JP4059351B2 - 4,10β―ジアセトキシ―2α―ベンゾイルオキシ―5β,20―エポキシ―1―ヒドロキシ―9―オキソ―19―ノルシクロプロパ[g]タクス―11―エン―13α―イル(2R,3S)―3―tert―ブトキシカルボニルアミノ―2―ヒドロキシ―3―フェニルプロピオネート二水和物およびそれの製造方法 - Google Patents
4,10β―ジアセトキシ―2α―ベンゾイルオキシ―5β,20―エポキシ―1―ヒドロキシ―9―オキソ―19―ノルシクロプロパ[g]タクス―11―エン―13α―イル(2R,3S)―3―tert―ブトキシカルボニルアミノ―2―ヒドロキシ―3―フェニルプロピオネート二水和物およびそれの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4059351B2 JP4059351B2 JP52179097A JP52179097A JP4059351B2 JP 4059351 B2 JP4059351 B2 JP 4059351B2 JP 52179097 A JP52179097 A JP 52179097A JP 52179097 A JP52179097 A JP 52179097A JP 4059351 B2 JP4059351 B2 JP 4059351B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- diacetoxy
- benzoyloxy
- oxo
- tert
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートは、著しい抗癌および抗白血病の特性を表す。
4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートは、国際出願PCT WO 94/13654により具体的に記述される方法に従って製造される。
4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート二水和物が、無水生成物のものより顕著に優れた安定性を表すことが見出された。
本発明によれば、4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート二水和物は、4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートの結晶化、あるいは、水および1ないし3個の炭素原子を含有する脂肪族アルコールの混合物もしくは水および3ないし4個の炭素原子を含有するケトンの混合物からの二水和物の再結晶化、次いで、単離された生成物を減圧下で乾燥することおよび場合によっては40%より大きなもしくは40%に等しい相対湿度中で維持することまたは40%より大きなもしくは40%に等しい相対湿度の空気中で直接乾燥すること、により得ることができる。
本発明に記載の方法を実施するため、
・4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートもしくはその水和物を、1ないし3個の炭素原子を含有する脂肪族アルコールもしくは3ないし4個の炭素原子を含有するケトンに溶解すること、
・その溶液を水で処理すること、
・この溶液に二水和物の核を入れ、そしてその後再度水で処理すること、
・得られる結晶を分離すること、その後
・減圧下にそれらを乾燥し、そしてその後、場合によっては、40%より大きなもしくは40%に等しい相対湿度の空気中でそれらを維持すること、すなわち、40%の相対湿度についての例として、25℃の温度についておよそ1.33kPaの残留圧下で、また、45℃の温度についておよそ3.86kPaの残留圧下で乾燥すること、
・または、それらを直接、40%より大きなもしくは40%に等しい相対湿度の空気中で乾燥すること、すなわち、40%の相対湿度についての例として、25℃の温度についておよそ1.33kPaの残留圧下で、また、45℃の温度についておよそ3.86kPaの残留圧下で乾燥すること、
がとりわけ有利でありうる。
一般に、4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートもしくはその水和物が、脂肪族アルコール好ましくはエタノールの過剰に、もしくはケトン好ましくはアセトンの過剰に溶解される。好ましくは、アルコールもしくはケトンの量は、使用される4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートの重量に関して体積で4と16との間の割合である。
一般に、水が、水/アルコールもしくは水/ケトンの最終的体積比が1/3と3/1との間であるように添加される。
結晶化する4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート二水和物は、好ましくは濾過もしくは遠心分離により分離される。乾燥、または、40%より大きなもしくは40%に等しい相対湿度の空気中での至適な維持が、一般に0.5と30kPaとの間、好ましくはほぼ5kPaの減圧下、10と70℃との間、好ましくはほぼ40℃の温度で実施される。
当該生成物の水活性等温線(water activity isotherm)を検討した。かように、強制乾燥により作為的に脱水された、4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート二水和物のサンプルを、制御された相対湿度(RH)の空気中に25℃で維持した。TGAにより決定される水分含量は、当該生成物が、相対湿度が40%より大きいもしくは40%に等しい場合(二水和物について4.15%の理論上の水分含量)、ほぼ4%(3と5%との間)の含量で安定することを示す。
本発明に記載の方法を使用するために、4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボネートの酸性媒体中での脱保護の後に得られる4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートのエタノール溶液に直接作業することが可能である。
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
実施例1
2gの粗4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートおよび20cm3の無水エタノールを三ツ口フラスコに導入する。20cm3の水を、およそ45分にわたって50℃で攪拌された溶液に添加し、そして得られる懸濁液を、その後、ほぼ20℃の温度に冷却する。濾過後、生成物を、フィルター上で、20cm3の無水エタノール/水(体積で1/1)混合物で洗浄し、そして、生成物を、その後、40℃で減圧(5.3kPa)下に乾燥する。TGAにより3.8%の水を含有する(4.15%の二水和物の水分含量の理論値)、1.64gの4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート二水和物が得られる。得られた収率はおよそ80%である。XRPD(X線粉末図)図は、こうして得られる生成物が二水和物の特徴を表すことを示す。
X線粉末図は、コバルト対陰極管(λKa1=1.7889Å)をもつフィリップスPW 1700[Philips PW 1700](商標)装置を使用して得られ、掃引は、増加あたり1秒の速度で0.02°2−Θの増加で初期掃引角度5°2−Θ、最終掃引角度40°2−Θで、かつ、シリコーン錠剤(pastille)を使用して実行される。熱重量分析(TGA)を、1分あたり10℃の温度勾配で初期温度25℃かつ最終温度300℃で、パーキン エルマーTGA7[Perkin-Elmer TGA 7](商標)熱てんびんを使用して実施する。
実施例2
515gの粗4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート二水和物および4リットルの無水エタノールを、窒素でパージされた反応器に導入する。この懸濁液を、溶解が完結するまで35〜40℃で加熱し、そして、反応器を8kPaの減圧下に置く。およそ8リットルの溶媒を一定体積で蒸留し、反応器に連続的にエタノール(8リットル)を供給する。反応器を大気圧に戻した後、溶液を、0.45μmのフィルター布を装備されたフィルターを通過させることにより不純物を除去する。フィルターを1リットルの無水エタノールですすいだ後、およそ1.8リットルの水を、40℃で1時間にわたり溶液全体に添加する。8gの4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート二水和物で開始した後、混合物をほぼ20℃の温度で15時間冷却する。懸濁液をその後40℃に加熱し、そしてその後、1.66リットルの水を4時間にわたり添加する。混合物をほぼ20℃の温度に冷却し、そして17時間攪拌したままにする。懸濁液を焼結ガラスで濾過し、そして、濾過された生成物を1.25リットルのアルコール/水(体積で50/50)混合物で洗浄する。生成物を、水の貯え(stock)の存在下、35℃で5.3kPaで72時間、そしてその後、水の貯えなしで35℃で2.7kPaで8時間、そして再度、水の貯え(stock)の存在下、35℃で5.3kPaで16時間、オーブン中で乾燥する。4.0%の水(カール・フィッシャー)を含有する、491gの4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート二水和物がこうして得られる。XRPD(X線粉末図)図は、こうして得られる生成物が二水和物の形態で存在することを示す(4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート二水和物の水分含量の理論値4.15%)。
X線粉末図は実施例1で記述される条件下で得られる。
実施例3
2gの粗4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートおよび20cm3のアセトンを、三ツ口丸底フラスコに導入する。ほぼ20℃の温度で攪拌される、得られる溶液を、およそ35分にわたって20cm3の水で処理する。得られる懸濁液をおよそ15分間攪拌する。濾過後、生成物をフィルター上で20cm3のアセトン/水(体積で1/1)混合物で2度洗浄し、そして生成物をその後40℃で減圧(5.3kPa)下に乾燥する。1.28gの4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート二水和物がこうして得られる。得られる収率はおよそ75%である。XRPD(X線粉末図)図は、こうして得られる生成物が二水和物の特徴を表すことを示す。
X線粉末図は実施例1で記述される条件下で得られる。
実施例4
120gの4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートおよび1.08リットルの酢酸エチルを、窒素でパージされた反応器に導入する。懸濁液をほぼ20℃の温度で攪拌し、そしてその後、17.6cm3の水中の3.25cm3の36%塩酸の溶液を導入する。3時間30分間維持した後、350cm3の水中の3.5gの炭酸水素ナトリウムの溶液を反応器に装填し、そして攪拌を15分間実施する。沈降および水相を引き出すことによる分離の後、洗浄を、350cm3の水で引き続いて2度実施する。有機相を、350cm3の残留体積が達せられるまでおよそ25℃で減圧下に濃縮し、そしてその後、350cm3の無水エタノールを導入する。減圧下での蒸留を、1.5リットルの無水エタノールを供給しつつ、酢酸エチルが徹底的に除去されるまで、およそ30℃で再開する。溶液を40℃に加熱し、そしてその後、470cm3の水を15分にわたり添加する。この溶液に、40cm3の水および40cm3の無水エタノールの混合物中の1gの4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート二水和物の懸濁液で核を入れる。およそ40℃で15時間維持した後、410cm3の水を4〜5時間にわたり添加し、そして、懸濁液をその後20℃に冷却する。濾過、およびフィルター上で生成物を洗浄した後、生成物を25℃で減圧(2.7kPa)下15時間、そしてその後35℃で24時間乾燥する。4.3%の水(カール・フィッシャー)を含有する、102gの4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート二水和物が、およそ93%の収率でかように得られる。XRPD(X線粉末図)図は、かように得られる生成物が二水和物の特徴を表すことを示す。
X線粉末図は実施例1で記述される条件下で得られる。
Claims (6)
- 4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート二水和物。
- 4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートもしくはその水和物が、水および1ないし3個の炭素原子を含有する脂肪族アルコールの混合物もしくは水および3ないし4個の炭素原子を含有するケトンの混合物から結晶化されること、得られる生成物が減圧下に乾燥され、そしてそれが40%より大きなもしくは40%に等しい相対湿度条件下で維持されること、またはその生成物が40%より大きなもしくは40%に等しい相対湿度条件下で直接乾燥されること、を特徴とする、4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート二水和物の製造方法。
- 水/アルコールおよび水/ケトンの最終体積比が3/1ないし1/3の間であることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- アルコールがエタノールでありかつケトンがアセトンであることを特徴とする、請求項2および3のいずれかに記載の方法。
- 乾燥または40%より大きなもしくは40%に等しい相対湿度下での至適な維持がほぼ5kPaの圧でほぼ40℃の温度で実施されること、および、生成物がこれらの条件下で3と5%との間の水分で安定することを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 製造が、4,10β−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−9−オキソ−19−ノルシクロプロパ[g]タクス−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートのエタノール溶液から直接実施されることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR95/14841 | 1995-12-14 | ||
FR9514841A FR2742438B1 (fr) | 1995-12-14 | 1995-12-14 | Dihydrate du (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy- 3-phenylpropionate de 4,10beta-diacetoxy-2alpha-benzoyloxy- 5beta,2o-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa(g)tax-11- ene-13alpha-yle, et son procede de preparation |
PCT/FR1996/001957 WO1997021695A1 (fr) | 1995-12-14 | 1996-12-09 | DIHYDRATE DU (2R,3S)-3-TERT-BUTOXYCARBONYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4,10β-DIACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1-HYDROXY-9-OXO-19-NOR-CYCLOPROPA[G]TAX-11-ENE-13α-YLE, ET SON PROCEDE DE PREPARATION |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000501722A JP2000501722A (ja) | 2000-02-15 |
JP4059351B2 true JP4059351B2 (ja) | 2008-03-12 |
Family
ID=9485512
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52179097A Expired - Fee Related JP4059351B2 (ja) | 1995-12-14 | 1996-12-09 | 4,10β―ジアセトキシ―2α―ベンゾイルオキシ―5β,20―エポキシ―1―ヒドロキシ―9―オキソ―19―ノルシクロプロパ[g]タクス―11―エン―13α―イル(2R,3S)―3―tert―ブトキシカルボニルアミノ―2―ヒドロキシ―3―フェニルプロピオネート二水和物およびそれの製造方法 |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0876361B1 (ja) |
JP (1) | JP4059351B2 (ja) |
KR (1) | KR100429330B1 (ja) |
CN (1) | CN101113143A (ja) |
AR (1) | AR004380A1 (ja) |
AT (1) | ATE204573T1 (ja) |
AU (1) | AU713086C (ja) |
BG (1) | BG63010B1 (ja) |
BR (1) | BR9611957A (ja) |
CA (1) | CA2236545C (ja) |
CO (1) | CO4810227A1 (ja) |
CZ (1) | CZ288998B6 (ja) |
DE (1) | DE69614716T2 (ja) |
DK (1) | DK0876361T3 (ja) |
DZ (1) | DZ2140A1 (ja) |
EA (1) | EA000668B1 (ja) |
ES (1) | ES2162123T3 (ja) |
FR (1) | FR2742438B1 (ja) |
GR (1) | GR3036437T3 (ja) |
HU (1) | HU224962B1 (ja) |
IL (1) | IL124766A (ja) |
IN (1) | IN185809B (ja) |
MY (1) | MY115886A (ja) |
NO (1) | NO317356B1 (ja) |
NZ (1) | NZ323964A (ja) |
OA (1) | OA11012A (ja) |
PL (1) | PL187613B1 (ja) |
PT (1) | PT876361E (ja) |
RO (1) | RO115880B1 (ja) |
SK (1) | SK282512B6 (ja) |
TN (1) | TNSN96157A1 (ja) |
TR (1) | TR199801087T2 (ja) |
TW (1) | TW358093B (ja) |
UA (1) | UA55401C2 (ja) |
UY (1) | UY24387A1 (ja) |
WO (1) | WO1997021695A1 (ja) |
ZA (1) | ZA9610200B (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102851740A (zh) * | 2011-06-30 | 2013-01-02 | 复旦大学 | 一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1995
- 1995-12-14 FR FR9514841A patent/FR2742438B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-12 UA UA98063068A patent/UA55401C2/uk unknown
- 1996-12-02 UY UY24387A patent/UY24387A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 ZA ZA9610200A patent/ZA9610200B/xx unknown
- 1996-12-04 TW TW085114946A patent/TW358093B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 HU HU9904048A patent/HU224962B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 CA CA002236545A patent/CA2236545C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 TR TR1998/01087T patent/TR199801087T2/xx unknown
- 1996-12-09 AU AU11013/97A patent/AU713086C/en not_active Ceased
- 1996-12-09 EP EP96941720A patent/EP0876361B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 CN CNA2007101024535A patent/CN101113143A/zh active Pending
- 1996-12-09 WO PCT/FR1996/001957 patent/WO1997021695A1/fr active IP Right Grant
- 1996-12-09 KR KR10-1998-0704420A patent/KR100429330B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 IL IL12476696A patent/IL124766A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 BR BR9611957A patent/BR9611957A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 EA EA199800452A patent/EA000668B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 NZ NZ323964A patent/NZ323964A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 JP JP52179097A patent/JP4059351B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 DK DK96941720T patent/DK0876361T3/da active
- 1996-12-09 CZ CZ19981830A patent/CZ288998B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 SK SK790-98A patent/SK282512B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 RO RO98-01069A patent/RO115880B1/ro unknown
- 1996-12-09 DE DE69614716T patent/DE69614716T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 DZ DZ960185A patent/DZ2140A1/fr active
- 1996-12-09 PL PL96327451A patent/PL187613B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 AT AT96941720T patent/ATE204573T1/de active
- 1996-12-09 ES ES96941720T patent/ES2162123T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 PT PT96941720T patent/PT876361E/pt unknown
- 1996-12-12 IN IN2788DE1996 patent/IN185809B/en unknown
- 1996-12-13 CO CO96065734A patent/CO4810227A1/es unknown
- 1996-12-13 AR ARP960105668A patent/AR004380A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-13 MY MYPI96005258A patent/MY115886A/en unknown
- 1996-12-13 TN TNTNSN96157A patent/TNSN96157A1/fr unknown
-
1998
- 1998-06-04 NO NO19982561A patent/NO317356B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 BG BG102535A patent/BG63010B1/bg unknown
- 1998-06-15 OA OA9800085A patent/OA11012A/fr unknown
-
2001
- 2001-08-23 GR GR20010400773T patent/GR3036437T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3635432B2 (ja) | オメプラゾールマグネシウムの製法 | |
JPH10502627A (ja) | 4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート三水和物の製造法 | |
EP2397141A1 (en) | Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof | |
EP3309149B1 (en) | 6-bromo-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide crystal and method for producing same | |
FI90873C (fi) | Menetelmä 7 -/(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-(1-imidatso/1,2-b/-pyridatsinium)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridin kiteiden valmistamiseksi | |
JP4059351B2 (ja) | 4,10β―ジアセトキシ―2α―ベンゾイルオキシ―5β,20―エポキシ―1―ヒドロキシ―9―オキソ―19―ノルシクロプロパ[g]タクス―11―エン―13α―イル(2R,3S)―3―tert―ブトキシカルボニルアミノ―2―ヒドロキシ―3―フェニルプロピオネート二水和物およびそれの製造方法 | |
JP3782449B2 (ja) | (2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル三水和物の製造法 | |
WO2003087039A1 (fr) | Nouveau cristal de nateglinide | |
JP6894489B2 (ja) | ベラプロスト−314d・一水和物結晶及びその製造方法 | |
KR101119625B1 (ko) | 베툴론산의 고순도 정제방법, 고순도 베툴론산을 이용한 피페라진 베툴론산 아마이드 유도체의 제조방법과 그 유도체, 고순도 베툴론산을 이용한 고순도 비오씨-라이시네이티드 베툴론산 정제방법 | |
JP4892821B2 (ja) | エパルレスタット製造法 | |
US6150541A (en) | 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation | |
US3784562A (en) | Methyl acetoacetic ester enamine of d-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)glycine, sodium salt-dimethylformamide adduct | |
CN112898279A (zh) | 一种高纯度的泊沙康唑的精制方法 | |
JP2894525B2 (ja) | 結晶性テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム及びその製造法 | |
JP2018012654A (ja) | (1S)−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルヘミ(+)−ジ−(p−トルオイル)酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた(1S)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル及びその塩の製造方法 | |
CN111410632A (zh) | 一种瑞戈非尼的精制方法 | |
EP3083551B1 (en) | Crystalline form of tapentadol intermediate | |
MXPA98004604A (en) | Dihydrate (2r, 3s) -3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4, iobeta-diacetoxi-2alfa-benzoiloxi-5beta, 20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor- ciclopropa [g] tax-11- en-13alfa-ilo, and its preparation procedure | |
JP2018016569A (ja) | (1s)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法 | |
HU206359B (en) | Process for producing non-solvated "a" crystalline form of 3-/(4-cinnamyl-1-piperazinyl)-iminomethyl/-rifamycin-sv | |
JPH0739410B2 (ja) | 6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリンの新規製造法 | |
JP2022074008A (ja) | トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法 | |
CN114057727A (zh) | 一种唑吡坦中间体的合成方法 | |
JPH1017580A (ja) | 結晶質l−アスコルビン酸−2−リン酸エステルナトリウム塩の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070710 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071009 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20071204 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20071213 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101228 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101228 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111228 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111228 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121228 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121228 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131228 Year of fee payment: 6 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |