CZ183098A3 - Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a způsob jeho přípravy - Google Patents

Description

Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,2 0- epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-l1-en-13alfa- yl-(2R, 3S)-3-terc. butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,2O-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/ g/tax- 1 1 -en-1 3alfa-yl-(2R,3S)-3-terc. butoxykarbonylami.no2-hydroxy-3-fenylpropionátu a jeho přípravy.

Dosavadní stav techniky

4,10beta-Diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-l1-en-13alfa-yl(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát má pozoruhodné protirakovinové a protileukemické vlastnosti .

4,10beta-Diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát se připraví způsobem, který je zejména popsán v mezinárodní přihlášce PCT WO 94/13654.

Nyní bylo zjištěno, že dihydrát 4,10beta-diacetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-O-oxo-19-norcyklopropa/g/tax-l 1 -en-1 3al.f a-yl- ( 2R, 3S)-3-ter-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu má výrazně vyšší stabilitu než stejný produkt v bezvodé formě.

Podstata vynálezu

Podle vynálezu může být dihydrát 4,1Obeta-diacetoxy• 4 • 4 «

44

2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13al£a-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu získánkrystalizací 4,10 — beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.bu toxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu nebo rekrystalizací dihydrátu ze směsi vody a alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy nebo ze směsi vody a ketonu obsahujícího 3 až 4 uhlíkové atomy a následným vysušením izolovaného produktu za sníženého tlaku a případným udržováním tohoto produktu v prostředí s relativní vlhkostí vyšší nebo rovnou 40 % nebo přímým vysušením v atmosféře, jejíž relativní vlhkost je vyšší nebo rovná 40 %.

Pro provedení způsobu podle vynálezu může být obzvláště výhodné uvést 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-επί 3alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát nebo jeho hydrát do roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v ketonu obsahujícím 3 až 4 uhlíkové atomy, přidat k získanému roztoku vodu, iniciovat krystalizaci roztoku zárodečnými krystaly dihydrátu a potom znovu přidat vodu, oddělit získané krystaly a potom vysušit tyto krystaly za sníženého tlaku a potom je případně udržovat v atmosféře, jejíž relativní vlhkost je vyšší nebo rovná 40 %, což znamená příkladně pro relativní vlhkost 40 % vysušení při reziduálním tlaku asi 1,33 kPa pro teplotu 25 °C a při reziduálním tlaku asi 3,86 kPa pro teplotu 45

- 3 » ·· ·· ·· • · 4 4 4 «

4 4 4 4 444

44 4444 1

4» *» nebo vysušit krystaly přímo v atmosféře, jejíž relativní vlhkost je vyšší nebo rovna 40 %, což znamená příkladně pro relativní vlhkost 40 % vysušení při reziduálním tlaku asi l,33 kPa pro teplotu 25 °C a při reziduálním tlaku asi 3,86 kPa pro teplotu 45 °C.

Obecně se 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20 epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl (2R,3S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát nebo jeho hydrát rozpustí v nadbytku alifatického alkoholu, výhodně ethanolu, nebo v přebytku ketonu, výhodně acetonu. Výhodně množství alkoholu nebo ketonu činí 4 až 16 objemových dílů, vztaženo na hmotnost použitého 4,10beta-diacetoxy-2alfa benzoyl-oxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2 hydroxy-3-fenylpropionátu.

Obecně se voda přidá v takovém množství, že finální objemový poměr voda/alkohol nebo voda/keton je roven 1:3 až

3:1.

Vykrystalizovaný dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3~terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu se potom oddělí, výhodně filtrací nebo odstředěním. Vysušení nebo případné udržování v atmosféře, jejíž relativní vlhkost je vyšší nebo rovná 40 % se prová dí za sníženého tlaku, obecně tlaku mezi 0,5 a 30 kPa, výhodně při tlaku blízkém 5 kPa,při teplotě mezi 10 a 70 °C, výhod ně při teplotě blízké 40 °C.

