JP2000501722A - ４，１０β―ジアセトキシ―２α―ベンゾイルオキシ―５β，２０―エポキシ―１―ヒドロキシ―９―オキソ―１９―ノルシクロプロパ［ｇ］タクス―１１―エン―１３α―イル（２Ｒ，３Ｓ）―３―ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノ―２―ヒドロキシ―３―フェニルプロピオネート二水和物およびそれの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物、および、水−アルコールもしくは水−ケトン溶液からの結晶化によるその製造法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エ ポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］ タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキ シカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネー ト二水和物およびそれの製造方法 本発明は、４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エ ポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11 −エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２ −ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物およびその製造法に関する 。 ４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１ −ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13 α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ シ−３−フェニルプロピオネートは、著しい抗癌および抗白血病の特性を表す。 ４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１ −ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13 α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ シ−３−フェニルプロピオネートは、国際出願PCT W0 94/13654により具体的に 記述される方法に従って製造される。 ４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１ −ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13 α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボ ニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物が、無水生 成物のものより顕著に優れた安定性を表すことが見出された。 本発明によれば、４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β， 20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タク ス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミ ノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物は、４，10β−ジア セトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９ −オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル （２Ｒ ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニ ルプロピオネートの結晶化、あるいは、水および１ないし３個の炭素原子を含有 する脂肪族アルコールの混合物もしくは水および３ないし４個の炭素原子を含有 するケトンの混合物からの二水和物の再結晶化、次いで、単離された生成物を減 圧下で乾燥することおよび場合によっては40％より大きなもしくは40％に等しい 相対湿度中で維持することまたは40％より大きなもしくは40％に等しい相対湿度 の空気中で直接乾燥すること、により得ることができる。 本発明に記載の方法を実施するため、 ・４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１ −ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13 α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ シ−３−フェニルプロピオネートもしくはその水和物を、１ないし３個の炭素原 子を含有する脂肪族アルコールもしくは３ないし４個の炭素原子を含有するケト ンに溶解すること、 ・その溶液を水で処理すること、 ・この溶液に二水和物の核を入れ、そしてその後再度水で処理すること、 ・得られる結晶を分離すること、その後 ・減圧下にそれらを乾燥し、そしてその後、場合によっては、40％より大きなも しくは40％に等しい相対湿度の空気中でそれらを維持すること、すなわち、40％ の相対湿度についての例として、25℃の温度についておよそ1.33kPaの残留圧下 で、また、45℃の温度についておよそ3.86kPaの残留圧下で乾燥すること、 ・または、それらを直接、40％より大きなもしくは40％に等しい相対湿度の空気 中で乾燥すること、すなわち、40％の相対湿度についての例として、25℃の温度 についておよそ1.33kPaの残留圧下で、また、45℃の温度についておよそ3.86kPa の残留圧下で乾燥すること、がとりわけ有利でありうる。 一般に、４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポ キシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11− エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２− ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートもしくはその水和物が、脂肪族アルコ ール好ましくはエタノールの過剰に、もしくはケトン好ましくはアセトンの過剰 に溶解される。好ましくは、アルコールもしくはケトンの量は、使用される４， 10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒド ロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イ ル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３ −フェニルプロピオネートの重量に関して体積で４と16との間の 割合である。 一般に、水が、水／アルコールもしくは水／ケトンの最終的体積比が１／３と ３／１との間であるように添加される。 結晶化する４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エ ポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11 −エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２ −ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物は、好ましくは濾過もしく は遠心分離により分離される。