는 케톤의 양은 사용된 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트의 중량에 대해 용적부로 4 내지 16 이다.
일반적으로, 물이 첨가되어 물/알콜 또는 물/케톤의 최종 용적비가 1/3 내지 3/1이다.
바람직하게는 여과 또는 원심분리에 의해, 결정화하는 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트가 분리된다. 일반적으로 0.5 내지 30 kPa, 바람직하게는 5 kPa 영역의 감압하에, 10 내지 70℃, 바람직하게는 40℃ 영역의 온도에서 건조시키거나 임의로는 40% 이상의 상대습도를 가진 대기에서 유지시킨다.
산물의 수분 활성도 등온선이 검토되고 있다. 따라서, 건조에 의해 의도적으로 탈수된 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트 샘플을 25℃에서 조절된 상대습도(RH)의 대기 중에 방치한다. TGA로 측정된 수분 함량은 상대습도가 40% 이상(디하이드레이트의 경우 4.15%의 이론적인 수분 함량)일 경우에 산물이 4%(3 내지 5%) 영역의 함량에서 안정화시킴을 보여주고 있다.
| 초기건조조건 | XD에 의한초기 형태 | 초기 TGA | 상대습도% | 잔류시간 | TGA에의한 손실 | XD에 의한형태 |
| 20℃48 시간1.3 kPa | 디하이드레이트 | 1.6 %/32내지 71℃71 에서200℃까지의중량안정도 | 0 | 18일31일 | 0.8%/34-170℃0.99%/33-55℃ | 디하이드레이트디하이드레이트 |
| 5 | 55일 | 1.69%/32-63℃ | 디하이드레이트 | |||
| 11 | 55일 | 1.17%/33-65℃ | 디하이드레이트 | |||
| 20 | 19일31일 | 1.96%/33-68℃2.06%/34-61℃ | 디하이드레이트디하이드레이트 | |||
| 42 | 19일31일 | 3.77%/33-65℃4.07%/34-60℃ | 디하이드레이트디하이드레이트 | |||
| 58 | 19일31일 | 3.30%/34-63℃3.59%/34-65℃ | 디하이드레이트디하이드레이트 | |||
| 80 | 19일31일 | 3.98%/34-63℃4.22%/34-65℃ | 디하이드레이트디하이드레이트 | |||
| 98 | 19일31일 | 4.61%/34-68℃4.63%/34-65℃ | 디하이드레이트디하이드레이트 | |||
| 60℃60 시간4.6 kPa | 디하이드레이트 | 0.76%/32 내지 170℃ | 0 | 35일 | 0.85%/31-60℃ | 디하이드레이트 |
| 11 | 37일 | 0.90%/31-60℃ | 디하이드레이트 | |||
| 20 | 35일 | 0.95%/32-54℃ | 디하이드레이트 | |||
| 42 | 35일 | 3.51%/32-60℃ | 디하이드레이트 | |||
| 58 | 35일 | 2.35%/32-60℃ | 디하이드레이트 | |||
| 80 | 35일 | 3.75%/32-70℃ | 디하이드레이트 | |||
| 98 | 37일 | 3.97%/32-60℃ | 디하이드레이트 |
본 발명에 따른 공정의 사용을 위해, 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-3급-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐옥사졸리딘-5-카복실레이트의 산성 매질에서 탈보호 후 수득된 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트의 에탄올 용액상에서 직접 실행이 가능하다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1
조 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 2 g과 무수 에탄올 20 ㎤를 삼각 플라스크에 도입한다. 50℃에서 물 20 ㎤를 대략 45분에 걸쳐 교반 용액에 첨가한 다음 수득된 현탁액을 20℃ 영역의 온도로 냉각한다. 여과 후, 산물을 필터상에서 무수 에탄올/물(1/1 용적) 혼합물 20㎤로 세척한 다음 감압(5.3 kPa)하에 40℃에서 건조한다. TGA(도 5)에 의해 물 3.8%(4.15%의 디하이드레이트의 수분 함량의 이론적인 값)를 함유한 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 1.64 g이 수득된다. 얻어진 수율은 대략 80%이다. 도 1에서 나타낸 XRPD(X-레이 분말 다이어그램) 다이어그램은 수득된 산물이 디하이드레이트의 특성을 나타냄을 보여주고 있다.
X-레이 분말 다이어그램은 스위핑이 증분당 1 초인 속도에서, 0.02°2-Θ의 증분과 함께, 5°2-Θ의 초기 스위프 각, 40°2-Θ의 최종 스위프 각에서 수행되는, 코발트 대음극 튜브(λKα1= 1.7889 Å)를 지닌 Philips PW 1700R장치 및 실리콘 파스텔을 사용하여 수득된다.
열무게 분석(TGA)은 분당 10℃의 온도 기울기를 가진 25℃의 초기 온도 및 300℃의 최종 온도에서 Perkin-Elmer TGA 7R열평형을 이용하여 수행된다.
실시예 2
조 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트 515 g과 무수 에탄올 4 리터를 질소로 퍼지된 반응기로 도입한다. 용해가 완료될 때까지 현탁액을 35 내지 40℃로 가열하고 반응기를 8 kPa의 감압하에 둔다. 에탄올(8 리터)이 연속적으로 공급되는 일정 용적의 반응기에서 대략 8 리터의 용매를 증류하여 제거한다. 반응기를 대기압으로 환원시킨 후, 용액을 0.45 ㎛의 필터 클로스가 갖추어진 필터를 통과시켜 맑게 한다. 1 리터의 무수 에탄올로 필터를 세정한 후, 40℃에서 대략 1.8 리터의 물을 1 시간에 걸쳐 전체 용액에 첨가한다. 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트 8 g으로 개시한 후, 혼합물을 20℃ 영역의 온도에서 15 시간 동안 냉각한다. 현탁액을 40℃까지 가열한 다음 1.66 리터의 물을 4 시간에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 20℃ 영역의 온도로 냉각하고 17 시간 동안 교반한다. 현탁액을 소결 유리상에서 여과하고 여과된 산물을 1.25 리터의 알콜/물(50/50 용적) 혼합물로 세척한다. 산물을 물의 존재하에 35℃ 5.3 kPa에서 72 시간 동안 오븐에서 건조한 다음 물이 없이 35℃ 2.7 kPa에서 8 시간 동안 건조하고 다시 물의 존재하에 35℃ 5.3 kPa에서 16 시간 동안 건조한다. 4.0%의 물(Karl Fischer)을 함유한 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트 491 g이 수득된다. 도 2에서 나타낸 XRPD(X-레이 분말 다이어그램)는 수득된 산물이 디하이드레이트(4.15%의 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트의 수분 함량의 이론값)의 형태로 존재함을 보여주고 있다.
X-레이 분말 다이어그램은 실시예 1에서 기술된 조건하에 수득된다.
실시예 3
4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 2 g과 아세톤 20 ㎤를 삼각 플라스크에 도입한다. 20℃ 영역의 온도에서 교반되어 수득된 용액을 대략 35 분에 걸쳐 20 ㎤의 물로 처리한다. 수득된 현탁액을 대략 15 분 동안 교반한다. 여과 후, 산물을 필터상에서 20 ㎤의 아세톤/물(1/1 용적) 혼합물로 두 번 세척한 다음 40℃에서 감압(5.3 kPa)하에 건조한다. 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트 1.28 g이 수득된다. 얻어진 수율은 대략 75%이다. 도 3에서 나타낸 XRPD(X-레이 분말 다이어그램) 다이어그램은 수득된 산물이 디하이드레이트의 특성을 나타냄을 보여주고 있다.
X-레이 분말 다이어그램은 실시예 1에서 기술된 조건하에 수득된다.
실시예 4
4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일(2R,4S,5R)-3-3급-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐옥사졸리딘-5-카복실레이트 120 g과 에틸 아세테이트 1.08 리터를 질소로 퍼지된 반응기에 도입한다. 현탁액을 20℃ 영역의 온도에서 교반한 다음 17.6 ㎤ 물 중의 36% 염산 3.25 ㎤ 용액을 도입한다. 3 시간 30 분 동안 유지시킨 후, 350 ㎤ 물 중의 탄산 수소 나트륨 3.5 g 용액을 반응기에 충진시키고 15 분 동안 교반을 수행한다. 정치에 의해 분리시키고 수상을 뽑은 후, 350 ㎤의 물로 연속 두 번 세척을 수행한다. 350㎤의 잔류 용적에 이를 때까지 감압하에 대략 25℃에서 유기상을 농축시킨 다음 350 ㎤의 무수 에탄올을 도입한다. 1.5 리터의 무수 에탄올을 공급하는 동안, 에틸 아세테이트가 완전 제거될 때까지 대략 30℃에서 감압하에 증류를 재개한다. 용액을 40℃까지 가열한 다음 470㎤의 물을 15 분에 걸쳐 첨가한다. 물 40 ㎤의 혼합물 중의 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트 1g과 무수 에탄올 40 ㎤로 용액을 시드한다. 대략 40 ℃에서 15 시간 동안 유지시킨 후, 410 ㎤의 물을 4 내지 5 시간에 걸쳐 첨가한 다음 현탁액을 20℃로 냉각한다. 필터상에서 산물의 여과 및 세척 후, 산물을 감압(2.7 kPa)하에 25℃에서 15 시간 동안 건조시킨 다음 35℃에서 24 시간 동안 건조한다. 4.3%의 물(Karl Fischer)을 함유한 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트 102 g이 대략 93%의 수율로 얻어진다. 도 4에서 나타낸 XRPD(X-레이 분말 다이어그램) 다이어그램은 수득된 산물이 디하이드레이트의 특성을 나타냄을 보여주고 있다.
X-레이 분말 다이어그램은 실시예 1에서 기술된 조건하에 수득된다.
Claims (6)
- 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일 (2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트.
- 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 또는 이의 하이드레이트를 물과 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한 지방족 알콜의 혼합물 또는 물과 3 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한 케톤의 혼합물로부터 결정화하고, 수득된 산물을 감압하에 건조시키며 임의로는 40% 이상의 상대습도 조건하에 유지시키거나, 40% 이상의 상대습도 조건하에 직접 건조시킴을 특징으로 하는 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 디하이드레이트의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 물/알콜 및 물/케톤의 최종 용적비가 3/1 내지 1/3임을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 알콜이 에탄올이고 케톤이 아세톤임을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 40℃ 영역의 온도에서 5 kPa 영역의 압력하에 건조시키거나 임의로는 40% 이상의 상대습도하에 유지시키고 산물이 이러한 조건하에 수분 3 내지 5%에서 안정화됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 제조가 에스테르 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일(2R,4S,5R)-3-3급-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐옥사졸리딘-5-카복실레이트의 산성 매질에서 탈보호에 의해 수득된 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]택스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트의 에탄올 용액으로부터 직접 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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