Dále byla studována aktivitní isoterma získaného produktu ve vodě. V rámci této studie byly vzorky dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.bu toxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu úmyslně • * · ’ · · · · ···· · · * · · » 9 9 ·

9 999 99 « · ««

- 4 dehydratovány intenzivním vysušením a potom přechovávány v atmosférách s regulovanou relativní vlhkostí (HR) při teplotě 25 °C. Obsahy vody stanovené pomocí ATG ukazují, že se produkty stabilizují na obahu blízkém 4 % (mezi 3 a 5 %) v případě, že relativní vlhkost je vyšší nebo rovná 40 % (pro dihydrát činí teoretický obsah vody 4,15 %).

Výsledky uvedené studie jsou uvedeny v následující tabulce.

*

- 5 » »·· i

o '3

Aktivitní isoterma ve vodě pří teplotě 25 (0 o

fa

0

fa

fa

fa

fa

fa

fa

fa

fa

tn

ε

'3

'3

'3

'3

'3

'3

'3

'3

O

3

3

3

3

3

3

3

3

fa

fa

fa

fa

fa

fa

fa

fa

fa

3

>.

>1

>1

>1

Í3

>1

>1

>1

ε

0

fa

fa

fa

fa

fa

fa

fa

fa

3

3

•rd

•rd

•rd

•rd

•rd

-3

3

•rd

O

0)

X

fa

fa

fa

fa

fa

fa

fa

fa

>

Q

υ

o

u

u

O

O

u

o

0

0

0

0

0

0

0

0

o

u~i

co

m

r—

in

o

co

r-

in

kD

kD

kO

kD

kD

kD

!-

•rd

rd

•rd

•rd

•rd

•3

rd

O

•3

>M

>3

>M

Eh

>3

Cd

Cd

Cd

Cd

Cd

cu

Cd

<

fa

-—

cn

CN

cn

cn

SJ·

cn

m

cn

cn

cn

co

m

3

m

\

\

\

\

\

\

\

fa

dP

cíP

dP

dP

dP

ap

dP

'3

ο'Ρ

σι

Γ-

kO

Γ*·

C

O

3

OO

σ\

T—

O

r-

o

cn

fa

K

K,

K

*.

·»

•

N

o

o

r’—

t—

CN

cn

cn

1 0

fa

3

3

fa

fa

3

00

T—

LD

in

r~

o

T—

σ>

0

>1

fa

5-

cn

Lf)

m

cn

T—

cn

,—

Q

fa

'3

3

>

fa

•rd

cn

fa

0

3

fa

i—i

fa

o

m

r—

o

CN

co

0

r-1

<%>

CN

un

Oí

>

o

•rd

r*·

Eh

>^d

'3

<

Cd

3

3

O

fa

faO

'3

CN

Cfi

3

o

3

cn

0

3

o

fa

\

3

3

CN

0

dP

u

fa

fa

>

dO

0

0

3

•rd

•3

*»

T—

ε

fa

fa

fa

3

Cd

0

X

3

o

'3

O

fa

3

>

fa

'3

fa

0

0

3

0

ε

3

0

fa

>

3

3

ε

>1

•3

0

fa

0

fa

fa

fa

cn

fa

•rd

fa

0

fa

fa!

fa

C

3

fa

3

Ή

fa

3

*.

