CN114057727A - 一种唑吡坦中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种唑吡坦中间体的合成方法。合成中间体1二氯乙酰胺的过程中，先向反应器中通入二甲胺气体，然后将二氯乙酰氯滴加到反应器中进行反应。本发明所述的制备方法制备得到的中间产物3的纯度和得率高，更重要的是，本发明所述的方法在放大实验后取得了比实验室更优异的效果，因此本发明的方法尤其适用于大规模地工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种唑吡坦中间体的合成方法。
背景技术
唑吡坦(Ⅰ)，英文名为Zolpidem，化学名为N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，是由法国赛诺菲公司研制的一种非苯二氮卓类的咪唑并吡啶类的短效镇静催眠药，于1988年首次上市用于治疗失眠以及脑部疾病。临床研究显示，唑吡坦作为新一代的催眠药，选择性高，对苯二氮杂卓受体BZRl的亲和力强于BZR2，半衰期短，作用时间仅维持1.6小时，撤药无反弹，副作用小且对呼吸无抑制作用，是目前最受欢迎的镇静催眠药之一。目前有多种合成唑吡坦的路线。
专利文献US4794185使用6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[l，2-a]吡啶和N,N-二甲基乙醛酸酰胺缩二甲醇缩合得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-3-(2-羟基)二甲氨基羰基甲基咪唑并[l，2-a]吡啶，然后氯化亚砜取代反应得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-3-(2-氯)二甲氨基羰基甲基咪唑并[l，2-a]吡啶盐酸盐，再硼氢化钠脱氯制备唑吡坦盐酸盐，反应过程描述为如下合成路线：
上述合成路线合成中间产物
的过程中，得率低，纯度低，而且在应用于工业化生产的过程中存在各种问题。
发明内容
针对现有技术中存在的上述合成路线中得到的中间产物的得率和纯度低，而且不适用于工业化生产的问题，本发明提供一种适于工业化生产的唑吡坦中间体的合成方法，其合成路线为：
合成中间体1的过程中，先向反应器中通入二甲胺气体，然后将二氯乙酰氯滴加到反应器中进行反应。
优选的，所述反应器中添加有二氯甲烷作为反应溶剂。
优选的，将所述二氯乙酰氯稀释后进行滴加。
优选的，将所述二氯乙酰氯由二氯甲烷稀释后进行滴加。
优选的，稀释后所述二氯乙酰氯与所述二氯甲烷的质量体积比为1:1～4。
优选的，合成中间体1的过程中，控制反应体系的温度为1～5℃。
优选的，所述二甲胺气体与所述二氯乙酰氯的摩尔比为1～3:1。
优选的，合成中间体1的反应结束后，调节体系的pH至7～8，静置后收集有机相。
优选的，所述中间体2合成的过程中，所述中间体1与甲醇钠的摩尔比为1：2～3。
优选的，所述中间体2合成的过程中，将二氯乙酰胺的乙腈溶液滴加到甲醇钠的甲醇溶液中。
优选的，控制所述二氯乙酰胺在乙腈中的浓度为1.5～2.5g/ml。
优选的，制备得到所述中间体2后，通过以下方法对其进行纯化：将反应体系冷却至30-35℃，用盐酸调pH7～8，搅拌，过滤，滤液旋干；加入二氯甲烷，搅拌，过滤，收集滤液并浓缩干燥。
本发明具有如下有益效果：
1)本发明通过对合成中间体1和中间体2过程的优化，使得中间体3的纯度和得率大大提高。
2)本发明所述的方法在放大实验后取得了比实验室更优异的效果，因此本发明的方法尤其适用于大规模地工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备唑吡坦中间体1的高效液相色谱图；
图2为本发明实施例1制备唑吡坦中间体1的高效液相色谱峰结果图。
具体实施方式
下面通过附加技术特征对本发明进行详细说明。
本发明所述的方法，其合成路线为：
合成中间体1的过程中，先向反应器中通入二甲胺气体，然后将二氯乙酰氯滴加到反应器中进行反应。
二氯乙酰氯遇水易分解，但是现有技术中一般将二氯乙酰氯滴加到二甲胺的水溶液中进行反应，这是由于与水相比，二氯乙酰氯更易与二甲胺进行反应，因此不会引起二氯乙酰氯的水解。但是将上述反应进行扩大后发现，在大规模的反应中，当二氯乙酰氯遇到大量的水时，会发生大幅度的水解，严重地影响产品的收率和纯度，因此本发明提出了上述的方法，将二氯乙酰氯与二甲胺的气体直接进行反应，而不是与二甲胺的水溶液进行反应，可有效地促进反应地充分进行，提高产物的得率。
根据一些优选的实施例，所述反应容中添加有二氯甲烷作为反应溶剂。以二氯甲烷作为溶剂，可为反应提供良好的介质，使得目标产物溶于反应介质中，促进反应的进行。
根据一些优选的实施例，将所述二氯乙酰氯稀释后进行滴加。将二氯乙酰氯稀释后进行添加，可减少反应的激烈程度，促进反应的充分进行。
根据一些优选的实施例，将所述二氯乙酰氯由二氯甲烷稀释后进行滴加。用二氯甲烷对二氯乙酰氯进行稀释，可更好地促进反应地进行。
根据一些优选的实施例，稀释后二氯乙酰氯与所述二氯甲烷的质量体积比为1:1～4。稀释到上述程度，既不会因为二氯甲烷的浓度过大导致反应不彻底，也不会因为添加量过少影响反应速度，最终可提高产品的得率。
根据一些优选的实施例，合成中间体1的过程中，控制反应体系的温度为1～5℃。由于二甲胺与二氯乙酰氯的反应较激烈，因此现有技术中一般通过滴加和低温的方式来控制反应的速度，以促进反应地完全进行，得到高得率的中间体1，但是在本发明以二甲胺气体直接进行反应的情况下，将反应的温度适当提高，反而有利于促进反应地完全进行，得到高得率的产品。
根据一些优选的实施例，二甲胺与二氯乙酰氯的摩尔比为1～3:1。
根据一些优选的实施例，合成中间体1的反应结束后，调节体系的pH至7～8，静置后收集有机相。调节体系的pH，一方面除掉反应副产物盐酸，另一方面使中间体1生成游离碱，而不是盐酸盐的形式，便于萃取分离。
根据一些优选的实施例，所述中间体2合成的过程中，所述中间体1与甲醇钠与的摩尔比为1：2～3。控制甲醇钠的用量在上述范围内，不容易产生副产物。
根据一些优选的实施例，所述中间体2合成的过程中，将二氯乙酰胺的乙腈溶液滴加到甲醇钠的甲醇溶液中。通过上述操作可控制反应速率，防止副产物的产生。
根据一些优选的实施例，所述中间体2合成的过程中，二氯乙酰胺的乙腈溶液中，二氯乙酰胺的质量浓度为1.5～2.5g/L。
根据一些优选的实施例，所述甲醇钠的甲醇溶液中，甲醇钠的质量分数为20～40％。
根据一些优选的实施例，制备得到所述中间体2后，通过以下方法对其进行纯化：将反应体系冷却至30-35℃，用盐酸调pH7～8，搅拌，过滤，滤液旋干；加入二氯甲烷，搅拌，过滤，收集滤液并浓缩干燥。
所述中间体3的合成采用常规的方法进行即可。
根据一些优选的实施例，其合成方法为：将中间体2、水、冰醋酸和浓盐酸投入反应器中，于50℃下保温活化1-2h，加入醋酸钠调节pH＝4～5，加环合物
和1，2-二氯乙烷进行反应，即得中间体3。
本发明所述质量体积比中质量和体积均为标准单位，如质量单位为g，体积单位为ml等。
下面通过实施例对本发明进行具体的说明
实施例1
本实施例涉及中间体1的制备，包括如下步骤：
中间体1的制备
将200ml二氯甲烷投入到反应瓶，通入二甲胺气体，使得二甲胺试剂通入摩尔量是二氯乙酰氯的2倍，(所述二甲胺气体由40％的二甲胺溶液加入氢氧化钠制备得到)，控制反应温度0～5℃，滴加含50.0g二氯乙酰氯的二氯甲烷溶液(1ml/g)。
反应完成后，加入酸调节pH至7-8。搅拌并静置20-30分钟，分层，收集有机层。减压干燥得47.85g中间体1(N，N一二甲基一2，2-二氯乙酰胺)。经检测，收率为92.1％，纯度为99.66％(其液相色谱图见图1，液相色谱峰结果图见图2)。
实施例2
本实施例涉及中间体1的制备，与实施例1相比，其区别在于：
采用含50.0g二氯乙酰氯的二氯甲烷溶液(二氯乙酰氯的浓度为2ml/g)，得中间体1，收率为90.4％，纯度为98.36％。
实施例3
本实施例涉及中间体1的制备，与实施例1相比，其区别在于：
滴加含50.0g二氯乙酰氯的二氯甲烷溶液(二氯乙酰氯的浓度为4ml/g)，得中间体1，收率为90.4％，纯度为98.36％。
实施例4
本实施例涉及中间体1的制备，与实施例1相比，其区别在于：
进行放大实验，二氯乙酰氯的添加量放大至1kg，得中间体1，收率为99.1％，纯度为99.51％。
实施例5
与实施例1相比，区别在于，不稀释，直接滴加50.0二氯乙酰氯，得45.57g中间体1，收率为86.1％，纯度为96.26％。
实施例6
与实施例1相比，区别在于，反应温度为-10～-5℃，得45.37g中间体1，收率为85.7％，纯度为99.64％。
实施例7
与实施例1相比，区别在于，反应温度为-5-0℃，得45.73g中间体1收率为86.4％，纯度为99.68％。
实施例8
与实施例1相比，区别在于，滴加50.0g二氯乙酰氯的二氯甲烷溶液(二氯乙酰氯的浓度为0.5ml/g)，收率为87.25％，纯度为99.51％。
对比例1
参考专利US4794185，将40％二甲胺的水溶液投入到反应瓶中，直接滴加50.0g 2，2-二氯乙酰氯，滴速为反应温度控制在-10-0℃，反应完成后，过滤，收集滤渣，水相用二氯甲烷萃取，减压浓缩，合并产物，水洗，干燥，得37.90g中间体1，收率为71.6％，纯度为89.58％。
实施例9
本实施例涉及中间体2的制备，包括如下步骤：
将含有42.33g甲醇钠的甲醇溶液(质量分数为30％)投入反应瓶中，升温至回流。缓慢滴加40g二氯乙酰胺与乙腈80ml形成的溶液(2ml/g)，滴速为2ml/min，滴毕，保温回流反应2-3小时。反应结束后，冷却至30-35℃，用盐酸调pH7～8，搅拌10-20min。过滤，滤液旋干，加入50ml二氯甲烷，搅拌10-20min，过滤，收集滤液并浓缩干燥，得35.17g中间体2：N，N-二甲基-2,2-二甲氧基乙酰胺，收率为93.2％，纯度为99.89％。
实施例10
本实施例涉及中间体2的制备，与实施例9相比，其区别在于：进行放大实验，将中间体1放大至2.2Kg时，收率为98％，纯度为96.67％。
对比例2
参考专利US4794185，将40.0g二氯乙酰胺和80ml乙腈加入到反应瓶中，迅速加入含28.22g甲醇钠的甲醇溶液(质量分数为30％)，加热至回流反应3小时。反应结束后冷却至室温，过滤，浓缩，加入50ml叔丁基甲基醚(TBME)搅拌10-20min，过滤，收集滤液并浓缩干燥，得中间体2，收率为76.9％，纯度为85.37％。
对比例3
与实施例9相比，区别之处在于，甲醇钠是中间体1的6.0-7.0eq时，收率为60.6％，纯度为86.80％
对比例4
与实施例5相比，区别之处在于，甲醇钠是中间体1的1.0-2.0eq时，收率为75.8％，纯度为84.12％。
对比例5
与实施例5相比，区别之处在于，滴加的中间体1在乙腈中的浓度为4g ml，收率为85.21％，纯度为98.47％。
实施例11
本实施例涉及中间体3的制备，包括如下步骤：
将53.00g中间体2、9ml水、36ml冰醋酸、9ml浓盐酸(体积比为1：4：1)投入反应瓶中，搅拌，升温至50℃，于50℃下保温活化2h。加入醋酸钠调节pH＝4～5，加40.0g环合物、100ml 1，2-二氯乙烷，搅拌，升温至回流，回流2-3小时，分水器除水。回流完毕降温至50℃以下，滴入饱和Na2CO3溶液调pH＝7.5，分液，将有机相减压浓缩干后，加100ml异丙醇，升温回流20分钟溶清，然后将液体缓慢降温至产物刚好快析出时，加入晶种，然后再梯度降温，冷却至温度0℃，析晶24小时。过滤，先后用50％异丙醇及大量饮用水洗涤，后继续过滤至干，得白色固体物，干燥20小时。干燥后得42.02g缩合物，收率为72.21％，纯度为99.42％，ESI：m/z[M+H]+324.21。
实施例12
本发明涉及中间体3的合成，具体包括如下步骤：
1)中间体1的制备
将200ml二氯甲烷投入到反应瓶，通入二甲胺气体10-20min，控制反应温度0～5℃，滴加含50.0g二氯乙酰氯的二氯甲烷溶液(1ml/g)。
反应完成后，加入酸调节pH至7-8。搅拌并静置20-30分钟，分层，收集有机层。减压干燥得47.85g中间体1(N，N一二甲基一2，2-二氯乙酰胺)。经检测，收率为92.1％，纯度为99.66％。
2)中间体2的制备
将含有42.33g甲醇钠的甲醇溶液(质量分数为30％)投入反应瓶中，升温至回流。缓慢滴加40g二氯乙酰胺(中间体1)与乙腈60-80ml形成的溶液(1.5-2ml/g)，滴速为2ml/min，滴毕，保温回流反应2-3小时。反应结束后，冷却至30-35℃，用盐酸调pH7～8，搅拌10-20min。过滤，滤液旋干，加入50ml二氯甲烷，搅拌10-20min，过滤，收集滤液并浓缩干燥，得35.17g中间体2：N，N-二甲基-2,2-二甲氧基乙酰胺，收率为93.2％，纯度为99.89％。
3)中间体3的制备，包括如下步骤：
将53.00g中间体2、9ml水、36ml冰醋酸、9ml浓盐酸(体积比为1：4：1)投入反应瓶中，搅拌，升温至50℃，于50℃下保温活化2h。加入醋酸钠调节pH＝4～5，加40.0g环合物、100ml 1，2-二氯乙烷，搅拌，升温至回流，回流2-3小时，分水器除水。回流完毕降温至50℃以下，滴入饱和Na2CO3溶液调pH＝7.5，分液，将有机相减压浓缩干后，加100ml异丙醇，升温回流20分钟溶清，然后将液体缓慢降温至产物刚好快析出时，加入晶种，然后再梯度降温，冷却至温度0℃，析晶24小时。过滤，先后用50％异丙醇及大量饮用水洗涤，后继续过滤至干，得白色固体物，干燥20小时。干燥后得42.02g缩合物，收率为72.21％，纯度为99.42％。
因此，从中间体1到中间体3反应的总收率为61.98％，纯度为99.42％。
对比例6
参考专利US4794185，从中间体1到中间体3制备分别与对比例1、对比例6以及实施例5相同，得到中间体3，总收率为39.76％，纯度为95.41％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种唑吡坦中间体的合成方法，其特征在于，其合成路线为：
合成中间体1的过程中，先向反应器中通入二甲胺气体，然后将二氯乙酰氯滴加到反应器中进行反应。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应器中添加有二氯甲烷作为反应溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，将所述二氯乙酰氯稀释后进行滴加。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，将所述二氯乙酰氯由二氯甲烷稀释后进行滴加；
优选的，稀释后所述二氯乙酰氯与所述二氯甲烷的质量体积比为1:1～4。
5.根据权利要求1～4任一项所述的合成方法，其特征在于，合成中间体1的过程中，控制反应体系的温度为1～5℃。
6.根据权利要求1～5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述二甲胺气体与所述二氯乙酰氯的摩尔比为1～3:1。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，合成中间体1的反应结束后，调节体系的pH至7～8，静置后收集有机相。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体2合成的过程中，所述中间体1与甲醇钠的摩尔比为1：2～3。
9.根据权利要求1或8所述的合成方法，其特征在于，所述中间体2合成的过程中，将二氯乙酰胺的乙腈溶液滴加到甲醇钠的甲醇溶液中；
优选的，控制所述二氯乙酰胺在乙腈中的浓度为1.5～2.5g/ml。
10.根据权利要求1或9所述的合成方法，其特征在于，制备得到所述中间体2后，通过以下方法对其进行纯化：将反应体系冷却至30-35℃，用盐酸调pH7～8，搅拌，过滤，滤液旋干；向旋干后的物料中加入二氯甲烷，搅拌，过滤，收集滤液并浓缩干燥。
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| 周竞成: "酒石酸唑吡坦的合成工艺研究", 天津药学, vol. 14, no. 1, pages 69 - 70 * |
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