FI90873C - Menetelmä 7 -/(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-(1-imidatso/1,2-b/-pyridatsinium)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridin kiteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

i 90873

Menetelmå 73- [ ( Z) - 2- ( 5-amino-1, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli )-2-metok-si-iminoasetamido]-3-(1-imidatso[1, 2-b]-pyridatsinium)metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridin kiteiden valmistami-seksi

Forfarande for framstållning av kristaller av 73-[(Z)-2-(5-ami-no-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(1-imidazo-[1, 2-b]-pyridazinium)metyl-3-kefem-4-karboxylat-hydroklorid

Oheinen keksinto kohdistuu 73-[(Z)-2-(5-amino-l,2, 4-tiadiatsol- 3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-(1-imidatso(1, 2-b]pyridat-sinium)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (josta kåytetåån ohessa lyhyesti nimitystå SCE-2787) hydrokloridin (josta kåytetåån ohessa nimitystå SCE-2787(HC1)] tai sen solvaatin kiteiden valmistukseen. Yhdisteillå on mikrobeja torjuvaa vaikutus-ta.

SCE-2787 on kåyttokelpoinen kefeemiyhdiste, joka on julkaistu japanilaisessa patenttijulkaisussa Kokai Tokkyo Koho 62-149682 (eurooppalainen julkaistu patenttihakemus EP 203271), ja jolla on alia esitetty kaava I, ja jolla on mikrobeja tehokkaasti torjuvaa aktiivisuutta gram-positiivisia sekå gram-negatiivi-sia bakteereja vastaan.

Η,Ν y ( _ N_U— C - CONH— -f N ||

" I N

N J-N J -ch2-N·^^ U) \ ox Y _ OCH, 1 -1

3 C OO

SCE-2787: llå on erinomaista mikrobeja torjuvaa aktii visuutta, mutta siihen liittyy kuitenkin myos eråitå ongelmia. Sitå ei olla kyetty valmistamaan muissa kuin amorfisessa muodossa. Amorfisen kiintoaineen stabiilisuus on epåtyydyttåvå ja kun sitå varastoidaan pitkiå aikoja tavanomaisissa olosuhteissa, se muuttaa våriåån ja sen puhtaus heikkenee (eli aktiivisen aineosan pitoisuus pienenee). Tåmån amorfisen kiintoaineen tuottamiseksi olennaisesti puhtaassa muodossa tarvitaan epå-edullisesti vaivalloisia puhdistusvaiheita.

2

Edellå esitettyjen ongelmien ratkaisemiseen tåhdånneiden pe-rusteellisten tutkimusten tuloksena oheiset keksijåt totesi-vat, ettå yhdistettå SCE-2787 voidaan saada pysyvinå kiteinå ja ettå se on helposti puhdistettavissa kiteyttåmallå. Kuiten-kin todettiin, etta tåten puhdistetun kiteisen yhdisteen SCE-2787 liukoisuus on riittåmåton, jotta sitå voitaisiin kåyttåå injektoimalla annettavana lååkekemikaalina. Nåin olien oheisen keksinnon tavoitteena on saada aikaan yhdisteen SCE-2787 uusi muoto, jonka stabiilisuus ja liukoisuus on tyydyttåvå, ja jota voidaan soveltaa kåytånnosså lååkekemikaalina.

Oheisen keksinnon puitteissa ollaan tehty tutkimuksia, joiden tavoitteena on ollut loytåå mikrobien torjumista ajatellen hyvin aktiivinen SCE-2787-muoto, jonka stabiilisuus varastoi-taessa on hyvå ja liukoisuus veteen riittåvå, ja joka muoto esiintyy mikåli mahdollista kiteisenå, mikå olisi edullista ajatellen puhdistamista, kåsittelyå, puhtautta ja niin edel-leen. Kuitenkin, samalla tavalla kuin usein kefalosporiinien-kin tapauksessa, eråiden SCE-2787-muotojen, joiden liukoisuus ja stabiilisuus ovat riittåvåt, kiteyttåminen on ollut hyvin vaikeata huolimatta siitå, ettå oheisen keksinnon puitteissa on yritetty kåyttåå erilaisia olosuhteita tållaisten stabii-lien ja vesiliukoisten SCE-2787-muotojen kiteyttåmiseksi pit-kien ajanjaksojen aikana. Oheisen keksinnon puitteissa onnis-tuttiin lopulta kiteyttåmåån SCE-2787(HC1) ja todettiin, ettå yhdisteen SCE-2787 monohydrokloridin [eli SEC-2787(HC1)] vesi-liukoisuus on odottamattomasti huomattavasti parempi, ja ettå se voi esiintyå stabiileina kiteinå. Oheisen keksinnon puitteissa tehtiin edelleen tutkimuksia sellaisten menetelmien aikaansaamiseksi, joilla menetelmillå tållå tavalla saaduista, solvaattina olevista kiteistå voitaisiin poistaa niiden sisål-tåmå orgaaninen liuotin, ja joilla SCE-2787(HC1)-kiteitå voitaisiin tuottaa kåyttåmåttå lainkaan orgaanista liuotinta. Tåmån tuloksena todettiin odottamattomasti, ettå vaikka liuot-timen poistaminen tyydyttåvållå tavalla onkin vaikeata taval-lista vakuumikuivausta kåyttåen siten, ettei aktiivinen aine-osa haj oa, niin liuottimen tyydyttåvåån poistumiseen pååståån kuitenkin kåsittelemållå mainittuja kiteitå sellaisilla eri- I! 90873 3 tyisillå, liuotinta poistavilla tekniikoilla kuten uuttamalla ylikriittisellå fluidilla tai kos tutt amalla. Samoin todettiin, ettå yhdistettå SCE-2787(HC1) voidaan valmistaa saattamalla SCE-2787 reagoimaan suoraan kiinteåsså muodossa kaasumaisen HC1: n kanssa, jolloin våltytåån edullisesti orgaanisten liuot-timien kåytoltå ja nåin olien orgaanisten liuottimien poistami-selta reaktion jålkeen. Nåihin havaintoihin perustuneiden liså-tutkimusten tuloksena oheinen keksinto on saatu viedyksi lop-puun.

Oheisen keksinnon mukaisesti saatujen SCE-2787(HCl)-kiteiden liukoisuus veteen on våhintåån 1000 mg/cm3 (15 ‘C, pH 1,0... 1,9), kun taas (kiteisen) yhdisteen SCE-2787 liukoisuus on noin 17 mg/cm3 (25 *C). Tåten on ilmeistå, ettå SCE-2787-ki-teiden liukoisuutta veteen voidaan suurentaa olennaisesti muuttamalla yhdiste hydrokloridikseen.