3

ε

O

Cl

u

x:

fa

>

>cn

0

co

0

«3

3

o

00

fa

fa

cn

CM

«3«

r—

- 6 » * · · · ř 9 9 « * · · I ··

9 9 9 » 9 9 4 » · ·«

9 9 4 ♦ 9 4

99

Tabulka (pokračování)

44	X	X	44	X	X	44	44	44	44	44
'(0	'cd	'cd	'cd	'cd	'cd	'cd	'cd	'<d	'(ti	'cd
o	P	P	P	P	P	P	P	P	P	P
	rt	Ό		OS	t3	Ό	Ό	Ό		TS
>1	>1	So		>1	>1	>1	ϊο	>1	>1	>1
JZ	x	X	x	x	x	x	x	x	X	X
•r4	•r4	•r4	•r-l	• r-J	•rd	•pH	id	•P	•rl	•H
Ό	Ό	TJ	Π3	Ό	TS	T3	Ό	Ό	Ό	Ό
U	O	U	O	U	u	O	U	U	O	U
O	O	O	O	O	O	O	0	O	0	0
LíO	co	m	CO	LíO	o	o	N	o	o	o
C0	<0	C0	kD	<0	<0	kO	LíO	<0	L0	C'
•p	•r4	•P	•r-}	•H	•r-l	•H	•P	•P	•H	•P
>0	>u	>P	>íu				>P	>P		>P
O,	Ol	Oj	cu	Oj	Oj	04	Oj	Od	Oj	Oj
•ď		Ν’		-=r	T—	T—	CM	CM	CM	CM
co	co	co	co	co	co	co	CO	σ	CO	σ
\	\		\	\	\	\	\	\	\	\
dP	o	dP	dP	<#>	0^	dP	dP	dP	cff>	dP
σι	co	CM	r-	CO	uo	O	uo	j—	uo	uo
ID	ατ	CM	kO	kO	co	σ>	σ	σ	co	C'
*.	*»	*»		*»	«.			·»	«fc	K
co	co				o	o	o	co	CM	co
	σ>		σ>		uo		lío	LíO	LíO	uo
co	r-—	co		co	co	co	σ	CO	CO	co
	O		co		o		o	CM	co	o
	00		o>				CM		LíO	00

'cti o

Ό >c

X

P

Ό

O

O o

o •P >P

Oj

CM

CO \

dP rσ>

CO

C' co co

ΟΊ •H >P

Oj

CN co \

dP C_> <0 O t'' O » Γo <-P '(0 o

Ό x

-P

Ό cti

«·»		řu
o	Λ
3		>x>
o	o
<o	kO

* *· 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 999 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 -99 99 99

- 7 Při provádění způsobu podle vynálezu je možné zpracovat přímo ethanolový roztok. 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu získaný po deprotekci v kyselém prostředí 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy- 9 -oxo- 1 9-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl-(2R,4S,5R)

3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyloxazolidin-5karboxylátu.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do tříhrdlé baňky se zavedou 2 g surového 4,10betadiacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo19-nor-cyklopropa/g/tax-l1-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 20 cm³ absolutního ethanolu. Získaný roztok se míchá při teplotě 50 °C, načež se k němu přidá v průběhu 45 minut 20 cm³ vody a získaná suspenze se ochladí na teplotu blízkou 20 °C. Po filtraci se produkt na filtru promyje 20 cm³ směsi absolutního etha nolu a vody v objemovém poměru 1:1, načež se produkt vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (5,3 kPa). Získá se 1,64 g dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfayl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu obsahujícího (stanoveno pomocí ATG) 3,8 % vody (teoretická hodnota obsahu vody v dihydrátu je 4,15 %).

Dosažený výtěžek: asi 80 %.

♦

999

Η 9 » * 9

9 9 9« • « 9 9 9

9 9 *

9»

9

4* 94

Diagram DPRX (práškový rentgenogram) ukazuje, že takto získaný produkt má skutečně charakteristiky dihydrátu.

Prášková rentgenografie byla provedena za použití zařízení Philips PW 1700 s výbojkou s kobaltovou antikatodou (lambda = 1,7889 8), snímání bylo provedeno pod výchozím snímacím úhlem 5° 2-Θ, finální snímání 40° 2-Θ, krok = 0,02° 2-Θ, 1 s per krok, křemíková pastilka.

Termogravimetrická analýza(ATG) byla provedena za použití termováhy Perkin-Elmer TGA 7 při výchozí teplotě 25 °e a finální teplotě 300 °C s teplotním gradientem 10 °C za minu tu.

Příklad 2

Do reaktoru propláchnutého dusíkem se zavede 515 g dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl( 2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v surovém stavu a 4 litry absolutního ethanolu. Získaná suspenze se zahřívá na teplotu 35 až 40 °C až do okamžiku, kdy dojde k rozpuštění pevného podílu a reaktor se potom převede na režim sníženého tlaku 8 kPa. Oddestiluje se asi 8 litru rozpouštědla, přičemž se udržuje konstantní objem v reaktoru kontinuálním přiváděním ethanolu (8 litrů) do reaktoru. Po převedení reaktoru do režimu atmosférického tlaku se roztok vyčiří průchodem přes filtr opatřený filtračbí plachetkou s velikostí ok 0,45/um. Po propláchnutí filtru jedním litrem absolutního ethanolu se v průběhu jedné hodiny přidá při teplotě 40 °C k celkovému kapalnému podílu přidá asi 1,8 litru vody. Po iniciaci krystalizace roztoku přidáním 8g zárodečných krystalů dihydrátu 4,1Obeta-diacetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu se získaná směs ochladí v průběhu 15 hodin na teplotu blízkou 20 °C. Suspenze se *

• 44 ·* 44 44 4« * 4 4 4 4 4«

4 444 4 4 44

44 4 · 4444 4 • * ♦ 4 4 4 4 ♦4 «4 44 44 potom zahřeje na teplotu 40 °C, načež se k ní přidá v průběhu 4 hodin 1,66 litru vody. Směs se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a míchá po dobu 17 hodin. Suspenze se zfiltruje přes skleněnou fritu a produkt se odstředí a promyje 1,25 litru směsi alkoholu a vody v objemovém poměru 50:50. Produkt se potom vysuší v sušárně při teplotě 35 °C a tlaku 5,3 kPa a v průběhu 72 hodin v přítomnosti zásoby vody a potom při teplotě 35 °C a tlaku 2,7 kPa v průběhu 8 hodin v nepřítomnosti zásoby vody a potom znovu při teplotě 35 °C a tlaku 5,3 kPa v průběhu 16 hodin a v přítomnosti zásoby vody.

Takto se získá 491 g dihydrátu 4,1Obeta-diacetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-1 1 -en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu obsahujícího 4,0 % vody (Karl Fisher). Diagram DPRX (práškový rentgenogram) ukazuje, že takto získaný produkt má formu dihydrátu (teoretická hodnota obsahu vody dihydrátu 4,1Obeta-diacetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu činí 4,15 %).

Prášková rentgenografie byla provedena za podmínek popsaných v příkladu 1.

Příklad 3

Do tříhrdlé baňky se zavedou 2 g surového 4,1Obetadiacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 20 cm^ acetonu. K získanému roztoku, který se míchá při teplotě blízké 20 °C,se v průběhu 35 minut přidá asi 20 cm^ vody. Získaná suspenze se míchá po dobu asi 15 minut. Po filtraci se produkt promyje na filtru dvakrat 20 cm směsi acetonu a vody v objemovém poměru 1:1, načež se produkt vysuší při teplotě

9 9 9 9 9

999 9 9 99

9 9 9 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99 99

- 10 40 °C a za sníženého tlaku (5,3 kPa) . Takto se získá 1,28 g dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2~hydroxy-3-fenylpropionátu.

Dosažený výtěžek činí asi 75 %.

Diagram DPRX (práškový rentgenogram) ukazuje, že takto získaný produkt má charakteristiky dihydrátu.

Prášková rentgenografie se provádí za podmínek popsaných v příkladu 1.

