NO317356B1 - 4,10beta-diacetoksy-2alfa-benzoyloksy-5beta,20-epoksy-1-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-11-en-13<alfa>-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat dihydrat, samt fremstilling derav - Google Patents
4,10beta-diacetoksy-2alfa-benzoyloksy-5beta,20-epoksy-1-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-11-en-13<alfa>-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat dihydrat, samt fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO317356B1 NO317356B1 NO19982561A NO982561A NO317356B1 NO 317356 B1 NO317356 B1 NO 317356B1 NO 19982561 A NO19982561 A NO 19982561A NO 982561 A NO982561 A NO 982561A NO 317356 B1 NO317356 B1 NO 317356B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- tax
- oxo
- epoxy
- butoxycarbonylamino
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- AMDOWEDYDFGDJI-IREPQIBFSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AMDOWEDYDFGDJI-IREPQIBFSA-N 0.000 title description 5
- ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- -1 (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate carboxylate Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Dihydratet av 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso- 19-nor-cyklopropa[G]tax-l l-en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat og dets fremstilling ved krystallisering fra en vann-alkohol- eller vann-keton-oppløsning.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-l 1 -en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksy-karbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat dihydrat, samt dets fremstilling.
4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-l -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklo-propa[G]tax-11 -en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat dihydrat oppviser bemerkelsesverdige anticancerøse og anti-leukemiske egen-skaper.
4,10B-diacetoksy-2o>benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-l 1 -en-13ct-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat fremstilles i henhold til den fremgangsmåte som mer spesielt er beskrevet i WO 94/13654.
Som beskrevet ovenfor er oppfinnelsen rettet mot en forbindelse som karakteriseres ved at den er 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-l 1-en-l 3ct-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionatdihydrat.
Oppfinnelsen er også rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av denne forbindelse og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man krystalliserer 4,10B-diacetoksy-2ct-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-11 -en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat eller dets hydrat i en blanding av vann og en alifatisk Cu-alkohol eller i en blanding av vann og et C3- 4-keton, tørker det oppnådde produkt under redusert trykk og eventuelt oppbevarer det under betingelser med relativ fuktighet lik større enn 40 % eller at man tørker produktet direkte under betingelser med relativ fuktighet lik større enn 40 %.
For gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det være fordelaktig
å bringe det angjeldende 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 -
hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-l l-en-13a-yl (2R,3S)-3-tert- butok-sykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat eller dets hydrat i oppløsning i en alifatisk alkohol inneholdende 1 til 3 karbonatomer eller i et keton inneholdende 3-4 karbonatomer,
å behandle oppløsningen med vann,
å ympe oppløsningen med dihydratet og derefter å behandle den på ny med vann,
å separere de oppnådde produkter, og
å tørke produktet under redusert trykk og derefter eventuelt å oppbevare det i en atmosfære hvis relative fuktighet er lik større enn 40 %, det vil si for eksempel for en relativ fuktighet på 40 %, en tørking under et rest-trykk på rundt 1,33 kPa for en temperatur av 25°C og under et rest-trykk på rundt 3,86 kPa for en temperatur rundt 45°C, eller
å tørke de oppnådde krystaller direkte i en atmosfære hvis relative fuktighet er lik større enn 40 %, det vil si for eksempel for en relativ fuktighet på 40 %, en tørking under et rest-trykk på rundt 1,33 kPa for en temperatur av 25°C og under et rest-trykk rundt 3,86 kPa for en temperatur rundt 45°C.
Generelt blir 4,106-diacetoksy-2a-benzo<y>loks<y>-5B,20-e<p>oks<y>-l -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-l 1-en-l 3a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat eller dets hydrat oppløst i et overskudd av den alifatiske alkohol, fortrinnsvis etanol, et rent overskudd av ketonet, fortrinnsvis aceton. Fortrinnsvis ligger mengden alkohol eller keton mellom 4 og 16 volum-deler i forhold til vekten av det anvendte 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-58,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-l 1 -en-13ct-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat.
Generelt blir vann tilsatt på en slik måte at forholdet for slutt-volumene vann:alkohol eller vann:keton ligger mellom 1:3 og 3:1.