Nåin olien keksinnon kohteena on menetelmå 7β-[(Z)-2-(5-amino- 1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-(1-imidat-so[1, 2-b]-pyridatsinium)metyyli3-kefeemi-4-karboksylaatti-hyd-rokloridin tai sen solvaatin kiteiden val mi s tamis eks i, jolle on tunnusomaista ettå (1) 73—[(2)-2-(5-amino-1,2, 4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-imi-noasetamido]-3-(l-imidatso[1, 2-b]-pyridatsinium)metyyli-3-ke-feemi-4-karboksylaatti saatetaan reagoimaan kloorivedyn yhden tai useamman, mainitun yhdisteen suhteen lasketun ekvivalentin kanssa våliaineessa, jossa on 0,1 paino-osaa tai enemmån yhdisteen yhtå paino-osaa kohden vettå ja hydrofiilista orgaanista liuotinta 1. . . 10-kertainen måårå vesimååråån verrattuna, minkå jålkeen tuloksena olevat kiteet otetaan talteen, tai (2) 73—[(Z)—2—(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido] -3-(l-imidatso[1, 2-b]-pyridatsinium)metyyli-3-ke-feemi-4-karboksylaatti saatetaan reagoimaan kiinteånå kaasumaisen kloori vedyn kanssa.

Kun oheisen keksinnon mukainen SCE-2787(HCl) kiteytetåån alun-perin, niin yhdisteen SCE-2787 kiteitå liuotetaan laimeaan kloorivetyhappoon ja tåmå liuos våkevoidåån puoleen alkuperåi- 4 sestå tilavuudestaan, minkå jålkeen saatavaan tiivisteeseen lisåtåån dimetyyliformamidia. Tåhån seokseen lisåtåån huoneen låmpotilassa sekoittaen våhitellen asetonia, jolloin saadaan kiteitå. SCE-2787 (HC1): n kiteyttåminen on mahdollista monissa erilaisissa olosuhteissa siten, ettå SCE-2787 saatetaan rea-goimaan kloorivedyn kanssa ja tåten saatuja kiteitå kåytetåån kidealkioina.

Oheisen keksinnon toteuttamiseksi kåytettåvåå låhtomateriaalia eli yhdistettå SCE-2787 voidaan tuottaa amorfisessa muodossa esimerkiksi menetelmållå, joka on kuvattu edellå mainitussa japanilaisessa patenttijulkaisussa Kokai Tokkyo Koho 62-149682 (julkaistu EPA 203271), erityisesti sen esimerkisså 13.

Menetelmåsså, jolla yhdistettå SCE-2787(HC1) tuotetaan orgaa-nista liuotinta kåyttåen, SCE-2787-kiteitå voidaan tuottaa liuottamalla yhdisteen SCE-2787 amorfista jauhetta pieneen mååråån vettå tai puhdistamalla ja våkevoimållå tållainen jauhe tavanomaisella tavalla. Niitå voidaan tuottaa myos neut-raloimalla yhdisteen SCE-2787(HC1) vesiliuos alkalilla, kuten nat ri umvetykarbonaati11a.

Yleisesti, SCE-2787 (amorfinen tai kiteinen) saatetaan reagoi-maan kloorivedyn yhden tai useamman ekvivalentin (taloudelli-selta kannalta edullisesti korkeintaan noin 5 ekvivalentin kanssa, vaikka ylårajaa ei olekaan) kanssa siten, ettå låsnå on 0, 1 paino-osaa tai enemmån (taloudelliselta kannalta edullisesti korkeintaan noin 10 paino-osaa, vaikka ylårajaa ei olekaan), edullisesti 1...5 paino-osaa vettå yhdisteen SCE-2787 yhtå paino-osaa kohden ja vesimååråån verrattuna noin 1. . . 10-kertainen måårå orgaanista liuotinta.

Kåyttokelpoisia orgaanisia liuottimia ovat edullisesti hydro-fiiliset orgaaniset liuottimet. Esimerkkeinå kåyttokelpoisista orgaanisista liuottimista voidaan mainita ketonit (esim. ase-toni), eetterit (esim. tetrahydrofuraani), alemmat alkoholit (esim. metanoli, etanoli, jne. ), esterit (esim. etyyliasetaat-ti, jne.), hiili vedyt (esim. bentseeni), amidit (esim. N, N- li 90873 5 dimetyyliformamidi), nitriilit (esim. asetonitriili) sekå halogenoidut hiilivedyt (esim. metyleenikloridi). Kloorivetyå HC1 voidaan kåyttåå kloorivetyhapon vesiliuoksena tai liuokse-na misså tahansa edellå mainitussa liuottimessa tai vaihtoeh-toisesti kaasumaista kloorivetyå voidaan johtaa (kiteisen tai amorfisen) SCE-2787: n liuokseen tai suspensioon, joka on tehty veteen tai orgaaniseen liuottimeen. Toinen kåyttokelpoinen tapa saattaa HC1 reagoimaan yhdisteen SCE-2787 kanssa on saat-taa kaasumainen kloorivety reagoimaan suoraan kiinteån SCE-2787: n kanssa. Edellå kuvatussa menetelmåsså yhdisteen SCE-2787 ja kloorivedyn HC1 vålinen reaktio veden ja orgaanisen liuottimen låsnåollessa tai ilman liuotinta tapahtuu vålitto-måsti. Kiteytymisen vaatima aika voi vaihdella mm. kåytetyn veden, orgaanisen liuottimen ja HC1: n mååråstå riippuen. Suureen saantoon pååsemiseksi on toivottavaa ja edullista kåyttåå kiteyttåmiseen aikaa noin 5 minuutista 24 tuntiin.