Příklad 4

Do reaktoru propláchnutého dusíkem se zavede 120 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S,5R)-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyloxazolidin-5karboxylátu a 1,08 litru ethylacetátu. Suspenze se míchá při teplotě blízké 20 °C, načež se do reaktoru zavede roztok , _z 3

3,25 cm 36% kyseliny chlorovodíkové v 17,6 cm vody. Po 3 hodinách a 30 minutách se do reaktoru zavede roztok 3,5 g hydrogenuhlicitanu sodného ve 350 cm vody a získaný roztok se míchá po dobu 15 minut. Po dekantaci a odtáhnutí vodné o fáze se provede dvojí promytí vždy 350 cm vody. Organická fáze se zahustí za sníženého tlaku při teplotě asi 25 °C až k dosažení zbytkového objemu 350 cm , načež se přidá 350 cm absolutního ethanolu. Provede se destilace za sníženého tlaku při teplotě asi 30 °C až k vyčerpání ethylacetátu, přičemž se zavede 1,5 litru obsolutního ethanolu. Roztok se zahřeje na teplotu 40 °C, načež se v průběhu 15 minut přidá 470 cn? vody. Krystalizace roztoku se iniciuje přidáním suspenze 1 g dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzyloxy-5beta,20-epoxy1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropio, „3 3 natu ve směsi 40 cm vody a 40 cm absolutního ethanolu. Po 15 hodinách při teplotě asi 40 o_{c se v průběhu} 4 _a2 5 _hodin ** φφ φφ φφ • · * * t ♦ φ • · φφ» φ · φφ * « φ φ · φ φ»· φ φ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ

- 1 1 3 přidá 410 cm vody, načež se suspenze ochladí na teplotu 20 °C. Po filtraci a promytí produktu na filtru se produkt suší po dobu 15 hodin za sníženého tlaku (2,7 kPa) a při teplotě 25 °C a potom ještě po dobu 24 hodin při teplotě 35 °C

Takto se získá 102 g dihydrátu 4,1Obeta-diacetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu obsahujícího 4,3 % vody (Karl Fieher).

Výtěžek produktu činí asi 93 %.

Diagram DPRX (práškový rentgenogram) ukazuje, že takto zís-’ kaný produkt má charakteristiky dihydrátu.

Prášková rentgenografie se provádí za podmínek popsa-

Claims (6)

1. NÁROKY

   1. Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfayl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu.
2. 2. Způsob přípravy díhydrátu 4,10beta-diacetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu, vyznačený tím, že se krystalizuje 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1-hydroxy-9~oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfayl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát nebo jeho hydrát ze směsi vody a alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy nebo ze směsi vody a ketonu obsahujícího 3 až 4 uhlíkové atomy, že se získaný produkt vysuší za sníženého tlaku a že se případně udržuje za podmínek relativní vlhkosti vyšší nebo rovné 40 % nebo se produkt přímo vysuší za podmínek relativní vlhkosti vyšší nebo rovné 40 %.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že finální objemový poměr voda/alkohol a voda/keton je mezi 3:1 a 1:3.
4. 4. Způsob podle jednoho z nároků 2 nebo 3,vyznačený tím, že se jako alifatický alkohol použije ethanol a jako keton se použije aceton.
5. 5.

   Způsob podle nároku 2,vyznačený tím • * ·♦ Φ· ·« ·« • * ·· · » « · » · · • · « · ♦·· « · ·« ♦ · »· ·♦ * · φ · · · « • · · · · « » φ · ·** ·♦· φφ »· >· ♦»

   - 13 že se vysušení nebo případné udržování produktu v prostředí s relativní vlhkostí vyšší nebo rovnou 40 % provádí při teplotě blízké 40 °C a tlaku blízkém 5 kPa a že se obsah vody v produktu stabilizuje za těchto podmínek mezi 3 a 5 procenty.
6. 6. Způsob podle nároku 2,vyznačený tím, že se vychází přímo z ethanolického roztoku 4,1Obeta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyklopropa/g/tax- 1 1-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terč.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu získaného deprotekcí v. kyselém prostředí 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20 epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13alfayl-(2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu.