SK282512B6 - Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1- hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11-én-13alfa-yl-(2R,3S)- 3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a spôsob jeho prípravy - Google Patents
Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1- hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11-én-13alfa-yl-(2R,3S)- 3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a spôsob jeho prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK282512B6 SK282512B6 SK790-98A SK79098A SK282512B6 SK 282512 B6 SK282512 B6 SK 282512B6 SK 79098 A SK79098 A SK 79098A SK 282512 B6 SK282512 B6 SK 282512B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- cyclopropa
- benzoyloxy
- tax
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Opísaný je dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy- 5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11-én- 13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3- fenylpropionátu a spôsob jeho prípravy kryštalizáciou z vodno-alkalického alebo vodno-ketónového roztoku.ŕ
Description
Vynález sa týka dihydrátu 4,10P-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-l l-én-13a-yl-(2R,3S)-3-/erc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a jeho prípravy.
Doterajší stav techniky
4,10P-Diacetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11 -én-13a-yl-(2R,3S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát má pozoruhodné protirakovinové a protileukemické vlastnosti.
4,10P-Diacetoxy-2a-benzoyloxy-53,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11 -én-13cx-yl-(2R,3S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát sa pripraví spôsobom, ktorý je opísaný najmä v medzinárodnej prihláške PCT WO 94/13654.
Zistilo sa, že dihydrát 4,10fi-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5 [1,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11 -én-13 a-yl-(2R,3S)-3 -Zerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu má výrazne vyššiu stabilitu ako rovnaký produkt v bezvodej forme.
Podstata vynálezu
Podľa vynálezu sa môže dihydrát 4,10[]-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5 p,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-l 1 -én-13a-yl-(2R,3 S)-3-ŕerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu získať kryštalizáciou 4,10p-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5p,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-ll-én-13a-yl-(2R,3S)-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu alebo rekryštalizáciou dihydrátu zo zmesi vody a alifatického alkoholu obsahujúceho 1 až 3 atómy uhlíka alebo zo zmesi vody a ketónu obsahujúceho 3 až 4 atómy uhlíka a následným vysušením izolovaného produktu pri zníženom tlaku a prípadným udržiavaním tohto produktu v prostredí s relatívnou vlhkosťou vyššou alebo rovnajúcou sa 40 % alebo priamym vysušením v atmosfére, ktorej relatívna vlhkosť je vyššia alebo sa rovná 40 %.
Po uskutočnení spôsobu podľa vynálezu môže byť obzvlášť výhodné
- uviesť 4,l0P-diacctoxy-2a-bcnzoyloxy-5p,20-cpoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11 -én-13 a-yl-(2R,3 S)-3 -/erc-butoxykarbonyl amino-2-hydroxy-3 -fenylpropionát alebo jeho hydrát do roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 atómy uhlíka alebo v ketóne obsahujúcom 3 až 4 atómy uhlíka,
- pridať k získanému roztoku vodu,
- iniciovať kryštalizáciu roztoku zárodočnými kryštálmi dihydrátu a potom znovu pridať vodu,
- oddeliť získané kryštály a potom
- vysušiť tieto kryštály pri zníženom tlaku a potom ich prípadne udržiavať v atmosfére, ktorej relatívna vlhkosť je vyššia alebo sa rovná 40 %, čo znamená príkladne pre relatívnu vlhkosť 40 % vysušenie pri reziduálnom tlaku asi 1,33 kPa pre teplotu 25 °C a pri reziduálnom tlaku asi 3,86 kPa pre teplotu 45 °C, alebo
- vysušiť kryštály priamo v atmosfére, ktorej relatívna vlhkosť je vyššia alebo sa rovná 40 %, čo znamená príkladne pre relatívnu vlhkosť 40 % vysušenie pri reziduálnom tlaku asi 1,33 kPa pre teplotu 25 °C a pri reziduálnom tlaku asi 3,86 kPa pre teplotu 45 °C.
Všeobecne sa 4,10p-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5p,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11 -én-13ct-yl-(2R,3S)-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát alebo jeho hydrát rozpustí v nadbytku alifatického alkoholu, výhodne etanolu, alebo v prebytku ketónu, výhodne acetónu. Výhodne množstvo alkoholu alebo ketónu tvorí 4 až 16 objemových dielov, vztiahnuté na hmotnosť použitého 4,10P-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-ll-én-13a-yl-(2R,3S)-3-Zerc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fény lpropionátu.
Všeobecne sa voda pridáva v takom množstve, aby sa finálny objemový pomer voda/alkohol alebo voda/ketón rovnal 1 : 3 až 3 : 1.
Vykryštalizovaný dihydrát 4,10P-diacetoxy-2a-benzoyloxy-53,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-ll-én-13a-yl-(2R,3S)-3-Zerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu sa potom oddelí, výhodne filtráciou alebo odstredením. Vysušenie alebo prípadne udržiavanie v atmosfére, ktorej relatívna vlhkosť je vyššia alebo sa rovná 40 % sa uskutočňuje pri zníženom tlaku, všeobecne tlaku medzi 0,5 a 30 kPa, výhodne pri tlaku blízkom 5 kPa, pri teplote medzi 10 a 70 °C, výhodne pri teplote blízkej 40 °C.
Ďalej sa študovala aktívna izoterma získaného produktu vo vode. V rámci tejto štúdie boli vzorky dihydrátu 4,10β-diacetoxy-2cc-benzoyloxy-5 P,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-l l-én-13a-yl-(2R,3S)-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu úmyselne dehydratované intenzívnym vysušením a potom sa prechovávali v atmosférach s regulovanou relatívnou vlhkosťou (HR) pri teplote 25 °C. Obsahy vody stanovené pomocou ATG ukazujú, že sa produkty stabilizujú na obsahu blízkom 4 % (medzi 3 a 5 %) v prípade, že relatívna vlhkosť je vyššia alebo sa rovná 40 % (pre dihydrát tvorí teoretický obsah vody 4,15 %).
Výsledky tejto štúdie sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Aktivitná izoterma vo vode pri teplote 25 °C
| Po«N«*y pdedMno Nhm | PtaM fanta, Mnmr* tmtai DK | PtaMATG | RMhnt W | Cm (dni) | •M* (ATS; | ponooouOX |
| D | tt | 0.6 W34 pri 170¾ | dihydrtt | |||
| 31 | 0,90 */33 pil 55¾ | dtiydrtt | ||||
| 5 | 16 | 1.60 */32 pri S3°C | dihydrtt | |||
| $5 | 1,17 *33 pri 85¾ | dihydrtt | ||||
| 20 | 31 | 2,06 *04 pri 61¾ | dihydrtt | |||
| 20*C. | dihydrtt | 1,8 *02 pri | 42 | 1» | 3.77 *33 pri 66¾ | dihydrtt |
| 48 h. | 71¾ | 31 | 4,07 */34 pri 60¾ | dihydrtt | ||
| 1,3 kP* | hmotnottn· rtabilta 71 | 58 | 10 | ňô */34 pri63*Č~ | dihydrtt | |
| prí200*C | 31 | 3,50 */34 pri 65¾ | dihydrtt | |||
| to | 10 | 3,0· */34 ¢(163¾ | dihydrtt | |||
| 31 | 4,22 *134 pri 85*C | dihydrtt | ||||
| »8 | 10 | 4,81 WU pri 68¾ | dihydrtt | |||
| 31 | 4,63*734 pri 65¾ | dihydrtt | ||||
| eoX. | dtlydrtt | Α.?8*32ρπ | 0 | 35 | 0.95 pri ¢0¾ | íihydrtí |
| •OK | 17<J°C | |||||
| 4.8 kP» | 11 | 37 | 0,90*731 p<160¾ | dihydrtt | ||
| 20 | 35 | 0.95 *32 pn 54*C | dihygnt | |||
| 42 | 36 | 3,51 *32 pri 60*C | dihydrtt | |||
| St | 36 | 2,36 *í32 pri ÍCťC | dihydrtt | |||
| - | 35 | 3,75 *732 pri 70¾ | dihydrtt | |||
| M | 37 | 3,07 «132 pri 80¾ | dttiydrtt |
Pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu je možné spracovať priamo etanolový roztok 4,103-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-1 l-én-13a-yl-(2R,3S)-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu získaný po deprotekcii v kyslom prostredí 4,10f3-diacctoxy-2a-benzoyloxy-5p,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11 - é n-13a-yl-(2R,4S,5R)-3-Zerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyloxazolidín-5-karboxyIátu.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do trojhrdlovej banky sa zavedú 2 g surového 4,10β-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5 β ,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-ll-én-13a-yl-(2R,3S)-3-Zerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 20 cm3 absolútneho etanolu. Získaný roztok sa mieša pri teplote 50 °C, následne sa k nemu pridá v priebehu 45 minút 20 cm3 vody a získaná suspenzia sa ochladí na teplotu blízku 20 °C. Po filtrácii sa produkt na filtri premyje 20 cm3 zmesi absolútneho etanolu a vody v objemovom pomere 1:1, následne sa produkt vysuší pri teplote 40 °C a pri zníženom tlaku (5,3 kPa), Získa sa 1,64 g dihydrátu 4,10P-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5 β,20-εροχγ-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11 -én-13a-yl-(2R,3S)-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu obsahujúceho (stanovené pomocou ATG) 3,8 % vody (teoretická hodnota obsahu vody v dihydráte je 4,15 %). Dosiahnutý výťažok: asi 80 %
Diagram DPRX (práškový rôntgenogram) ukazuje, že takto získaný produkt má skutočne charakteristiky dihydrátu.
Prášková rôntgenografia sa uskutočnila s použitím zariadenia Philips PW 1700 s výbojkou s kobaltovou antikatódou (lambda Ka = 1,7889 Ä), snímanie sa uskutočnilo pod východiskovým snímacím uhlom 5° 2-0, finálne snímanie 40° 2-0, krok = 0,02° 2-θ, 1 s per krok, kremíková pastilka.
Termogravimetrická analýza (ATG) sa uskutočnila s použitím termováhy Perkin-Elmer TGA 7 pri východiskovej teplote 25 °C a finálnej teplote 300 °C s teplotným gradientom 10 °C za minútu.
Príklad 2
Do reaktora prepláchnutého dusíkom sa zavedie 515 g dihydrátu 4,10P-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5 p,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11 -én-13a-yl-(2R,3S)-3-Zerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v surovom stave a 4 litre absolútneho etanolu. Získaná suspenzia sa zohrieva na teplotu 35 až 40 °C až do okamihu, keď dôjde k rozpusteniu pevného podielu a reaktor sa potom prevedie na režim zníženého tlaku 8 kPa. Oddestiluje sa asi 8 litrov rozpúšťadla, pričom sa udržuje konštantný objem v reaktore kontinuálnym privádzaním etanolu (8 litrov) do reaktora. Po prevedení reaktora do režimu atmosférického tlaku sa roztok vyčerí prechodom cez filter vybavený filtračnou plachietkou s veľkosťou ôk
0,45 pm. Po prepláchnutí filtra jedným litrom absolútneho etanolu sa v priebehu jednej hodiny pri teplote 40 °C k celkovému kvapalnému podielu pridá asi 1,8 litrov vody. Po iniciácii kryštalizácie roztoku pridaním 8 g zárodočných kryštálov dihydrátu 4,lOP-diacetoxy-2a-benzoyloxy-50,2O-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11 -én-13a-yl-(2R,3S)-3-Zerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu sa získaná zmes ochladí v priebehu 15 hodín na teplotu blízku 20 °C. Suspenzia sa potom zohreje na teplotu 40 °C, následne sa k nej pridá v priebehu 4 hodín 1,66 litrov vody. Zmes sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a mieša sa počas 17 hodín. Suspenzia sa sfiltruje cez sklenenú fritu a produkt sa odstredí a premyje 1,25 litra zmesi alkoholu a vody v objemovom pomere 50 : 50. Produkt sa potom vysuší v sušiarni pri teplote 35 °C a tlaku 5,3 kPa a v priebehu 72 hodín v prítomnosti zásoby vody a potom pri teplote 35 °C a tlaku 2,7 kPa v priebehu 8 hodín v neprítomnosti zásoby vody a potom znovu pri teplote 35 °C a tlaku 5,3 kPa v priebehu 16 hodín a v prítomnosti zásoby vody.
Takto sa získa 491 g dihydrátu 4,10P-diacetoxy-2a-benzoyloxy-53,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-l l-én-13a-yl-(2R,3S)-3-/erc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu obsahujúceho 4,0 % vody (Karí Fisher). Diagram DPRX (práškový rôntgenogram) ukazuje, že takto získaný produkt má formu dihydrátu (teoretická hodnota obsahu vody dihydrátu 4, ΙΟβ-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5 P,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-ll-én-13a-yl-(2R,3S)-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu tvorí 4,15%).
Prášková rôntgenografia sa uskutočnila v podmienkach opísaných v príklade 1.
Príklad 3
Do trojhrdlovej banky sa zavedú 2 g surového 4,10β-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5 β,20-εροχγ-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11 -én-13a-yl-(2R,3 S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 20 cm3 acetónu. K získanému roztoku, ktorý sa mieša pri teplote blízkej 20 °C, sa v priebehu 35 minút pridá asi 20 cm3 vody. Získaná suspenzia sa mieša počas asi 15 minút. Po filtrácii sa produkt premyje na filtri dvakrát 20 cm3 zmesi acetónu a vody v objemovom pomere 1:1, následne sa produkt vysuší pri teplote 40 °C a pri zníženom tlaku (5,3 kPa). Takto sa získa sa 1,28 g dihydrátu 4,10β-diacetoxy-2a-bcnzoyloxy^5,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11 -én-13a-yl-(2R,3 S)-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu. Dosiahnutý výťažok tvorí asi 75 %.
Diagram DPRX (práškový rôntgenogram) ukazuje, že takto získaný produkt má charakteristiky dihydrátu.
Prášková rôntgenografia sa uskutočnila v podmienkach opísaných v príklade 1.
Príklad 4
Do reaktora prepláchnutého dusíkom sa zavedie 120 g 4,10P-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5fi,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-ll-én-13a-yl-(2R,4S,5R)-3-/erc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyloxazolidín-5-karboxylátu a 1,08 litra etylacetátu. Suspenzia sa mieša pri teplote blízkej 20 °C, následne sa do reaktora zavedie roztok 3,25 cm3 36 % kyseliny chlorovodíkovej v 17,6 cm3 vody. Po 3 hodinách a 30 minútach sa do reaktora zavedie roztok 3,5 g hydrogenuhličitanu sodného v 350 cm3 vody a získaný roztok sa mieša počas 15 minút. Po dekantácii a odtiahnutí vodnej fázy sa uskutoční dvojaké premytie vždy 350 cm3 vody. Organická fáza sa zahustí pri zníženom tlaku pri teplote asi 25 °C až sa dosiahne zvyškový objem 350 cm3, následne sa pridá 350 cm3 absolútneho etanolu. Uskutoční sa destilácia pri zníženom tlaku pri teplote asi 30 °C až k vyčerpaniu etylacetátu, pričom sa zavedie 1,5 litra absolútneho etanolu. Roztok sa zohreje na teplotu 40 °C, následne sa v priebehu 15 minút pridá 470 cm3 vody. Kryštalizácia roztoku sa iniciuje pridaním suspenzie 1 g dihydrátu 4,10P-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5 P,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g] tax-11 -én-13a-yl-(2R,3 S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v zmesi 40 cm3 vody a 40 cm3 absolútneho etanolu. Po 15 hodinách pri teplote asi 40 °C sa v priebehu 4 až 5 hodín pridá 410 cm3 vody, následne sa suspenzia ochladí na teplotu 20 °C. Po filtrácii a premytí produktu na filtri sa produkt suší počas 15 hodín pri zníženom tlaku (2,7 kPa) a pri teplote 25 °C a potom ešte počas 24 hodín pri teplote 35 °C.
Takto sa získa 102 g dihydrátu 4,10P-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5 P,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-ll-én-13a-yl-(2R,3S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu obsahujúceho 4,3 % vody (Karí Fisher).
Výťažok produktu tvorí asi 93 %.
Diagram DPRX (práškový rontgenogram) ukazuje, že takto získaný produkt má charakteristiky dihydrátu.
Prášková rontgenografia sa uskutočňuje v podmienkach opísaných v príklade 1.
Claims (6)
1. Dihydrát 4,10P-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11 -én-13a-yl-(2R,3 S)-3-ŕerc-butoxykarbonylam ino-2-hydroxy-3 -fenylpropionátu.
2. Spôsob prípravy dihydrátu 4,10P-diacetoxy-2a-bcnzoyloxy-5 P,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-l 1 -én-13a-yl-(2R,3S)-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu, vyznačujúci sa t ý m , že sa kryštalizuje 4,10P-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5 p,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11 -én-13 a-yl-(2R,3 S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát alebo jeho hydrát zo zmesi vody a alifatického alkoholu obsahujúceho 1 až 3 atómy uhlíka alebo zo zmesi vody a ketónu obsahujúceho 3 až 4 atómy uhlíka, že sa získaný produkt vysuší pri zníženom tlaku a že sa prípadne udržuje pri podmienkach relatívnej vlhkosti, ktorá je vyššia alebo sa rovná 40 %, alebo sa produkt priamo vysuší pri podmienkach relatívnej vlhkosti, ktorá je vyššia alebo sa rovná 40 %.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že finálny objemový pomer voda/alkohol a voda/ketón je medzi 3 : 1 a 1 : 3.
4. Spôsob podľa jedného z nárokov 2 alebo 3, vyzná i u j ú c i sa tým, že sa ako alifatický alkohol použije etanol a ako ketón sa použije acetón.
5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že vysušenie alebo prípadne udržiavanie produktu v prostredí s relatívnou vlhkosťou, ktorá je vyššia alebo sa rovná 40 % sa uskutočňuje pri teplote blízkej 40 °C a tlaku blízkom 5 kPa a že sa obsah vody v produkte stabilizuje pri týchto podmienkach medzi 3 a 5 %.
6. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa vychádza priamo z etanolického roztoku 4,10P-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g] tax-11 -én-13 a-yl-(2R,3 S)-3-zerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu získaného deprotekciou v kyslom prostredí 4, ΙΟβ-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-ll-én-13a-yl-(2R,4S,5R)-3-ŕerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyloxazolidín-5-karboxylátu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9514841A FR2742438B1 (fr) | 1995-12-14 | 1995-12-14 | Dihydrate du (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy- 3-phenylpropionate de 4,10beta-diacetoxy-2alpha-benzoyloxy- 5beta,2o-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa(g)tax-11- ene-13alpha-yle, et son procede de preparation |
| PCT/FR1996/001957 WO1997021695A1 (fr) | 1995-12-14 | 1996-12-09 | DIHYDRATE DU (2R,3S)-3-TERT-BUTOXYCARBONYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4,10β-DIACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1-HYDROXY-9-OXO-19-NOR-CYCLOPROPA[G]TAX-11-ENE-13α-YLE, ET SON PROCEDE DE PREPARATION |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK79098A3 SK79098A3 (en) | 1998-11-04 |
| SK282512B6 true SK282512B6 (sk) | 2002-10-08 |
Family
ID=9485512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK790-98A SK282512B6 (sk) | 1995-12-14 | 1996-12-09 | Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1- hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11-én-13alfa-yl-(2R,3S)- 3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a spôsob jeho prípravy |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0876361B1 (sk) |
| JP (1) | JP4059351B2 (sk) |
| KR (1) | KR100429330B1 (sk) |
| CN (1) | CN101113143A (sk) |
| AR (1) | AR004380A1 (sk) |
| AT (1) | ATE204573T1 (sk) |
| AU (1) | AU713086C (sk) |
| BG (1) | BG63010B1 (sk) |
| BR (1) | BR9611957A (sk) |
| CA (1) | CA2236545C (sk) |
| CO (1) | CO4810227A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ288998B6 (sk) |
| DE (1) | DE69614716T2 (sk) |
| DK (1) | DK0876361T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2140A1 (sk) |
| EA (1) | EA000668B1 (sk) |
| ES (1) | ES2162123T3 (sk) |
| FR (1) | FR2742438B1 (sk) |
| GR (1) | GR3036437T3 (sk) |
| HU (1) | HU224962B1 (sk) |
| IL (1) | IL124766A (sk) |
| IN (1) | IN185809B (sk) |
| MY (1) | MY115886A (sk) |
| NO (1) | NO317356B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ323964A (sk) |
| OA (1) | OA11012A (sk) |
| PL (1) | PL187613B1 (sk) |
| PT (1) | PT876361E (sk) |
| RO (1) | RO115880B1 (sk) |
| SK (1) | SK282512B6 (sk) |
| TN (1) | TNSN96157A1 (sk) |
| TR (1) | TR199801087T2 (sk) |
| TW (1) | TW358093B (sk) |
| UA (1) | UA55401C2 (sk) |
| UY (1) | UY24387A1 (sk) |
| WO (1) | WO1997021695A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9610200B (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102851740A (zh) * | 2011-06-30 | 2013-01-02 | 复旦大学 | 一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1995
- 1995-12-14 FR FR9514841A patent/FR2742438B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-12 UA UA98063068A patent/UA55401C2/uk unknown
- 1996-12-02 UY UY24387A patent/UY24387A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 TW TW085114946A patent/TW358093B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 ZA ZA9610200A patent/ZA9610200B/xx unknown
- 1996-12-09 TR TR1998/01087T patent/TR199801087T2/xx unknown
- 1996-12-09 KR KR10-1998-0704420A patent/KR100429330B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 PT PT96941720T patent/PT876361E/pt unknown
- 1996-12-09 CZ CZ19981830A patent/CZ288998B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DZ DZ960185A patent/DZ2140A1/fr active
- 1996-12-09 CN CNA2007101024535A patent/CN101113143A/zh active Pending
- 1996-12-09 EA EA199800452A patent/EA000668B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 WO PCT/FR1996/001957 patent/WO1997021695A1/fr active IP Right Grant
- 1996-12-09 BR BR9611957A patent/BR9611957A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 RO RO98-01069A patent/RO115880B1/ro unknown
- 1996-12-09 IL IL12476696A patent/IL124766A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 ES ES96941720T patent/ES2162123T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 SK SK790-98A patent/SK282512B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 NZ NZ323964A patent/NZ323964A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DE DE69614716T patent/DE69614716T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 EP EP96941720A patent/EP0876361B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 CA CA002236545A patent/CA2236545C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 HU HU9904048A patent/HU224962B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 AT AT96941720T patent/ATE204573T1/de active
- 1996-12-09 JP JP52179097A patent/JP4059351B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 PL PL96327451A patent/PL187613B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DK DK96941720T patent/DK0876361T3/da active
- 1996-12-09 AU AU11013/97A patent/AU713086C/en not_active Ceased
- 1996-12-12 IN IN2788DE1996 patent/IN185809B/en unknown
- 1996-12-13 MY MYPI96005258A patent/MY115886A/en unknown
- 1996-12-13 TN TNTNSN96157A patent/TNSN96157A1/fr unknown
- 1996-12-13 CO CO96065734A patent/CO4810227A1/es unknown
- 1996-12-13 AR ARP960105668A patent/AR004380A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-04 NO NO19982561A patent/NO317356B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 BG BG102535A patent/BG63010B1/bg unknown
- 1998-06-15 OA OA9800085A patent/OA11012A/fr unknown
-
2001
- 2001-08-23 GR GR20010400773T patent/GR3036437T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2011254654B2 (en) | Process for the preparation of chiral triazolones | |
| KR100377159B1 (ko) | 잔류 용매가 없는 클라리스로마이신의 결정형 2의 제조 방법 | |
| CZ125495A3 (en) | Process for preparing clavulanic acid and salt thereof | |
| US4775751A (en) | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates | |
| US6294572B1 (en) | Crystalline N-acetyl neuraminic acid derivatives and process for their preparation | |
| AU711228B2 (en) | Production of cefotaxime and new sodium salts | |
| US4456753A (en) | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone | |
| KR100384773B1 (ko) | 4,10-디아세톡시-2알파-벤조일옥시-5베타,20-에폭시-1,7베타-디히드록시-9-옥소택스-11-엔-13알파-일(2알,3에스)-3-벤조일아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트삼수화물의제조방법 | |
| SK282512B6 (sk) | Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1- hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11-én-13alfa-yl-(2R,3S)- 3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a spôsob jeho prípravy | |
| US6150541A (en) | 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation | |
| HUT77090A (hu) | Diamino-éterrel képzett diklavulanátsó, eljárás annak előállítására és ezt tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| CZ20023723A3 (cs) | Způsob čištění soli klavulanové kyseliny | |
| US20020025938A1 (en) | Macrolide intermediates in the preparation of clarithromycin | |
| MXPA98004604A (en) | Dihydrate (2r, 3s) -3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4, iobeta-diacetoxi-2alfa-benzoiloxi-5beta, 20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor- ciclopropa [g] tax-11- en-13alfa-ilo, and its preparation procedure | |
| KR960011779B1 (ko) | 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법 | |
| WO1998041520A1 (en) | A process for the preparation of furazidin | |
| WO1992019599A1 (en) | Process for the purification of lofepramine by crystallisation | |
| DE1445411A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Yohimbanderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20121209 |