乾燥、または、40％より大きなもしくは40％に等 しい相対湿度の空気中での至適な維持が、一般に0.5と30kPaとの間、好ましくは ほぼ５kPaの減圧下、10と70℃との間、好ましくはほぼ40℃の温度で実施される 。 当該生成物の水活性等温線(water activity isotherm)を検討した。かように 、強制乾燥により作為的に脱水された、４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾ イルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシク ロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブト キシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物 のサンプルを、制御された相対湿度（ＲＨ）の空気中に25℃で維持した。ＴＧＡ により決定される水分含量は、当該生成物が、相対湿度が40％より大きいもしく は40％に等しい場合（二水和物について4.15％の理論上の水分含量）、ほぼ４％ （３と５％との間）の含量で安定することを示す。 本発明に従う方法を使用するために、４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾ イルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシク ロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−tert −ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾ リジン−５−カルボネートの酸性媒体中での脱保護の後に得られる４，10β−ジ アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ− ９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニ ルプロピオネートのエタノール性溶液に直接作業することが可能である。 以下の実施例は本発明を具体的に説明する。 実施例１ ２gの粗４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポ キシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11− エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２− ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートおよび20cm³の無水エタノールを三ツ 口フラスコに導入する。20cm³の水を、およそ45分にわたって50℃で攪拌された 溶液に添加し、そして得られる懸濁液を、その後、ほぼ20℃の温度に冷却する。 濾過後、生成物を、フィルター上で、20cm³の無水エタノール／水（体積で１／ １）混合物で洗浄し、そして、生成物を、その後、40℃で減圧（5.3kPa）下に乾 燥する。ＴＧＡ（図５）により3.8％の水を含有する（4.15％の二水和物の水分 含量の理論値）、1.64gの４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ− ５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノル シクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert− ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水 和物が得られる。得られた収率はおよそ80％である。図１により表示されるＸＲ ＰＤ（Ｘ線粉末図）図は、こうして得られる生成物が二水和物の特徴を表すこと を示す。 Ｘ線粉末図は、コバルト対陰極管（λＫ_a1＝1.7889Å）をもつフィリップス ＰＷ １７００［Philips PW 1700］（商標）装置を使用して得られ、掃引は、 増加あたり１秒の速度で0.02゜２−Θの増加で初期掃引角度５゜２−Θ、最終掃 引角度40゜２−Θで、かつ、シリコーン錠剤(pastille)を使用して実行される。 熱重量分析（ＴＧＡ）は、１分あたり10℃の温度勾配で初期温度25℃かつ最終 温度300℃で、パーキン エルマー ＴＧＡ ７［Perkin-Elmer TGA 7］（商標 ）熱てんびんを使用して実施される。 実施例２ 515gの粗４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポ キシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11− エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２− ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物および４リットルの無水エタ ノールを、窒素でパージされた反応器に導入する。この懸濁液を、溶解が完結す るまで35〜40℃で加熱し、そして、反応器を８kPaの減圧下に置く。およそ８リ ットルの溶媒を一定体積で蒸留し、反応器に連続的にエタノール（８リットル） を供給する。反応器を大気圧に戻した後、溶液を、0.45μmのフィルター布を装 備されたフィルターを通過させることにより不純物を除去する。フィル ターを１リットルの無水エタノールですすいだ後、およそ1.8リットルの水を、4 0℃で１時間にわたり溶液全体に添加する。８gの４，10β−ジアセトキシ−２α −ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19− ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−te rt−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート 二水和物で開始した後、混合物をほぼ20℃の温度で15時間冷却する。懸濁液をそ の後40℃に加熱し、そしてその後、1.66リットルの水を４時間にわたり添加する 。混合物をほぼ20℃の温度に冷却し、そして17時間攪拌したままにする。懸濁液 を焼結ガラスで濾過し、そして、濾過された生成物を1.25リットルのアルコール ／水（体積で50／50）混合物で洗浄する。生成物を、水の貯え(stock)の存在下 、35℃で5.3kPaで72時間、そしてその後、水の貯えなしで35℃で2.7kPaで８時間 、そして再度、水の貯え(stock)の存在下、35℃で5.3kPaで16時間、オーブン中 で乾燥する。4.0％の水（カール・フィッシャー）を含有する、491gの４，10β −ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキ シ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（ ２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フ ェニルプロピオネート二水和物がかように得られる。図２により表示されるＸＲ ＰＤ（Ｘ線粉末図）図は、こうして得られる生成物が二水和物の形態で存在する ことを示す４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポ キシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11− エン−13α−イル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２ −ヒドロキシ−３−フェニル プロピオネートニ水和物の水分含量の理論値4.15％）。 Ｘ線粉末図は実施例１で記述される条件下で得られる。 実施例３ ２gの粗４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポ キシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11− エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２− ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートおよび20cm³のアセトンを、三ツ口丸 底フラスコに導入する。ほぼ20℃の温度で攪拌される、得られる溶液を、およそ 35分にわたって20cm³の水で処理する。得られる懸濁液をおよそ15分間攪拌する 。濾過後、生成物を、フィルター上で20cm³のアセトン／水（体積で１／１）混 合物で２度洗浄し、そして生成物をその後40℃で減圧（5.3kPa）下に乾燥する。 1.28gの４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキ シ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エ ン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒ ドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物がかように得られる。得られる 収率はおよそ75％である。図３により表示されるＸＲＰＤ（Ｘ線粉末図）図は、 かように得られる生成物が二水和物の特徴を表すことを示す。 Ｘ線粉末図は実施例１で記述される条件下で得られる。 実施例４ 120gの４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキ シ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エ ン−13α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−tert-ブト キシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン −５−カルボキシレートおよび1.08リットルの酢酸エチルを、窒素でパージされ た反応器に導入する。懸濁液をほぼ20℃の温度で攪拌し、そしてその後、17.6cm³ の水中の3.25cm³の36％塩酸の溶液を導入する。３時間30分間維持した後、350c m³の水中の3.5gの炭酸水素ナトリウムの溶液を反応器に装填し、そして攪拌を15 分間実施する。沈降および水相を絞り取ることによる分離の後、洗浄を、350cm³ の水で引き続いて２度実施する。有機相を、350cm³の残留体積が達せられるまで およそ25℃で減圧下に濃縮し、そしてその後、350cm³の無水エタノールを導入す る。減圧下での蒸留を、1.5リットルの無水エタノールを供給しつつ、酢酸エチ ルが徹底的に除去されるまで、およそ30℃で再開する。溶液を40℃に加熱し、そ してその後、470cm³の水を15分にわたり添加する。この溶液に、40cm³の水およ び40cm³の無水エタノールの混合物中の１gの４，10β−ジアセトキシ−２α−ベ ンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノル シクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert− ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水 和物の懸濁液で核を入れる。およそ40℃で15時間維持した後、410cm³の水を４〜 ５時間にわたり添加し、そして、懸濁液をその後20℃に冷却する。濾過、および フィルター上で生成物を洗浄した後、生成物を25℃で減圧（2.7kPa）下15時間、 そしてその後35℃で24時間乾燥する。4.3％の水（カール・フィッシャー）を含 有する、102gの４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20− エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス− 11−エン−13α−イル（２Ｒ， ３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル プロピオネート二水和物が、こうしておよそ93％の収率でかように得られる。図 ４により表示されるＸＲＰＤ（Ｘ線粉末図）図は、こうして得られる生成物が二 水和物の特徴を表すことを示す。 Ｘ線粉末図は実施例１で記述される条件下で得られる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１２月１日（１９９７．１２．１） 【補正内容】 本発明に記載の方法を使用するために、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−tert−ブ トキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾリジ ン−５−カルボン酸４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β， 20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タク ス−11−エン−13α−イルの酸性媒体中での脱保護の後に得られる（２Ｒ，３Ｓ ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ ピオン酸４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキ シ−１ーヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エ ン−13α−イルのエタノール溶液に直接作業することが可能である。 以下の実施例は本発明を具体的に説明する。 実施例１ ２gの粗（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ キシ−３−フェニルプロピオン酸４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオ キシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロ パ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イルおよび20cm³の無水エタノールを三ツ口 フラスコに導入する。20cm³の水を、およそ45分にわたって50℃で攪拌された溶 液に添加し、そして得られる懸濁液を、その後、ほぼ20℃の温度に冷却する。濾 過後、生成物を、フィルター上で、20cm³の無水エタノール／水（体積で１／１ ）混合物で洗浄し、そして、生成物を、その後、40℃で減圧（5.3kPa）下に乾燥 する。ＴＧＡにより3.8％の水を含有する（4.15％の二水和物の水分含量の理論 値）、1.64gの（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒ ドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４，10β−ジアセトキ シ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキ ソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル二水和物が得ら れる。得られた収率はおよそ80％である。ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末図）図は、かよう に得られる生成物が二水和物の特徴を表すことを示す。 Ｘ線粉末図は、コバルト対陰極管（λＫ_a1＝1.7889Å）をもつフィリップス ＰＷ １７００［Philips PW 1700］（商標）装置を使用して得られ、掃引は、 増加あたり１秒の速度で0.02゜２−Θの増加で初期掃引角度５゜２−Θ、最終掃 引角度40゜２−Θで、かつ、シリコーン錠剤(pastille)を使用して実行される。 熱重量分析（ＴＧＡ）を、１分あたり10℃の温度勾配で初期温度25℃かつ最終 温度300℃で、パーキン エルマー ＴＧＡ７［Perkin-Elmer TGA 7］（商標） 熱てんびんを使用して実施する。 実施例２ 515gの粗（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ キシ−３−フェニルプロピオン酸４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオ キシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロ パ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル二水和物および４リットルの無水エタノ ールを、窒素でパージされた反応器に導入する。この懸濁液を、溶解が完結する まで35〜40℃で加熱し、そして、反応器を８kPaの減圧下に置く。およそ８リッ トルの溶媒を一定体積で蒸留し、反応器に連続的にエタノール（８リットル）を 供給する。反応器を大気圧に戻した後、溶液を、0.45μmのフィルター布を装備 されたフィルターを通過させることにより不純物を除去する。フィルター を１リットルの無水エタノールですすいだ後、およそ1.8リットルの水を、40℃ で１時間にわたり溶液全体に添加する。８gの（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブト キシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４，10β− ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ −９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル二水 和物で開始した後、混合物をほぼ20℃の温度で15時間冷却する。懸濁液をその後 40℃に加熱し、そしてその後、1.66リットルの水を４時間にわたり添加する。混 合物をほぼ20℃の温度に冷却し、そして17時間攪拌したままにする。懸濁液を焼 結ガラスで濾過し、そして、濾過された生成物を1.25リットルのアルコール／水 （体積で50／50）混合物で洗浄する。生成物を、水の貯え(stock)の存在下、35 ℃で5.3kPaで72時間、そしてその後、水の貯えなしで35℃で2.7kPaで８時間、そ して再度、水の貯え(stock)の存在下、35℃で5.3kPaで16時間、オーブン中で乾 燥する。4.0％の水（カール・フィッシャー）を含有する、491gの（２Ｒ，３Ｓ ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ ピオン酸４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキ シ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エ ン−13α−イル二水和物がかように得られる。ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末図）図は、か ように得られる生成物が二水和物の形態で存在することを示す（（２Ｒ，３Ｓ） −３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ オン酸４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ −１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン −13α−イル二水和物の水 分含量の理論値4.15％）。 Ｘ線粉末図は実施例１で記述される条件下で得られる。 実施例３ ２gの粗（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ キシ−３−フェニルプロピオン酸４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオ キシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロ パ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イルおよび20cm³のアセトンを、三ツ口丸底 フラスコに導入する。ほぼ20℃の温度で攪拌される、得られる溶液を、およそ35 分にわたって20cm³の水で処理する。得られる懸濁液をおよそ15分間攪拌する。 濾過後、生成物をフィルター上で20cm³のアセトン／水（体積で１／１）混合物 で２度洗浄し、そして生成物をその後40℃で減圧（5.3kPa）下に乾燥する。1.28 gの（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ− ３−フェニルプロピオン酸４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ− ５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ ］タクス−11−エン−13α−イル二水和物がかように得られる。得られる収率は およそ75％である。ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末図）図は、かように得られる生成物が二 水和物の特徴を表すことを示す。 Ｘ線粉末図は実施例１で記述される条件下で得られる。 実施例４ 120gの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニル−２−（４−メ トキシフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸４，10β−ジ アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エ ポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11 −エン−13α−イルおよび1.08リットルの酢酸エチルを、窒素でパージされた反 応器に導入する。懸濁液をほぼ20℃の温度で攪拌し、そしてその後、17.6cm³の 水中の3.25cm³の36％塩酸の溶液を導入する。３時間30分間維持した後、350cm³ の水中の3.5gの炭酸水素ナトリウムの溶液を反応器に装填し、そして攪拌を15分 間実施する。沈降および水相を引き出すことによる分離の後、洗浄を、350cm³の 水で引き続いて２度実施する。有機相を、350cm³の残留体積が達せられるまでお よそ25℃で減圧下に濃縮し、そしてその後、350cm³の無水エタノールを導入する 。減圧下での蒸留を、1.5リットルの無水エタノールを供給しつつ、酢酸エチル が徹底的に除去されるまで、およそ30℃で再開する。溶液を40℃に加熱し、そし てその後、470cm³の水を15分にわたり添加する。この溶液に、40cm³の水および4 0cm³の無水エタノールの混合物中の１gの（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシ カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４，10β−ジア セトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９ −オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル二水和物 の懸濁液で核を入れる。およそ40℃で15時間維持した後、410cm³の水を４〜５時 間にわたり添加し、そして、懸濁液をその後20℃に冷却する。濾過、およびフィ ルター上で生成物を洗浄した後、生成物を25℃で減圧（2.7kPa）下15時間、そし てその後35℃で24時間乾燥する。4.3％の水（カール・フィッシャー）を含有す る、102gの（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ キシ−３−フェニルプロピオン酸４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオ キシ−５β，20−エポキシ− １−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン− 13α−イル二水和物が、およそ93％の収率でかように得られる。 ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末図）図は、かように得られる生成物が二水和物の特徴を表す ことを示す。 Ｘ線粉末図は実施例１で記述される条件下で得られる。 請求の範囲 １．（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ− ３−フェニルプロピオン酸４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ− ５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ ］タクス−11−エン−13α−イル二水和物。 ２．（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ− ３−フェニルプロピオン酸４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ− ５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ ］タクス−11−エン−13α−イルもしくはその水和物が、水および１ないし３個 の炭素原子を含有する脂肪族アルコールの混合物もしくは水および３ないし４個 の炭素原子を含有するケトンの混合物から結晶化されること、得られる生成物が 減圧下に乾燥されること、そしてそれが場合によっては40％より大きなもしくは 40％に等しい相対湿度条件下で維持されること、またはその生成物が40％より大 きなもしくは40％に等しい相対湿度条件下で直接乾燥されること、を特徴とする 、（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３ −フェニルプロピオン酸４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５ β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］ タクス−11−エン−13α−イル二水和物の製造方法。 ３．水／アルコールおよび水／ケトンの最終体積比が３／１ないし１／３の間で あることを特徴とする、請求の範囲２に記載の方法。 ４．アルコールがエタノールでありかつケトンがアセトンであることを 特徴とする、請求の範囲２および３のいずれかに記載の方法。 ５．乾燥または40％より大きなもしくは40％に等しい相対湿度下での至適な維持 がほぼ５kPaの圧でほぼ40℃の温度で実施されること、および、生成物がこれら の条件下で３と５％との間の水分で安定することを特徴とする、請求の範囲２に 記載の方法。 ６．製造が、（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒド ロキシ−３−フェニルプロピオン酸４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイル オキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプ ロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イルのエタノール溶液から直接実施される ことを特徴とする、請求の範囲２に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 オテラン，ジヤン―ルネ フランス・エフ―91180サン―ジエルマン ―レ―アルパジヨン・レジダンスレサンド ルネ51 (54)【発明の名称】 ４，10β―ジアセトキシ―２α―ベンゾイルオキシ―５β，20―エポキシ―１―ヒドロキシ―９ ―オキソ―19―ノルシクロプロパ［ｇ］タクス―11―エン―13α―イル（２Ｒ，３Ｓ）―３―ｔ ｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノ―２―ヒドロキシ―３―フェニルプロピオネート二水和物お よびそれの製造方法

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ− １−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン− 13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ キシ−３−フェニルプロピオネート二水和物。 ２．４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ− １−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン− 13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ キシ−３−フェニルプロピオネートもしくはその水和物を、水および１ないし３ 個の炭素原子を含有する脂肪族アルコールの混合物もしくは水および３ないし４ 個の炭素原子を含有するケトンの混合物から結晶化すること、得られる生成物を 減圧下に乾燥させること、次いで場合によってはそれを40％より大きなもしくは 40％に等しい相対湿度条件下で維持すること、またはその生成物を40％より大き なもしくは40％に等しい相対湿度条件下で直接乾燥すること、を特徴とする、４ ，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒ ドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α− イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ− ３−フェニルプロピオネート二水和物の製造方法。 ３．水／アルコールおよび水ケトンの最終体積比が３／１ないし１／３の間であ ることを特徴とする、請求の範囲２に記載の方法。 ４．アルコールがエタノールでありかつケトンがアセトンであることを特徴とす る、請求の範囲２および３のいずれかに記載の方法。 ５．乾燥または40％より大きなもしくは40％に等しい相対湿度下での至適な維持 がほぼ５kPaの圧でほぼ40℃の温度で実施されること、および、生成物がこれら の条件下で３と５％との間の水分で安定することを特徴とする、請求の範囲２に 記載の方法。 ６．製造が、４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エ ポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11 −エン−13α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニル−２ −（４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキシレ ート エステルの酸性媒体中での脱保護により得られる４，10β−ジアセトキシ −２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ −19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）− ３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオ ネートのエタノール溶液から直接実施されることを特徴とする、請求の範囲２に 記載の方法。