Orgaanista liuotinta hyvåksikåyttåvan tuotantomenetelmån mu-kaisesti keksinnon kohteena olevia SCE-2787(HC1)-kiteitå voidaan tuottaa edullisemmin yleisesti liuottamalla tai suspen-doimalla SCE-2787-kiteitå veteen ja lisååmållå kloorivetyå tai kloorivetyhappoa, tai liuottamalla yhdistettå SCE-2787 suoraan kloorivetyhappoon, minkå jålkeen lisåtåån orgaanista liuotinta kiteytymisen aiheuttamiseksi ja tulokséna olevat kiteet ote-taan talteen esimerkiksi suodattamalla. Tållå tavalla saatu orgaanisen liuottimen solvaatti voidaan muuntaa orgaanista liuotinta sisåltåmåttomiksi SCE-2787(HC1)-kiteiksi alistamalla mainittu solvaatti sopivaan, orgaanista liuotinta poistavaan toimenpiteeseen. Kuten edellå mainittiin, edullisempi menetel-må on myos puhaltaa kaasumaista kloorivetyå kiinteåån SCE-2787-yhdisteeseen, jota ei siis olla liuotettu eikå suspendoi-tu liuottimeen. Tåsså menetelmåsså ei edullisesti tarvitse to-teuttaa toimenpidettå orgaanisen liuottimen poistamiseksi. Erityisemmin, menetelmå yhdisteen SCE-2787(HC1) tuottamiseksi orgaanisia liuottimia kåyttåmåttå voidaan toteuttaa johtamalla kiinteåån SCE-2787-yhdisteeseen kaasua, joka sisåltåå kaasumaista kloorivetyå noin 0,01...3 %: n pitoisuutena (painopro- senttinen pitoisuus; merkinnållå " %" tarkoitetaan seuraavassa 6 painoprosenttista pitoisuutta, mikali toisin ei mainita), edul-lisesti noin 0,05...2 %. Esimerkkinå kaasusta, jota voidaan kåvttåå HCl-kaasun laimentamis een, voidaan mainita hiilidiok-sidi tai typpi. Tåsså menetelmåsså kåytetåån låhtomateriaalina edullisesti kiteistå SCE-2787-muotoa.

Yhdisteen SCE-2787(HC1) ja orgaanisen liuottimen vålisiå sol-vaatteja voidaan valmistaa seuraavalla tavalla. Esimerkiksi asetonisolvaatin tapauksessa kiteistå SCE-2787-yhdistettå suspendoidaan veteen, jota kåytetåån 1/3...10 paino-osaa, edullisesti 1/3... 2 paino-osaa yhdisteen SCE-2787 yhtå paino-osaa kohden, sitten lisåtåån 1. . . 5 ekvivalenttia kloorivety-happoa yhdisteen SCE-2787 liuottamiseksi ja tåmån jålkeen lisåtåån asetonia måårånå, joka on 2. . . 6-kertainen, edullisesti 3. . . 5-kertainen kåytettyyn vesimååråån nåhden, yhdisteen SCE-2787(HC1) asetonisolvaatin kiteyttåmiseksi. Tållå tavalla saatu SCE-2787(HC1):n asetonisolvaatti sisåltåå yleenså 0, 5. . . 1 ekvivalenttia asetonia. Etanolisolvaatin tapauksessa yhdisteen SCE-2787(HC1) etanolisolvaatti kiteytetåån edullisesti SCE-2787: n edellå mainitusta kloorivetyhappoliuoksesta etanolilla, jota kåytetåån måårånå, joka on 2. .. 5-kertainen, edullisesti 2... 3-kertainen, mainitussa kloorivetyhappoliuok-sessa kåytettyyn vesimååråån nåhden. Tåten saatu SCE-2787 (HC1): n etanolisol vaatti sisåltåå yleenså 0,5...1,5 ekvivalenttia etanolia. Lisåksi etanolia, metanolia, tetrahyd-rofuraania, etyyliasetaattia, bentseeniå, N, N-dimetyyliformami-dia ja muita vastaavia, edellå mainittuja liuottimia vastaavia solvaatteja voidaan valmistaa sekoittamalla SCE-2787(HC1):n asetonisolvaattia, jota voidaan saada tehokkaasti edellå esi-tetyllå tavalla, vastaavaan orgaaniseen liuottimeen. Etanoli-solvaattia voidaan myds valmistaa johtamalla etanolilla kyl-låstettyå typpikaasua asetonisolvaattiin.

Kukin tåten saatu SCE-2787 (HC1): n solvaatti todetaan kiteisek-si jauheeseen perustuvan rontgensådediffraktion perusteella. Saadut SCE-2787(HC1)-solvaatit ovat erittåin puhtaita ja hyvin s tabiilej a.

Il 90873 7

Toisaalta on toivottavaa, ettå eråistå edellå kuvatulla mene-telmållå saatavista orgaanisen liuottimen solvaateista poiste-taan orgaaninen liuotin ennen niiden kåyttåmistå farmaseutti-8issa yhdisteisså. Liuottimia ei saada kuitenkaan poistetuiksi tyydyttåvållå tavalla esimerkiksi tavanomaisella vakuumikui-vauksella siten, ettei itse SCE-2787(HC1) hajoaisi. Oheisen keksinnon mukaisesti tåmå ongelma voidaan vålttåå ja tållaiset liuottimet voidaan poistaa tehokkaasti kåyttåmållå ylikriitti-seen fluidiin perustuvaa uuttomenetelmåå, jossa kåytetåån hiilidioksidia tai muuta vastaavaa, tai kostutusmenetelmåå låmpotilaa nostamatta. Liuottimen poistamisen jålkeen tuote SCE-2787(HCl) voidaan kuivata perinteisellå kuivausmenetelmål-lå kuten vakuumikuivauksella tai ilmakuivauksella. Yhdisteen SCE-2787 solvaateista, kuten SCE-2787(HCl): n asetonisolvaatis-ta tai SCE-2787(HC)1: n etanolisolvaatista voidaan poistaa liuotin uuttamalla ylikriittisellå fluidilla, esimerkiksi hiilidioksidilla, edellå kuvatulla tavalla. Liuotin voidaan poistaa myos kostutusmenetelmållå, jossa kostutettua ilmaa tai typpeå, jonka suhteellinen kosteus on 50...90 %, edullisesti 60. ..‘80 %, johdetaan solvaattien låpi sinånså tunnetulla pe rinteisellå tavalla. Tåten saadut SCE-2787(HCl)-tuotteet tode-taan kiteisiksi jauheeseen perustuvan rontgensådediffraktio-analyysin perusteella.

Uutto ylikriittisellå fluidilla toteutetaan Biten, ettå uutto-astiaan laitetaan kiinteåtå kefalosporiiniyhdistettå, jonka låpi johdetaan ylikriittistå hiilidioksidia joko jatkuvasti tai keskeytyvåsti, jolloin kiinteån kefalosporiiniyhdisteen sisåltåmå liuotin poistuu ylikriittisen hiilidioksidin mukana. Keksinnon kåytånnon sovellutuksissa kåytettåvå uuttoastia on edullisesti paineastia, joka kåsittåå yleenså mekanismin låm-potilan sååtåmiseksi. On vålttåmåtdntå, ettå tåtå paineastiaa voidaan kåyttåå våhintåån hiilidioksidin kriittisesså painees-sa, joka on 75,3 kg/cm2 (absoluuttinen paine), yleenså paine- i alueella 100... 500 kg/cm2. Uuttoastian muoto ei ole kriitti-nen. Keksinnon toteuttamiseen kåytetåån kuitenkin edullisesti pystysuoraa, sylinterin muotoista astiaa, joka on varustettu 8 kaasua sisåånjohtavalla suuttimella, kaasua ulosjohtavalla suuttimella sekå suuttimella tai aukolla kiinteån kefalospo-riiniyhdisteen laittamiseksi astiaan ja ottamiseksi siitå ulos. Uuttolaitteessa on vålttåmåttå oltava mekanismi kiinteån kefalosporiiniyhdisteen pitåmiseksi siinå. Mainittu mekanismi voidaan valita erityyppisistå mekanismeista riippuen kiinteån kefalosporiiniyhdisteen raekoosta ja syovyttåvyydestå, sen kåyttåytymisestå laitteeseen laitettaessa ja siitå poistetta-essa sekå laitteiston taloudellisuudesta. Tåhån tarkoitukseen sopivin jårjestelmå voidaan valita esimerkiksi seuraavista: jårjestelmåstå, joka kåsittåå reikålevyn astian pohjaosassa, joka reikålevy on peitetty suodatuskankaalla tai metallilanka-verkolla (esimerkiksi ruostumatonta teråstå oleva metalliverk- ko) mainitun kiinteån yhdisteen pitåmiseksi paikoillaan; jår-jestelmåstå, joka kåsittåå huokoista sintrattua metallia (esimerkiksi ruostumatonta teråstå) tai keraamista materiaalia olevan suodattimen; sekå j årj estelmåstå, joka kåsittåå sylin-terimåisen astian, jonka pohjalle on levitetty metallilanka-verkko (esimerkiksi ruostumatonta teråstå oleva metallilanka-verkko) tai suodatinkangas, ja joka astia on tarkoitus sijoit-taa uuttolaitteeseen sen jålkeen, kun se on tåytetty kiinteål-lå kefalosporiiniyhdisteellå.

Kuvioissa 1 ja 2 on esitetty kaksi mahdollisimman yksinker-taista esimerkkiå laitteistoista, joita voidaan kåyttåå keksin-tdå kåytåntoon toteutettaessa.

Kuviot 1 ja 2 on kuvattu jåljempånå.

1: Uuttolaite 2: Hiilidioksidisylinteri 3: Lauhduttaja 4: Suuripaineinen annostelupumppu 5: Låmmityslaite 6: Paineensååtoventtiili.

i li 90873 9

Ku vi o 1:

Hiilidioksidisylinteristå 2 syotetty hiilidioksidi nesteyte-tåån lauhduttajassa 3 ja pumpataan paineistettuna suuripainei-sella annostelupumpulla 4. Se kuumennetaan edeltå kåsin måå-råttyyn låmpotilaan låmmityslaitteessa 5, jossa se muuttuu ylikriittiseksi hiilidioksidiksi, joka johdetaan tåmån jålkeen edeltakåsin kiinteållå kefalosporiiniyhdisteellå tåytettyyn uuttolaitteeseen 1. Ylikriittinen hiilidioksidi joutuu koske-tukseen kiinteån kefalosporiiniyhdiSteen kanssa ja poistaa siitå jåljellå olevan liuottimen, minkå jalkeen se johdetaan pois laitteistosta paineensååtoventtiilin 6 kautta.

Kuvio 2:

Nesteytettya hiilidioksidia syotetåån hiilidioksidisylinteristå 2 suoraan suuripaineiseen annostelupumppuun 4, jossa se paineistetaan ja josta se pumpataan låmmityslaitteeseen 5 sen muuntamiseksi ylikriittiseksi hiilidioksidiksi. Muut toimenpi-teet ovat samat kuin edellå kuvion 1 yhteydesså kuvatut toi-menpi teet.

Kuvioissa 1 ja 2 ylikriittinen hiilidioksidi johdetaan uuttolaitteeseen 1 sen huipusta ja se virtaa alaspåin sen låpi. Myos påinvastaista virtaussuuntaa voidaan kåyttåå. Tåsså ta-pauksessa on edullista kåyttåå suodatinta astian ylåosassa tai hyvin låhellå astian ulosmenoa, jolla suodattimella voidaan eståå jauhemaisen kefalosporiiniyhdisteen håvikit sekå putkis-ton ja/tai poistolinjassa olevan venttiilin ahtaantuminen.

Oheisen keksinnon mukaisesti kåytettåvån ylikriittisen hiilidioksidi n tulisi olla våhintåån kriittisesså låmpotilassa 31,1 ‘C ja sen paineen tulisi olla våhintåån kriittinen paine 75,3 kg/cm2 (absoluuttinen paine).

Oheisen keksinnon mukaisesti kåytettåvå ylikriittinen hiilidioksidi voi olla misså tahansa låmpotilassa, joka on våhintåån hiilidioksidin kriittinen låmpotila (31, 1 *C), mutta sen låmpotilan tulisi olla edullisesti noin alueella 35... 50 'C

10 låmpotilan såådettåvyydestå, kefalosporiiniyhdisteen låmposta-biilisuudesta ja muista seikoista johtuen. Ylikriittisen hiili-dioksidin paineella voi olla mikå tahansa arvo, joka on våhin-tåån ,hiilidioksidin kriittinen paine (75,3 kg/cm3, absoluutti-nen paine), mutta tåmån paineen tulisi kuitenkin olla noin 80. . . 300 kg/cma (absoluuttinen paine) mm. paineen såådettåvyy-destå ja taloudellisista seikoista johtuen. Ylikriittisen hii-lidioksidin virtausnopeus ei ole kriittinen, mutta sen tulisi olla tarkoituksenmukaisesti noin 0,5...50 kg/h/kg kiinteåtå kefalosporiiniyhdistettå.

Samankaltaisia menetelmiå, jotka vallitsevat poistettaessa liuotinta perinteisellå kostutusmenetelmållå, voidaan myos kåyttåå. Tåten ylikriittistå hiilidioksidia voidaan kåyttåå kostutetussa tilassa tai kiinteån kefalosporiiniyhdisteen kosteuspitoisuus voidaan asettaa sopivaan arvoon ennen liuotinta poistavan toimenpiteen toteuttamista. Liuotinta voidaan poistaa esimerkiksi siten, ettå kåytetåån ylikriittistå hiilidioksidia, joka sisåltåå noin 0, 1. . . 5 paino-% vesihoyryå, tai ettå kiinteåtå kefalosporiiniyhdistettå kostutetaan siten, ettå sen kosteuspitoisuus on 5. ..50 paino-% kuivaamisen jål-keen saadun kefalosporiinin saannosta laskien.

Mikåli kefalosporiiniyhdiste sisåltåå lukuisia liuottimia, ni in nåmå liuottimet voidaan poistaa samanaikaisesti. Kiinteåtå kefalosporiiniyhdistettå kåytetåån edullisesti jauheena, jota on valmistettu etukåteen jauhamalla.

Kostutusmenetelmån mukaisesti orgaaninen liuotin voidaan poistaa perinteisellå tavalla johtamalla kostutettua ilmaa tai typpeå, jonka suhteellinen kosteus on 50...90 %, edullisesti 60...80 %, SCE-2787(HC1): n ja orgaanisen liuottimen vålisen solvaatin låpi.

i Tåten saatu SCE-2787(HC1) on kiteistå, mikå ilmenee jauheeseen perustuvan rontgensådediffraktioanalyysin perusteella. SCE-2787 (HC1)-kiteistå voidaan todeta esimerkiksi seuraavat kolme li 90873 11 edustavaa kidemuotoa: (a) kidemuoto, jolla on kuviossa 11 esitetty, jauheella saatu rontgensådediffraktiokuvio [jossa nåhdåån tunnusomaiset piikit kohdissa, joissa hilavåli (d) on 14,2, 7,4, 4,9, 4,7, 4,1, 3,8, 3,7, 3,5, 3,4, 3,3]; (b) kidemuoto, jolla on kuviossa 7 esitetty, jauheella saatu rontgensådediffraktiokuvio [jossa nåhdåan tunnusomaiset piikit kohdissa, joissa hilavåli (d) on 8,6, 6,5, 5,4, 4.2, 3,6, 3,4]; ja (c) kidemuoto, jolla on kuviossa 9 esitetty, jauheella saatu rontgensådediffraktiokuvio [jossa nåhdåån tunnusomaiset piikit kohdissa, joissa hilavåli (d) on 7,3, 7,0, 6,6, 5.3, 4,9, 4,8, 4,0, 3,6, 3,4, ].

Keksinnon mukaisesti saatuja SCE-2787(HC1)-kiteitå voidaan kåyttåå injektoitavana lååkekemikaalina ja niistå voidaan valmistaa farmaseuttisia valmisteita perinteisillå menetelmil-la.

Keksinnon mukaisten SCE-2787(HC1)-kiteiden stabiilisuus on parempi tunnettuun (amorfiseen) SCE-2787-muotoon verrattuna, kuten jåljempånå esimerkeisså esitetåån. Lisåksi niiden liu-koisuus veteen on parantunut selvåsti kiteiseen SCE-2787-yh-diste'eseen verrattuna. Ne eivåt sisållå olennaisesti liuotin-jååmiå ja ne ovat hyvin puhtaita ja nåin olien niitå voidaan kåyttåå farmaseuttisissa valmisteissa.

Seuraavat suoritusesimerkit ja viite-esimerkit havainnollista-vat keksintoå yksityiskohtaisemmin. Esimerkit eivåt pyri kui-tenkaan rajoittamaan keksintoå millåån tavalla.

Seuraavissa viite-esimerkeisså esitetyt stabiilisuustulokset ovat erittåin suorituskykyieellå nestekromatografisella (HPLC) menetelmållå måårittåen saatuja prosentuaalisia osuuksia sen jålkeen, kun yhdistettå on såilytetty kuvatuissa olosuhteissa esitetyn pituisen ajanjakson ajan.

i ' 12 Viite-esimerkki 1

Kiteisen SCE-2787: n valmistaminen amorfisesta SCE-2787: sta 400 ml: aan tislattua vettå liuotettiin 100 g lyofilisoitua, amorfista SCE-2787-tuotetta, jota oli saatu noudattamalla japanilaisen patenttijulkaisun Kokai Tokkyo Koho 62-149682 (julkaistu eurooppalainen patenttihakemus 203271) esimerkisså 13 kuvattua menetelmåå ja indusoimalla kiteytyminen sekoitta-malla huoneen låmpotilassa 1, 5 tuntia. Tuloksena olleet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ne pestiin 100 ml: 11a tislattua vettå ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 77, 6 g kiteistå yhdistettå SCE-2787.

i

Alkuai neanalyys i:

Laskettu yhdisteelle CieHi-rNeSaOs · 3, 3HaO: C: 39, 69; H: 4,14; N: 21,92; S: 11,15 Todettu: C: 39,81; H: 3,88; N: 21,92; S: 11,45.

Tåmån tuotteen jauheeseen perustuva rontgensådediffraktiokuvio (CuXa, 40 kV, 100 mA) on esitetty kuviossa 3.

Viite-esimerkki 2

Kiteisen SCE-2787: n valmistus SCE-2787: n kloorivetyhappoliuok-sesta 300 ml: aan tislattua vettå suspendoitiin 56, 6 g viite-esimer-kisså 1 saatua kiteistå SCE-2787-yhdistettå. Sitten tåhån suspensioon lisåttiin 100 cm3 1 N kloorivetyhappoa kiteiden liuottamiseksi. Tuloksena olieen liuoksen pH aeetettiin noin arvoon 4 vedettomållå natriumkarbonaatilla. Kiteytyminen aiheutettiin antamalla seoksen seisoa huoneen låmpotilassa 3 tuntia sitå silloin tålloin ravistellen. Tåten saadut kiteet pestiin 150 ml:11a tislattua vettå ja ne kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 42,4 g kiteistå SCE-2787-yhdis-tettå.

Él 90873 13

Viite-esimerkki 3

Amorfisen SCE-2787(HC1): n valmistus i 20 ml: aan tislattua vettå suspendoitiin 515 mg viite-esimer-kisså 1 saatua kiteistå SCE-2787-yhdistettå, tåhån lisåttiin 1 ml IN kloorivetyhappoa ja amorfista SCE-2787(HC1)-muotoa saatiin lyofilisoimalla. Tuotteen kosteuspitoisuus oli 3, 5 %.

Alkuai neanalyys i:

Laskettu yhdisteelle CieHieNeClOsS»·2, 5HaO: C: 38, 22; H: 3,88; N: 21,11; Cl: 5,94 Todettu: C: 38, 04; H: 4,05; N: 21,26; Cl: 5,87.

Tåmån tuotteen stabiilisuus mååritettynå sen jålkeen, kun sitå oli varastoitu 1 viikon ajan 40 * C: n låmpdtilassa, oli 95 % jåljellå olevana prosentuaalisena osuutena ilmaistuna.

Esimerkki 1 SCE-2787(HC1):n asetonisolvaatin kiteet yhdisteestå SCE-2787 20 ml: aan 1 N kloorivetyhappoa liuotettiin 11,3 g viite-esi-merkisså 1 saatua kiteistå SCE-2787-muotoa, minkå jålkeen tåhån liuokseen lisåttiin koko ajan sekoittaen hitaasti 77 ml asetonia. Tuloksena olevaa seosta sekoitettiin huoneen låmpo-tilassa 7 tuntia kiteytymisen aiheuttamiseksi. Tuloksena ol-leet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ne pestiin 20 ml: 11a asetonin ja veden seosta (6:1) ja edelleen 40 ml: 11a asetonia ja ne kuivattiin ilmaa puhaltamalla, jolloin saatiin 7, 6 g yhdisteen SCE-2787(HC1) asetonisolvaattia. Kuviossa 4 on esitetty jauheesta saatu rontgensådediffraktiokuvio (CuXa, 40 kV, 70 mA).

Tåmån, tuotteen kosteuspitoisuus oli 2, 6 % ja sen asetonipitoi-suus oli 8,0 % (0,85 moolia). Tåhån tuotteeseen liittyvåt stabiilisuustulokset, mååritettynå sen jålkeen, kun tuotetta on varastoitu 8 vuorokautta 40 ’ C: n ja 60 * C: n låmpdtilassa, 14 olivat 98 % ja 97 %, vastaavasti, jåljellå olevana prosentuaa-lisena osuutena ilmaistuna.

Esimerkki 2 SCE-2787(HC1): n asetonisolvaatin kiteet yhdisteestå SCE-2787 240 ml: aan 3 N kloorivetyhappoa liuotettiin 138,4 g viite-esi-merkisså 1 saatua kiteistå SCE-2787-muotoa. Sitten lisåttiin hitaasti 720 ml asetonia sekoittaen. Jåljempånå esitettåvåsså esimerkisså 13 saatujen kidealkioiden lisååmisen jålkeen tu-loksena ollutta seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 2 tuntia kiteytymisen aikaansaamiseksi. Edelleen, 360 ml asetonia lisåttiin pisaroittain 1 tunnin aikana ja tåmån lisåyksen jålkeen tuloksena ollutta seosta sekoitettiin 4 tuntia kitey-tymistapahtuman jatkamiseksi. Tuloksena olleet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ne pestiin 195 ml: 11a asetonin ja veden seosta (6: 1) ja lisåksi 480 ml: 11a asetonia ja ne kuivattiin kuivan ilmavirran avulla, jolloin saatiin 126,6 g SCE-2787-(HC1): n asetonisolvaattia. Tåmån tuotteen kosteuspitoisuus oli 5,3 % ja sen asetonipitoisuus oli 7, 3 % (0,8 moolia).

Esimerkki 3 SCE-2,787 (HC1): n etanolisolvaatin kiteet yhdisteestå SCE-2787 30 ml: aan 2N kloorivetyhappoa liuotettiin 11,2 g viite-esimer-kisså 1 saatua kiteistå SCE-2787-muotoa. Sitten lisåttiin hitaasti 60 ml etanolia sekoittaen, ja tuloksena ollutta seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 30 tuntia kiteytymisen aikaansaamiseksi. Tuloksena olleet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne pestiin 50 ml: 11a etanolin ja veden seosta (4: 1). Sen jålkeen, kun kiteet oli pesty lisåksi 50 ml: 11a etanolia, ne kuivattiin kuivatun ilmavirran avulla, jolloin saatiin 5,8 g SCE-2787 (HC1): n etanolisol vaattia. Tåmån tuotteen kosteuspitoisuus oli 4,8 % ja sen etanolipitoisuus oli 8, 6 % (1,2 moolia).

i 90873 15

Kuviossa 5 on esitetty tåmån tuotteen jauheesta saatu rontgen-sådediffraktiokuvio (CuXa, 40 kV, 100 mA).

Esimerkki 4 SCE-2787 (HC1):n etanolisolvaatin kiteet SCE-2787: n asetonisol-vaatista 30 ml: aan etanolia euspendoitlin 3, 0 g esimerkisså 2 saatua SCE-2787(HC1):n asetonisolvaattia ja suspensiota sekoitettiin 4, 5 tuntia. Tuloksena olleet kiteet otettiin talteen suodatta-malla, ne pestiin 35 ml: 11a etanolia, kuivattiin kuivan ilma-virran avulla ja sitten edelleen alennetussa paineessa, jol-loin < saatiin 2,8 g SCE-2787(HC1): n etanolisolvaattia. Tåmån tuotteen kosteuspitoisuus oli 3,0 % ja sen etanolipitoisuus oli 7, 5 % (1,0 moolia). Tåmån tuotteen NMR-spektroskooppisella analyysillå ei voitu osoittaa asetonin låsnåoloa. Tåmån tuotteen stabiilisuustulokset, mååritettynå 8 vuorokautta 40 ’C:n ja 60 * C: n låmpotiloissa keståneen varastoinnin j ål keen, oli-vat 98 % ja 98 %, vastaavasti, jåljellå olevana proosentuaali-sena osuutena ilmaistuna.

Esimerkki 5 SCE-2787(HC1):n metanolisolvaatin kiteet SCE-2787(HC1): n asetonisol vaatista

Suspensiota, joka sisålsi 1 g esimerkisså 2 saatua SCE-2787-(HCl):n asetonisol vaattia 10 ml: ssa metanol i a, sekoitettiin huone'en lampotilassa 6 tuntia. Tåten saadut kiteet pestiin 5 ml: 11a metanolia ja ne kuivattiin kuivan ilmavirran avulla, jolloin saatiin 890 mg SCE-2787(HC1): n metanolisolvaattia. Tåmån tuotteen kosteuspitoisuus oli 3, 1 %. NMR-spektroskooppi-nen analyysi osoitti, ettå metanolipitoisuus oli noin 1 mooli ja ettei asetonia ollut låsnå.

Kuviossa 6 on esitetty tåmån tuotteen jauheella saatu rontgen-sådediffraktiokuvio (CuXa, 40 kV, 70 mA).

16

Esimerkki 6 SCE-2787(HC1): η N,N-dimetyyliformamidisolvaatin kiteet SCE- 2787 ('HCl): n asetonisolvaatista

Suspensiota, joka sisålsi 1 g esimerkisså 2 saatua SCE-2787-(HCl):n asetonisol vaattia 10 ml: ssa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin huoneen lampotilassa 6 tuntia. Tåten saadut ki-teet pestiin 5 ml: 11a N,N-dimetyyliformamidia ja ne kuivattiin kuivan ilmavirran avulla, jolloin saatiin 625 mg SCE-2787-(HC1): η N, N-dimetyyliformamidisolvaattia. Taman tuotteen kos-teuspitoisuus oli 2, 3 %. NMR-spektroskopia osoitti, ettå tuote sisålsi noin 1 moolin N, N-dimetyyli formamidia. Asetonin låsnå-oloa ei kyetty osoittamaan.

Kuviossa 7 on esitetty jauheesta saatu rontgensådediffraktio-kuvio (CuXa, 40 kV, 70 mA).

Esime'rkki 7

Liuottimen poistaminen SCE-2787(HC1): n asetonisolvaatista ylikriittisella fluidilla uuttamalla

Esimerkisså 2 saatua SCE-2787(HC1): n asetonisolvaattia laitet-tiin pystysuoraan sylinterimaiseen astiaan, jonka halkaisija oli 25 mm ja korkeus 50 mm, ja jonka alaosassa oli suodatuslevy. Asetonia poistettiin uuttamalla siten, ettå jauhekerroksen låpi johdettiin hiilidioksidia astian huipusta pohjaan påin (virtausnopeus: 2 litraa minuutissa standardiolosuhteissa) pitåen astian ulkolåmpotila ja sisåånmenevån fluidin låmpotila arvossa 40 'C ja astiassa vallitseva paine arvossa 200 kg/cm2. (Kåytetty laitteisto oli kuvion 1 mukainen. )

Tuotteen kosteuspitoisuus oli 3, 7 %. Kaasukromatografinen analyysi osoitti, ettå jåljelle jååneen asetonin pitoisuus oli 0, 5 %.

90873 17 IR(KBr)cm-»: 1787 NMR (DMSO-de): 3,48 (2H, dd, J=26, 1, 18,9 Hz), 3,87 (3H, s), 5,17 (IH, d, J=5, 4 Hz), 5,50 (2H, leveå s), 5,85 (IH, dd, >7=9,0, 5,4 Hz), 8,04 (IH, dd, J = 9, 0, 4,5 Hz), 8,41 (IH, d, *7=1,8 Hz), 8,41 (IH, d, J=l,8 Hz), 8,85 (IH, d, J=l, 8 Hz), 8,98 (IH, d, J = 9, 0 Hz), 9,11 (IH, d, J = 4, 5 Hz).

t l

Kuviossa 8 on esitetty jauheesta saatu rontgensådediffraktio-kuvio (CuXa, 40 kV, 70 mA).

Esimerkki 8

Liuottimen poistaminen SCE-2787(HC1): n etanolisolvaatista ylikriittisellå fluidilla uuttamalla

Liuotin poistettiin 4 g: sta esimerkisså 3 saatua SCE-2787-(HCl):n etanolisolvaattia samalla tavalla kuin esimerkisså 7, jolloin saatiin 3, 5 g yhdistettå SCE-2787(HC1). Tåmån tuotteen kosteuspitoisuus oli 2, 7 %. Kaasukromatografinen analyysi osoitti, ettå etanolin jåånnospitoisuus oli 0, 1 % tai våhem-mån. Tålla tuotteella saatiin NMR-spektri, joka oli olennai-sesti sama kuin esimerkin 7 tuotteella saatu spektri. Mainitun tuotteen stabiilisuustiedot, mååritettynå 3 viikkoa 40 * C:n ja i 60 * C: n låmpotilassa keståneen varastoinnin jålkeen, olivat 98 % ja 94 %, vastaavasti, jåljellå olevana prosentuaalisena osuutena ilmaistuna.

Esimerkki 9

Orgaanisen liuottimen poistaminen SCE-2787(HC1): n asetonisol-vaatista kostuttamalla 5, 0 g esimerkisså 2 saatua SCE-2787(HC1): n asetonisolvaattia levitettiin lasisuodattimen påålle ja liuotin poistettiin johtamalla suodattimen ja solvaattikerroksen låpi ilmavirta, joka oli kostutettu johtamalla se 10 * C: n låmpotilassa pidetyn vesikerroksen låpi (virtausnopeus: 1 litra minuutissa). Liuot timen poistamisen jålkeen saatu tuote kuivattiin sitten alen-netussa paineessa, jolloin saatiin 4,85 g yhdistettå SCE-2787- 18 (HC1). Tåmån tuotteen kosteuspitoisuus oli 8,2 %. NMR-spektro-skooppinen analyysi osoitti, ettå asetonin jåånnospitoisuus oli korkeintaan 0, 2 %. Taman tuotteen NMR-spektri oli olennai-sesti sama kuin esimerkin 7 tuotteella saatu spektri.

Alkuai neanalyys i:

Laskettu yhdisteelle CieHieNeClOsSz·2, 5H20: C: 38, 22; H: 3,88; N: 21,11; Cl: 5,94

Todettu: C: 38,17; H: 3,56; N: 21,02; Cl: 5,96

Esimerkki 10

Liuottimen poistaminen SCE-2787(HC1):n etanolisolvaatista ( kostuttamalla 4, 0 g esimerkisså 4 saatua SCE-2787(HC1): n etanolisolvaattia laitettiin lasisuodattimelle ja siitå poistettiin liuotin johtamalla suodattimen ja 6olvaattikerroksen låpi ilmavirta, joka oli kostutettu johtamalla se natriumasetaatin kyllåisen vesiliuoksen låpi, jolloin saatiin 3, 0 g yhdistettå SCE-2787-(HC1). Kaasukromatografinen analyysi osoitti, ettå etanolin jåånnospitoisuus tåsså tuotteessa oli 0, 1 % tai sen alle.

Tåten saatu SCE-2787(HC1) kuivattiin alennetussa paineessa. Kuivatun tuotteen stabiilisuus mååritettiin erilaisissa kos-teusolosuhteissa. Jåljelle jååneet prosentuaaliset osuudet, jotka saatiin 1 tai 5 viikkoa 40 *C: n tai 60 ‘ C: n lampotilassa keståneen varastoinnin jålkeen, on esitetty alia olevassa taul u,kossa.

Kosteus- 1 viikon kuluttua 5 viikon kuluttua pitoisuus 40 *C_60 * C_40 * C_60 * C_ 2, 9 % 97 % 96 % 97 % 92 % 1,6% 100 % 98 % 98 % 94 % 0,8 % 99 % 97 % 98 % 95 %

Esimerkki 11 SCE-2787-kiteiden muuttaminen SCE-2787(HC1)-kiteiksi kåyttå-mållå typellå laimennettua HCl-kaasua li 90873 19 2, 5 g viite-esimerkin 1 mukaisesti valmistettuja SCE-2787-ki-teitå (kosteuspitoisuus 2,4 %) laitettiin pystysuoraan sylin-terimåiseen lasisuodattimeen, jonka halkaisija oli 25 nun. Kidek,erroksen låpi johdettiin pystysuorassa suunnassa astian ylåosasta kåsin 25 tunnin ajan 0,1 %: sta HCl-kaasua, joka oli valmistettu sekoittamalla 1 %:sta HCl-kaasua (laimennettu typellå) virtausnopeudella 200 ml/min ja typpikaasua virtaus-nopeudella 1800 ml/min, minkå jålkeen tåmå seos oli johdettu kalsiumkloridilla tåytetyn ϋ-muotoisen putken låpi sen kuivaa-miseksi, jolloin saatiin SCE-2787(HC1)-kiteitå. Tåten saatuja kiteitå kåsiteltiin edelleen typpikaasuvirralla 11 tunnin ajan, jolloin saatiin SCE-2787(HCl)-kiteitå, joilla oli kuvion 9 mukainen, jauheesta saatu rontgensådediffraktiokuvio (CuXa, 50 kV, 100 mA).

Esimerkki 12 SCE-2787-kiteiden muuntaminen SCE-2787(HCl)-kiteiksi kåyttåen hiilidioksidilla laimennettua HCl-kaasua 2, 5 g viite-esimerkin 1 mukaisesti tuotettuja SCE-2787-kiteitå (kosteuspitoisuus 9,1 %) laitettiin esimerkisså 11 kuvattuun lasisuodattimeen. Kidekerroksen låpi johdettiin pyetysuorassa suunnassa astian ylåosasta kåsin 20 tunnin ajan 0,1 %: sta HCl-kaasua, joka oli valmistettu sekoittamalla 1 % HCl-kaasua (laimennettu typellå) virtausnopeudella 800 ml/min ja kaasu-maista hiilidioksidia nopeudella 7200 ml/min, minkå jålkeen seos oli johdettu kalsiumkloridilla tåytetyn U-muotoisen putken låpi sen kuivaamiseksi, jolloin saatiin SCE-2787(HCl)-kiteitå. Tåten saatuja kiteitå kåsiteltiin edelleen 12 tuntia kaasumaisella hiilidioksidilla, jolloin saatiin SCE-2787(HCl)-kiteitå, joilla oli kuvion 10 mukainen, jauheesta saatu rontgensådedif fraktiokuvio (CuXa, 50 kV, 100 mA). Tåmå tuote sisålsi 3,6 % kosteutta ja 1,0 moolia yhdistettå HCl.

i 20

Esimerkki 13 1 ml: aan 1 N HCl-liuosta liuotettiin 563 mg kiteistå SCE-2787-yhdistettå ja tåmå liuos våkevoitiin alennetussa paineessa puoleen tilavuuteen. Jåånnokseen lisåttiin 1 ml N, N-dimetyyli-formamidia, jolloin jåånnos liukeni. Tåhån liuokseen lisåttiin hitaasti pisaroittain 5 ml asetonia liuosta spaattelilla se-koittaen. Liuoksen jatkuva sekoittaminen huoneen låmpotilassa sai aikaan hitaan kiteytymisen. Tarkastelu polarisoivalla mik-roskoopilla osoitti, ettå tåmå tuote oli kiteistå. Toisaalta 563 mg SCE-2787-kiteitå liuotettiin IN HC1-liuokseen ja tåhån liuokseen lisåttiin hitaasti 4 ml asetonia liuosta sekoittaen. Seokseen lisåttiin huoneen låmpotilassa edellå saatuja kiteitå kidealkioiksi, mikå aiheutti asteittaisen kiteytymisen. Tulok-sena olleet kiteet otettiin talteen suodattamalla alennetussa paineessa ja nåmå erotetut kiteet pestiin asetonilla ja ne kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 280 mg SCE-2787(HC1)-kiteitå asetonisolvaattina. Tåmån tuotteen kos-teuspitoisuus oli 2, 6 % ja asetonipitoisuus 8,0 %.

Esimerkki 14

Liuot'timen poistaminen SCE-2787 (HC1): n etanolisolvaatista kostuttamalla 3, 0 g esimerkisså 4 kuvatun menetelmån kanssa analogisella menetelmållå valmistettuja SCE-2787(HC1): n etanolisolvaatin kiteitå (etanolipitoisuus 9,9 %, kosteuspitoisuus 0,83 %) laitettiin pystysuoraan sylinterimåiseen lasisuodattimeen, jonka halkaisija oli 25 mm, ja nåistå kiteistå poistettiin liuotin johtamalla suodattimen ja solvaattikerroksen låpi 3 tunnin ajan typpikaasua, joka oli kostutettu johtamalla se ve-sikerroksen låpi 18 ' C: n låmpotilassa. Tålloin saatiin 3,0 g SCE-2787(HC1)-kiteitå, joilla on kuvion 11 mukainen, jauheella saatu rontgensådediffraktiokuvio (CuXa, 50 kV, 100 mA). Tåmån tuotteen kosteuspitoisuus oli 13,7 % ja kaasukromatografinen analyysi osoitti, ettå etanolin jåånnospitoisuus oli korkein-taan 0, 01 %.

II