Dihydratet av 4,10B-diacetoksy-2cc-benzoyloksy-5B,20-epoksy-l -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-l 1-en-l3a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat som krystalliseres ut separeres, fortrinnsvis ved filtrering eller sentri-fugering. Tørkingen eller den eventuelle oppbevaring i en atmosfære hvis relative fuktighet er lik større enn 40 % gjennomføres under redusert trykk, generelt mellom 0,5 og 30 kPa og fortrinnsvis nær 5 kPa ved en temperatur mellom 10 og 70°C og fortrinnsvis nær 40°C.
Isotermen for vannaktiviteten i produktet er studert. Således ble prøver av 4.10B-diacetoksy-2oc-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-1 l-en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat dihydrat dehydratisert ved kraftig tørking, holdt i en atmosfære med kontrollert relativ fuktighet (RF) ved 25°C. Vannmengdene, bestemt ved TGA, viser at produktene stabili-serer seg ved mengder nær 4 % (mellom 3 og 5 %) når den relative fuktighet er lik stør-re enn 40 % (teoretisk vannmengde for et dihydrat er 4,15 %).
For å gjennomføre fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det mulig å arbeide direkte på en etanolisk oppløsning av 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-11 -en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat, oppnådd efter debeskyttelse i surt medium av 4,106-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-11-en-l 3a-yl (2R,3S,5R)-3-tert-butoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-oksazolidin-5-karboksylat.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
Til en trehalskolbe innføres 2 g 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-l 9-nor-cyklopropa[G]tax-11 -en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksy-karbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat i uren tilstand og 20 cm<3> absolutt etanol. Til oppløsningen, omrørt ved 50°C, settes i løpet av 45 minutter, ca. 20 cm<3> vann hvor-efler den oppnådde suspensjon avkjøles til en temperatur nær 20°C. Efter filtreringen blir produktet vasket på filteret med 20 cm<3> absolutt etanol:vann 1:1 på volumbasis, hvorefter produktet tørkes ved 40°C under et redusert trykk på 5,3 kPa. Man oppnår 1,64 g dihydrat av 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-l 1 -en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat inneholdende 3,8 % vann (bestemt ved TGA) (den teoretiske verdi for vannmengden i dihydratet er 4,15 %). Det oppnådde utbyttet er rundt 80 %. Pulver-røntgen-analysediagrammet viser at det således oppnådde produkt oppviser dihydratets karakteristika. Pulverdiagrammet for røntgenstråler oppnås ved hjelp av en Philips PW 1700® apparatur med et kobolt anti-katode-rør ( X = 1,7889 Å), idet sveipingen gjennomføres i en initialsveipevinkel på 5" 2-0 og sluttsveipingen ved 40° 2-0, med et skritt på 0,02" 2-9 i en hastighet på 1 sekund pr. skritt idet man bruker en silisiumtablett.
Den termogravimetriske analyse, TGA, gjennomføres ved hjelp av en Perkin-Elmer TGA 7® termovekt ved en initial-temperatur på 25°C og en slutt-temperatur på 300°C med en temperatur-gradient på 10°C pr. minutt.
Eksempel 2
Til en nitrogenspylt reaktor settes 515 g urent dihydrat av 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-11 -en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat og 41 absolutt etanol. Man oppvarmer suspensjonen til 35 til 40°C inntil oppløsning og reaksjonen settes under et redusert trykk på 8 kPa. Man destillerer av ca. 8 1 oppløsningsmiddel til kons-tant volum ved kontinuerlig å mate reaktoren med 8 1 etanol. Efter å ha bragt reaktoren til atmosfærisk trykk ble oppløsningen gjort klar ved føring gjennom et filter med et filternivå på 0,45 um. Efter vasking av filteret med 1 1 absolutt etanol tilsettes i løpet av 1 time og ved 40°C, til totaliteten av oppløsningen, ca. 1,8 1 vann. Efter ymping med 8 g dihydrat av 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5lf,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-l 1 -en-13ct-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat blir blandingen avkjølt til en temperatur nær 20°C i 15 timer. Suspensjonen oppvarmes så til 40°C hvoretter man i løpet av 4 timer tilsetter 1,661 vann. Blandingen avkjøles til en temperatur nær 20°C og settes hen under omrøring i 17 timer. Suspensjonen filtreres på en glassfritte og det avhelte produkt vaskes med 1,25 1 alko-hohvann 50:50 på volumbasis. Produktet tørkes i en ovn ved 35°C under 5,3 kPa trykk i 72 timer i nærvær av en vannreserve og derefter ved 35°C under 2,7 kPa i 8 timer uten vannreserve og på ny ved 35°C under 5,3 kPa i 16 timer i nærvær av en vannreserve. Man oppnår på denne måte 491 g dihydrat av 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5fi,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-11 -en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat inneholdende 4,0 % vann (Karl Fischer). Røntgenpulverdiagrammet viser at det således oppnådde produkt foreligger i form av et dihydrat (den teoretiske mengde for vannet i dihydratet av 4,106-diacetoksy-2ct-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-11 -en- 13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat er 4,15 %.
Røntgenpulverdiagrammet oppnås under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
Til en trehalskolbe settes 2 g urent 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-l9-nor-cyklopropa[G]tax-l l-en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksy-karbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat og 20 cm<3> aceton. Til den oppnådde opp-løsning som omrøres ved en temperatur nær 20°C settes i løpet av 35 minutter ca. 20 cm<3> vann. Den oppnådde suspensjon omrøres i ca. 15 minutter. Efter filtrering blir produktet vasket 2 ganger på filteret med 20 cm<3> aceton:vann 1:1 på volumbasis hvorefter produktet tørkes ved 40°C under et redusert trykk på 5,3 kPa. Man oppnår på denne måte 1,28 g dihydrat av4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-l 1 -en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat. Utbyttet er rundt 75 %. Røntgenpulverdiagrammet viser at det således oppnådde produkt oppviser dihydratets karakteristika.
Røntgenpulverdiagrammet oppnås under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 4
Til en reaktor spylt med nitrogen settes 120 g 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-11 -en-13a-yl (2R,3S,5R)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat og 1,08 1 etylacetat. Suspensjonen omrøres ved en temperatur nær 20°C og derefter tilsettes en oppløsning av 3,25 cm<3> 36 %-ig saltsyre i 17,6 cm<3> vann. Efter henstand i 3 timer og 30 minutter setter man til reaktoren en oppløsning av 3,5 g natriumhydrogenkarbonat i 350 cm<3> vann hvorefter det hele omrøres i 15 minutter. Efter dekantering og avtrekking av den vandige fase vasker man to ganger med 350 cm<3> vann. Den organiske fase konsentreres under redusert trykk ved rundt 25°C til et restvolum på 350 cm<3> og derefter innføres 350 cm<3> absolutt etanol. Destillasjonen under redusert trykk gjentas ved rundt 30°C inntil etylacetatet er forbrukt, idet det mates til 1,5 1 absolutt alkohol. Oppløsningen oppvarmes til 40°C og derefter tilsettes i løpet av 15 minutter 470 cm<3> vann. Oppløsningen ympes med en suspensjon av 1 g dihydrat av 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-11 -en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat i en blanding av 40 cm<3> vann og 40 cm<3> absolutt etanol. Efter henstand i 15 timer ved rundt 40°C tilsettes i løpet av 4-5 timer 410 cm3 vann og derefter avkjøles suspensjonen til 20°C. Efter filtrering og vasking av produktet på filteret blir produktet tørket i 15 timer under et redusert trykk på 2,7 kPa ved 25°C, så i 24 timer ved 35°C. Man oppnår på denne måte 102 g dihydrat av 4,10fl-diacetoksy-2a-benzoyloksy-56,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-11 -en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat inneholdende 4,3 % vann (Karl Fischer), noe som tilsvarer et utbytte på rundt 93 %. Røntgenpulverdiagrammet viser at det således oppnådde produkt oppviser dihydratets karakteristika.
Røntgenpulverdiagrammet oppnås under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1.
Claims (6)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den er 4,10B-diacetoksy-2ct-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklo-propa[G]tax-11 -en-13a-yl (2R,3S)-3-tetr-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionatdihydrat.
2.
Fremgangsmåte for fremstilling av dihydratet av 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-56,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-11 -en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat, karakterisert ved at man krystalliserer 4,10lf-diacetoksy-2ct-benzoyl-oksy-5B,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-l 1 -en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat eller dets hydrat i en blanding av vann og en alifatisk Ci-3-alkohol eller i en blanding av vann og et C3^-keton, tørker det oppnådde produkt under redusert trykk og eventuelt oppbevarer det under betingelser med relativ fuktighet lik større enn 40 % eller at man tørker produktet direkte under betingelser med relativ fuktighet lik større enn 40 %.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at forholdet mellom sluttvolumet alkohol:vann og alkohol:keton ligger mellom 3:1 og 1:3.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, karakterisert v e d at alkoholen er keton og at ketonet er aceton.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at tørkingen eller den eventuelle oppbevaring under en relativ fuktighet lik større enn 40 % gjennomføres ved en temperatur nær 40°C under et trykk nær 5 kPa og at produktet sta-biliseres under disse betingelser til mellom 3 og 5 % vann.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man arbeider direkte fra en etanolisk oppløsning av 4,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso- 19-nor-cyklopropa[G]tax-11 -en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat, oppnådd ved debeskyttelse i surt medium av esteren 4,10fl-diacetdksy-2a-benzo<y>loksy-5B,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-ll-en-13a-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat karboksylat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9514841A FR2742438B1 (fr) | 1995-12-14 | 1995-12-14 | Dihydrate du (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy- 3-phenylpropionate de 4,10beta-diacetoxy-2alpha-benzoyloxy- 5beta,2o-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa(g)tax-11- ene-13alpha-yle, et son procede de preparation |
| PCT/FR1996/001957 WO1997021695A1 (fr) | 1995-12-14 | 1996-12-09 | DIHYDRATE DU (2R,3S)-3-TERT-BUTOXYCARBONYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4,10β-DIACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1-HYDROXY-9-OXO-19-NOR-CYCLOPROPA[G]TAX-11-ENE-13α-YLE, ET SON PROCEDE DE PREPARATION |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO982561L NO982561L (no) | 1998-06-04 |
| NO982561D0 NO982561D0 (no) | 1998-06-04 |
| NO317356B1 true NO317356B1 (no) | 2004-10-18 |
Family
ID=9485512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19982561A NO317356B1 (no) | 1995-12-14 | 1998-06-04 | 4,10beta-diacetoksy-2alfa-benzoyloksy-5beta,20-epoksy-1-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-11-en-13<alfa>-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat dihydrat, samt fremstilling derav |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0876361B1 (no) |
| JP (1) | JP4059351B2 (no) |
| KR (1) | KR100429330B1 (no) |
| CN (1) | CN101113143A (no) |
| AR (1) | AR004380A1 (no) |
| AT (1) | ATE204573T1 (no) |
| AU (1) | AU713086C (no) |
| BG (1) | BG63010B1 (no) |
| BR (1) | BR9611957A (no) |
| CA (1) | CA2236545C (no) |
| CO (1) | CO4810227A1 (no) |
| CZ (1) | CZ288998B6 (no) |
| DE (1) | DE69614716T2 (no) |
| DK (1) | DK0876361T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2140A1 (no) |
| EA (1) | EA000668B1 (no) |
| ES (1) | ES2162123T3 (no) |
| FR (1) | FR2742438B1 (no) |
| GR (1) | GR3036437T3 (no) |
| HU (1) | HU224962B1 (no) |
| IL (1) | IL124766A (no) |
| IN (1) | IN185809B (no) |
| MY (1) | MY115886A (no) |
| NO (1) | NO317356B1 (no) |
| NZ (1) | NZ323964A (no) |
| OA (1) | OA11012A (no) |
| PL (1) | PL187613B1 (no) |
| PT (1) | PT876361E (no) |
| RO (1) | RO115880B1 (no) |
| SK (1) | SK282512B6 (no) |
| TN (1) | TNSN96157A1 (no) |
| TR (1) | TR199801087T2 (no) |
| TW (1) | TW358093B (no) |
| UA (1) | UA55401C2 (no) |
| UY (1) | UY24387A1 (no) |
| WO (1) | WO1997021695A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9610200B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102851740A (zh) * | 2011-06-30 | 2013-01-02 | 复旦大学 | 一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1995
- 1995-12-14 FR FR9514841A patent/FR2742438B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-12 UA UA98063068A patent/UA55401C2/uk unknown
- 1996-12-02 UY UY24387A patent/UY24387A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 TW TW085114946A patent/TW358093B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 ZA ZA9610200A patent/ZA9610200B/xx unknown
- 1996-12-09 TR TR1998/01087T patent/TR199801087T2/xx unknown
- 1996-12-09 KR KR10-1998-0704420A patent/KR100429330B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 PT PT96941720T patent/PT876361E/pt unknown
- 1996-12-09 CZ CZ19981830A patent/CZ288998B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DZ DZ960185A patent/DZ2140A1/fr active
- 1996-12-09 CN CNA2007101024535A patent/CN101113143A/zh active Pending
- 1996-12-09 EA EA199800452A patent/EA000668B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 WO PCT/FR1996/001957 patent/WO1997021695A1/fr active IP Right Grant
- 1996-12-09 BR BR9611957A patent/BR9611957A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 RO RO98-01069A patent/RO115880B1/ro unknown
- 1996-12-09 IL IL12476696A patent/IL124766A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 ES ES96941720T patent/ES2162123T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 SK SK790-98A patent/SK282512B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 NZ NZ323964A patent/NZ323964A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DE DE69614716T patent/DE69614716T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 EP EP96941720A patent/EP0876361B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 CA CA002236545A patent/CA2236545C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 HU HU9904048A patent/HU224962B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 AT AT96941720T patent/ATE204573T1/de active
- 1996-12-09 JP JP52179097A patent/JP4059351B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 PL PL96327451A patent/PL187613B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DK DK96941720T patent/DK0876361T3/da active
- 1996-12-09 AU AU11013/97A patent/AU713086C/en not_active Ceased
- 1996-12-12 IN IN2788DE1996 patent/IN185809B/en unknown
- 1996-12-13 MY MYPI96005258A patent/MY115886A/en unknown
- 1996-12-13 TN TNTNSN96157A patent/TNSN96157A1/fr unknown
- 1996-12-13 CO CO96065734A patent/CO4810227A1/es unknown
- 1996-12-13 AR ARP960105668A patent/AR004380A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-04 NO NO19982561A patent/NO317356B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 BG BG102535A patent/BG63010B1/bg unknown
- 1998-06-15 OA OA9800085A patent/OA11012A/fr unknown
-
2001
- 2001-08-23 GR GR20010400773T patent/GR3036437T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6022985A (en) | Process for the preparation of 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1, 7β-10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl(2R,3S)-3-tert-b utoxy-carbonYlamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate trihydrate | |
| EP0026044B1 (en) | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use | |
| US5391770A (en) | Process for preparing ascorbic acid | |
| CZ54495A3 (en) | Process for preparing and/or purification of clavulanic acid | |
| US5057615A (en) | Process for purifying tryptophan | |
| FI75571B (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer synnerligen kristalliniskt natriumcefoperazon. | |
| NO317356B1 (no) | 4,10beta-diacetoksy-2alfa-benzoyloksy-5beta,20-epoksy-1-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[G]tax-11-en-13<alfa>-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat dihydrat, samt fremstilling derav | |
| US4904776A (en) | Method for producing crystalline cefadroxil hemihydrate | |
| EP0976750A1 (en) | Novel z-valacyclovir crystals | |
| CN108358979B (zh) | 泰万菌素的纯化方法 | |
| US4515943A (en) | Crystal of beta-nicotinamide-adenine-dinucleotide and process for preparing the same | |
| NO167460B (no) | Fremgangsmaate til rensing av et antibiotikumholdig materiale. | |
| US6150541A (en) | 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation | |
| NO327178B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 3,4-metylendioksy-mandelsyre | |
| US5614651A (en) | 14α-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione hydrate crystal and process for producing same | |
| MXPA02005330A (es) | Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de epinastina en la modificacion cristalina de alto punto de fusion. | |
| US2421142A (en) | Process for obtaining crystalline riboflavin | |
| EP0293244A2 (en) | N epsilon-trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline.D-1O-camphorsulfonic acid salt and process for producing the same | |
| MXPA98004604A (en) | Dihydrate (2r, 3s) -3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4, iobeta-diacetoxi-2alfa-benzoiloxi-5beta, 20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor- ciclopropa [g] tax-11- en-13alfa-ilo, and its preparation procedure | |
| HU206724B (en) | Process for producing intermediate of beta-lactamase inhibitor | |
| JPS62167781A (ja) | イソキノリン誘導体およびその製造法 | |
| JP3815064B2 (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸の精製方法 | |
| JP2571089B2 (ja) | クエン酸とイソクエン酸との分離方法 | |
| JP3810842B2 (ja) | イソオキサゾール誘導体のＣａ塩２水和物の製造法 | |
| RU2083565C1 (ru) | Способ получения 1-фенил-3-метилпиразолона-5 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |