RU2007407C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛОВ ГИДРОХЛОРИДА ГИДРАТА 7- β -[(Z)-2-(5-АМИНО - 1,2,4-ТИАДИАЗОЛ - 3-ИЛ)-2-МЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО] - 3 - [1-ИМИДАЗО-(1,2-B) ПИРИДАЗИН]МЕТИЛ - 3 - ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ИЛИ ЕГО СОЛЬВАТОВ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛОВ ГИДРОХЛОРИДА ГИДРАТА 7- β -[(Z)-2-(5-АМИНО - 1,2,4-ТИАДИАЗОЛ - 3-ИЛ)-2-МЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО] - 3 - [1-ИМИДАЗО-(1,2-B) ПИРИДАЗИН]МЕТИЛ - 3 - ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ИЛИ ЕГО СОЛЬВАТОВ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2007407C1 RU2007407C1 SU884356968A SU4356968A RU2007407C1 RU 2007407 C1 RU2007407 C1 RU 2007407C1 SU 884356968 A SU884356968 A SU 884356968A SU 4356968 A SU4356968 A SU 4356968A RU 2007407 C1 RU2007407 C1 RU 2007407C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sce
- hcl
- crystals
- acetone
- solvent
- Prior art date
Links
- QYEMRMHLEJKAEG-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)(CC1=O)N Chemical compound CC(CC1)(CC1=O)N QYEMRMHLEJKAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве антимикробных препаратов. Сущность изобретения: продукт: кристаллы гидрохлорида гидрата 7 - b-[(Z) 2-(5-амино-1, 2, 4-тиадиазол-3-ил) - 2 - метоксииминоацетамидо] - 3 - [1-имидазо (1, 2 - в) - пиридазин] метил-3-цефем - 4 - карбоксилата ф-лы, где X - от 0,2 до 4,9 или его сольваты, содержащие 0,8 - 1,2 моля растворителя, выбранного из группы, включающей ацетон, метанол, этанол или диметилформамид. Реагент 1: или его гидрат. Реагент 2: хлористый водород или соляная кислота. Условия реакции: в среде органического растворителя. 14 ил.
Description
Изобретение относится к химии цеалоспоринов, а именно к способу получения новых кристаллов гидрохлорида гидрата 7-β-[(Z)-2-(5-амино-1/2/4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] -3-[1-ими азо-(1/2-b)-пиридазин] метил-3-цефем-4-карбоксилата общей формулы
где X - от 0,2 до 4,9 или его сольватов, содержащих 0,8-1,2 моля растворителя, выбранного из группы, включающей ацетон, метанол, этанол или диметилформамид. Соединения формулы (1) обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине.
где X - от 0,2 до 4,9 или его сольватов, содержащих 0,8-1,2 моля растворителя, выбранного из группы, включающей ацетон, метанол, этанол или диметилформамид. Соединения формулы (1) обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине.
Известно аналогичное соединение цефема (1) формулы
именуемое для краткости SCE-2787 Это соединение характеризуется хорошим антимикробным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Однако SCE-2787 в аморфной форме отличается неудовлетворительной устойчивостью и при хранении в обычных условиях в течение длительного времени обесцвечивается и теряет свою чистоту (уменьшается содержание активного ингредиента). Для получения аморфного твердого вещества в достаточно чистом виде необходимы сложные операции очистки
SCE-2787 можно получить в форме кристаллов, однако эта форма SCE-2787 характеризуется недостаточной растворимостью для того, чтобы это соединение можно было применять в качестве медицинского препарата, вводимого путем инъекции.
именуемое для краткости SCE-2787 Это соединение характеризуется хорошим антимикробным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Однако SCE-2787 в аморфной форме отличается неудовлетворительной устойчивостью и при хранении в обычных условиях в течение длительного времени обесцвечивается и теряет свою чистоту (уменьшается содержание активного ингредиента). Для получения аморфного твердого вещества в достаточно чистом виде необходимы сложные операции очистки
SCE-2787 можно получить в форме кристаллов, однако эта форма SCE-2787 характеризуется недостаточной растворимостью для того, чтобы это соединение можно было применять в качестве медицинского препарата, вводимого путем инъекции.
Целью изобретения является повышение растворимости и устойчивости соединение цефема.
Цель достигается разработкой доступного способа получения новых соединений формулы (1), именуемых для краткости SCE-2787 (HCl), которые отличаются гораздо лучшей растворимостью в воде и могут существовать в форме устойчивых кристаллов. Растворимость в воде новых кристаллов SCE-2787 (HCl) составляет не менее 1000 мг/см3 (15оС, рН 1,0-1,9), в то время как растворимость SCE-2787 (кристаллическая форма) составляет около 17 мг/см3 (25оС). Из этого следует, что растворимость в воде кристаллов SCE-2787 можно значительно увеличить в результате превращения этого соединения в гидрохлорид.
Способ получения кристаллов гидрохлорида гидрата 7-β -[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] -3-[1-имидазо-(1,2-b)-пиридазин] метил-3-цефем-4-карбоксилата или его сольватов (SCE-2787/HCl) формулы (1) заключается в том, что кристаллы 7- β -[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] -3- [1-имидазо-(1,2-b)пиридазин] метил-3-це- фем-4-карбоксилата или его гидрат растворяют в водном растворе хлористоводородной кислоты, добавляют растворитель, выбранный из группы, включающей ацетон, метанол, этанол или диметилформамид, для образования кристаллов, представляющих собой сольваты целевого продукта, выделяют их и в случае необходимости подвергают десольвации органического растворителя, или кристаллы 7- β -[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксиими- ноацетамидо] -3- [1-имидазо-(1,2-b)пиридазин] метил-3-цефем-4-карбоксилата или его гидрат обрабатывают газообразным хлористым водородом, разбавленным азотом или двуокисью углерода. Десольвацию органического растворителя можно осуществлять как с помощью метода увлажнения путем пропускания увлажненного воздуха или азота через сольват целевого продукта, так и путем экстракции растворителя сверхкритической текучей средой.
Исходный материал для осуществления изобретения, а именно SCE-2787, можно получить в аморфной форме по известной методике (1).
В способе получения SCE-2787(HCl) с применением органических растворителей кристаллы SCE-2787 можно получить путем растворения аморфного порошка SCE-2787 в небольшом количестве воды или путем очистки и концентрирования такого порошка обычным способом. Эти кристаллы также можно получить путем нейтрализации водного раствора SCE-2787(HCl) такой щелочью, как бикарбонат натрия.
Обычно SCE-2787 (аморфная или кристаллическая форма) подвергают взаимодействию с одним или несколькими эквивалентами (с экономической точки зрения желательно, чтобы это количество равнялось 5 эквивалентам, хотя верхний предел отсутствует) хлороводорода в присутствии 0,1 мас. ч. или больше (с экономической точки зрения предпочтительно, чтобы это количество равнялось 5 эквивалентам, хотя верхний предел отсутствует) хлороводорода в присутствии 0,1 мас. ч. или больше (с экономической точки зрения предпочтительно, что это количество равнялось 10 весовым частям, хотя верхний предел отсутствует), желательно 1-5 мас. ч. воды по отношению к одной мас. ч. SCE-2787 и в присутствии органического растворителя, количество которого в 1-10 раз превышает количество используемой воды.
В качестве органического растворителя предпочтение отдается гидрофильным органическим растворителям. В качестве органического растворителя, например, можно использовать кетоны (например, ацетон), простые эфиры (например, тетрагидрофуран), низшие спирты (например, метанол, этанол и т. д. ), сложные эфиры (например, этилацетат и т. д. ), углеводороды (например, бензол), амиды (например, N, N-диметилформамид), нитрилы (например, ацетонитрил) и галоидзамещенные углеводороды (например, метиленхлорид). HCl можно использовать в виде водного раствора хлористоводородной кислоты или в форме раствора в любом из указанных выше растворителей, либо альтернативно газообразный хлороводород можно вдувать в раствор или суспензию SCE-2787 (кристаллическая или аморфная форма) в воде или в органическом растворителе. В качестве другого успешного способа взаимодействия HCl с SCE-2787 можно отметить непосредственное взаимодействие газообразного хлороводорода с SCE-2787 в твердом состоянии. В рассмотренных выше случаях взаимодействие между SCE-2787 и HCl в присутствии воды и органического растворителя или без растворителя происходит немедленно. Время, необходимое для кристаллизации, может изменяться в зависимости от количества воды, органического растворителя и HCl наряду с другими факторами. Для достижения высокого выхода на кристаллизацию желательно и предпочтительно затратить от 5 мин до 24 ч.
При осуществлении способа получения с использованием органического растворителя кристаллы SCE-2787(HCl) по этому изобретению можно получить путем растворения или суспендирования кристаллов SCE-2787 в воде и добавления хлороводорода или хлористоводородной кислоты или путем растворения SCE-2787 непосредственно в хлористоводородной кислоте с последующим добавлением органического растворителя для достижения кристаллизации и отделения образовавшихся кристаллов с помощью такого метода, как фильтрация. Сольват с органическим растворителем, полученный таким образом, можно превратить в кристаллы SCE-2787 (HCl), не содержащие органического растворителя, в результате применения соответствующей процедуры удаления органического растворителя из сольвата. Как указывалось выше, предпочтительным способом также является продувка газообразным хлороводородом SCE-2787 в твердом состоянии, т. е. без его растворения или суспендирования в растворителе. В соответствии с этим способом нет необходимости в применении процедуры удаления органического растворителя. В частности, способ получения SCE-2787 (HCl) без применения органических растворителей можно осуществлять путем подачи газа, содержащего газообразный HCl с концентрацией от 0,01% (массовые проценты, здесь и далее массовые проценты обозначаются как "% ", если нет специального указания) до 3% , предпочтительно от 0,05% до 2% , в SCE-2787, находящийся в твердом состоянии. В качестве предпочтительного газа, предназначенного для разбавления газообразного HCl, можно привести двуокись углерода или азот. В этом способе в качестве исходного материала предпочтительно применяется SCE-2787 в кристаллической форме.
При осуществлении более предпочтительного способа с использованием органического растворителя сольваты SCE-2787 (HCl) с органическим растворителем можно получить следующим образом. Например, в случае сольвата с использованием ацетона SCE-2787 (кристаллическая форма) суспендирует в 1/3 - 10 мас. ч. , желательно в 1/3 - 2 мас. ч. , по отношению к одной массовой части SCE-2787, воды, после чего добавляют 1-5 эквивалентов хлористоводородной кислоты для растворения SCE-2787, а затем ацетон в количестве в 2-6 раз, предпочтительно в 3-5 раз, превышающем количество используемой воды, с целью кристаллизации сольвата SCE-2787 (HCl) с ацетоном. Полученный таким образом сольват SCE-787 (HCl) с ацетоном обычно содержит 0,5 - 1 эквивалент ацетона. В случае сольвата с этанолом этот сольват SCE-2787 (HCl) с этанолом предпочтительно выкристаллизовывают из вышеуказанного раствора SCE-2787 в хлористоводородной кислоте при помощи этанола, который используется в количестве в 2-5 раз, желательно в 2-3 раза, превышающем количество воды, используемой в растворе хлористоводородной кислоты. Полученный таким образом сольват SCE-2787 (HCl) с этанолом обычно содержит 0,5-1,5 эквивалента этанола. Кроме того, сольваты, содержащие этанол, метанол, тетрагидрофуран, этилацетат, бензол, N, N-диметилформамид и подобные растворители, указанные выше, можно получить путем перемешивания сольвата SCE-2787 (HCl) с ацетоном, который можно эффективно получить вышеуказанным способом, в соответствующих органических растворителях. Сольват с этанолом также можно получить путем подачи газообразного азота, насыщенного этанолом, в сольват с ацетоном.
Полученные таким образом сольваты SCE-2787 (HCl) имеют кристаллическую структуру, что подтверждается дифракцией рентгеновских лучей в порошке. Полученные сольваты SCE-2787 (HCl) характеризуются высокой чистотой и хорошей устойчивостью.
С другой стороны, желательно, чтобы сольваты с органическими растворителями, полученные вышеуказанным способом, не содержали органических растворителей, если их предполагается использовать в качестве фармацевтических составов. Однако обычная вакуумная сушка не позволяет удалить растворители до удовлетворительного уровня, не вызывая при этом разложения самого SCE-2787 (HCl). В соответствии с изобретением эту проблему можно преодолеть и такие растворители можно эффективно удалять, применяя метод экстракции сверхкритической текучей средой с использованием двуокиси углерода или аналогичного газа, либо применяя метод увлажнения без увеличения температуры. После удаления растворителя продукт SCE-2787 (HCl) можно высушить известным способом, таким как вакуумная сушка или естественная сушка. Из сольватов SCE-2787, таких как сольват SCE-2787 (HCl) с ацетоном или сольват SCE-2787 (HCl) с этанолом, можно удалить растворители с помощью экстракции сверхкритической текучей средой при использовании двуокиси углерода указанным выше образом. Удаление растворителя также можно произвести с помощью метода увлажнения путем пропускания увлажненного воздуха или азота с относительной влажностью 50-90% , желательно 60-80% , через сольваты известным способом. Полученные таким образом продукты SCE-2787 (HCl) имеют кристаллическую структуру, о чем свидетельствует анализ на основе дифракции рентгеновских лучей в порошке.
Экстракция сверхкритической текучей средой осуществляется путем загрузки в экстрактор соединения цефалоспорина в твердой форме и пропускания сверхкритической двуокиси углерода через этот аппарат в непрерывном режиме или с интервалами, в результате чего происходит экстракция растворителя, содержащегося в твердом цефалоспорине, сверхкритической двуокисью углерода. Экстрактором, предназначенным для использования при осуществлении изобретения, является автоклав с регулятором температуры. Необходимо использовать автоклав при критическом давлении двуокиси углерода, а именно 75,3 кг/см2 (абсолютное давление), обычно в диапазоне давлений 100 - 500 кг/см2. Форма экстрактора не имеет критического значения. Однако предпочтение отдается цилиндрическому аппарату вертикального типа, оборудованному впускным отверстием для газа, выпускным отверстием для газа, а также отверстием или крышкой для загрузки и удаления твердого цефалоспорина. Необходимо, чтобы экстрактор был оснащен механизмом, предназначенным для удержания твердого цефалоспорина внутри аппарата. Такой механизм можно выбрать в зависимости от размера зерен и коррозионной агрессивности твердого цефалоспорина, технологической гибкости процесса загрузки и выгрузки, а также экономических характеристик этого оборудования. Например, систему, наиболее подходящую для этой цели, можно выбрать на основании следующего: система, включающая перфорированную пластину в нижней части аппарата, которая покрыта фильтровальной тканью или проволочной тканью (например, проволочная ткань из нержавеющей стали) для удержания твердого соединения; система, включающая пористый спеченный металл (например, нержавеющая сталь) или керамический фильтр; и система, включающая цилиндрический аппарат, основание которого застелено проволочной тканью (например, проволочная ткань из нержавеющей стали) или фильтровальной тканью, причем этот аппарат помещается в экстрактор после его заполнения твердым соединением цефалоспорина.
На фиг. 1, 2 показаны оборудования, предназначенные для использования при осуществлении этого способа.
Двуокись углерода, подаваемая из цилиндра для двуокиси углерода 1, ожижается в конденсаторе 2 и перекачивается под давлением при помощи дозирующего насоса 3, работающего под высоким давлением. Ожиженную двуокись углерода нагревают до заданной температуры в нагревателе 4, в результате чего она превращается в сверхкритическую двуокись кислорода, которую затем подают в экстрактор 5, заполненный заранее твердым соединением цефалоспорина. Сверхкритическая двуокись углерода соприкасается с твердым соединением цефалоспорина и экстрагирует из него остаточный растворитель, после чего выводится из этого аппарата через регулятор давления 6 (фиг. 1).
Ожиженную двуокись углерода подают из цилиндра для двуокиси углерода 1 непосредственно в дозирующий насос 3, работающий под высоким давлением в котором она сжимается и перекачивается в нагреватель 4 для превращения в сверхкритическую двуокись углерода (фиг. 2). Дальнейший цикл аналогичен описанному выше со ссылкой на рис. 1.
Сверхкритическая двуокись (фиг. 1, 2) углерода поступает в экстрактор 5 через верхнюю часть и направляется в его нижнюю часть. Можно использовать также и противоположное направление потока. В этом случае предпочтительно установить фильтр в верхней части аппарата или в непосредственной близости от выпускного отверстия аппарата, с тем чтобы предотвратить потерю порошкообразного соединения цефалоспорина и засорение трубопровода и/или клапана в выпускной линии.
Сверхкритическая двуокись углерода, предназначенная для использования в соответствии с изобретением, предпочтительно должна иметь температуру не ниже критической температуры, равной 31,1о, и давление не ниже критического давления, равного 75,3 кг/см2 (абсолютное давление).
Температура сверхкритической двуокиси углерода, предназначенной для использования в соответствии с изобретением, может находиться на любом уровне не ниже критической температуры двуокиси углерода (31,1оС), но предпочтительно должна находиться в интервале от 35 до 50оС с точки зрения возможности осуществления контроля за температурой, теплостойкости соединения цефалоспорина и так далее. Давление сверхкритической двуокиси углерода может находиться на любом уровне, но не должно быть ниже критического давления двуокиси углерода (75,3 кг/см2, абсолютное давление), причем с точки зрения возможности осуществления контроля за давлением и экономичности наряду с другими параметрами оно предпочтительно должно равняться 80-300 кг/см2(абсолютное давление). Скорость потока сверхкритической двуокиси углерода не имеет критического значения, но обычно должна находиться в интервале от 0,5 до 50 кг/ч на килограмм твердого соединения цефалоспорина.
Также могут применяться условия, аналогичные тем, которые используются в обычном методе удаления растворителя путем увлажнения. Таким образом, сверхкритическую двуокись углерода можно использовать в увлажненном состоянии, либо содержание влаги в твердом соединении цефалоспорина можно отрегулировать до выполнения операции по удалению растворителя. Например, удаленный растворитель может выводиться вместе со сверхкритической двуокисью углерода, содержащей 0,1-5% (массовые проценты) водяного пара, или после увлажнения твердого соединения цефалоспорина до влажности, равной 5-50% (массовые проценты), на основании выхода соединения цефалоспорина после сушки.
Если соединение цефалоспорина содержит несколько растворителей, эти растворители можно удалять одновременно. Твердое соединение цефалоспорина предпочтительно используется в виде порошка, приготовленного заранее путем измельчения.
В соответствии с методом увлажнения удаление органического растворителя может осуществляться обычным способом путем пропускания увлажненного воздуха или азота с относительной влажностью 50 - 90% , желательно 60 - 80% , через сольват SCE-2787 (HCl) с органическим растворителем.
Полученный таким образом SCE-2787 (HCl) имеет кристаллическую структуру, о чем свидетельствует анализ на основе дифракции рентгеновских лучей в порошке.
Кристаллы (SCE-2787 (HCl) включают, например, следующие три типичные кристаллические формы:
(А): кристаллическая форма, для которой характерна картина дифракции рентгеновских лучей в порошке, показанная на фиг. 3. (характеристические пики в параметрах кристаллической решетки (d), соответствующих 14,2, 7,4, 4,9, 4,7, 4,1, 3,8, 3,7, 3,5, 3,4, 3,3)
(В): кристаллическая форма, для которой характерна картина дифракции рентгеновских лучей в порошке, показанная на фиг. 4.
(А): кристаллическая форма, для которой характерна картина дифракции рентгеновских лучей в порошке, показанная на фиг. 3. (характеристические пики в параметрах кристаллической решетки (d), соответствующих 14,2, 7,4, 4,9, 4,7, 4,1, 3,8, 3,7, 3,5, 3,4, 3,3)
(В): кристаллическая форма, для которой характерна картина дифракции рентгеновских лучей в порошке, показанная на фиг. 4.
(характеристические пики в параметрах кристаллической решетки (d) соответствующих 8,6, 6,5, 5,4, 4,2, 3,6, 3,4) и
(С): кристаллическая форма, для которой характерна картина дифракции рентгеновских лучей в порошке, показанная на фиг. 5 (характеристические пики в параметрах кристаллической решетки (d) соответствующих 7,3, 7,0, 6,6, 5,3, 4,9, 4,8, 4,0, 3,6, 3,4).
(С): кристаллическая форма, для которой характерна картина дифракции рентгеновских лучей в порошке, показанная на фиг. 5 (характеристические пики в параметрах кристаллической решетки (d) соответствующих 7,3, 7,0, 6,6, 5,3, 4,9, 4,8, 4,0, 3,6, 3,4).
Кристаллы SCE-2787 (HCl), полученные в соответствии с изобретением, можно использовать в качестве вводимого в виде инъекции медицинского химического вещества и можно включать в фармацевтические составы обычным способом.
Кристаллы SCE-2787 (HCl) в соответствии с этим изобретением обладают более высокой устойчивостью по сравнению с известной формой SCE-2787 (аморфная), что иллюстрируется далее примерами. Кроме того, при сравнении с SCE-2787 (кристаллическая форма) видно, что они характеризуются значительно более высокой растворимостью в воде. Они в основном не содержат остаточных растворителей, имеют высокую чистоту и поэтому могут использоваться в фармацевтических составах.
Следующие рабочие примеры и справочные примеры иллюстрируют изобретение более детально.
В справочных примерах данные устойчивости даны в виде процентных значений остаточной устойчивости, определяемых при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии после хранения в соответствующих условиях, описанных для данного периода.
Справочный пример 1. Получение SCE-2787 (кристаллическая форма) из SCE-2787 (аморфная форма).
В 400 мл дистиллированной воды растворяли 100 г лиофилизованного продукта SCE-2787 (аморфна форма), полученного в соответствии с процедурой, описанной в (1), после чего вызывалась кристаллизация в результате перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Образовавшиеся кристаллы отделяли фильтрованием, промывали 100 мл дистиллированной воды и высушивали при пониженном давлении с образованием 77,6 г SCE-2787 (кристаллическая форма), т. пл. 180-183оС (разл. ).
Элементный анализ:
Высчитанное значение для С19Н17N9S2O5 ˙ 3,3 H2O, %
C 39, 69; Н 4,14; N 21,92; S 11,15
Полученное значение: C 39,81; Н 3,88; N 21,92; S 11,45
На фиг. 6 показана картина дифракции рентгеновских лучей в порошке (Cu Xa, 40 кв, 100 мА).
Высчитанное значение для С19Н17N9S2O5 ˙ 3,3 H2O, %
C 39, 69; Н 4,14; N 21,92; S 11,15
Полученное значение: C 39,81; Н 3,88; N 21,92; S 11,45
На фиг. 6 показана картина дифракции рентгеновских лучей в порошке (Cu Xa, 40 кв, 100 мА).
Справочный пример 2. Получение SCE-2787 (кристаллическая форма) из раствора SCE-2787 в хлористоводородной кислоте.
В 300 мл дистиллированной воды суспендировали 56,6 г SCE-2787 (кристаллическая форма), полученного в справочном примере 1. Затем в эту суспензию добавляли 100 см3 1 н. раствора хлористоводородной кислоты для растворения кристаллов. Полученный раствор доводили до рН 4 с помощью безводного карбоната натрия. Вызывали кристаллизацию, оставив эту смесь для выстаивания при комнатной температуре в течение 3 ч при периодическом встряхивании. Полученные таким образом кристаллы промывали 150 мл дистиллированной воды и высушивали при пониженном давлении с образованием 42,4 г SCE-2787 (кристаллическая форма).
Справочный пример 3. Получение SCE-2787 (HCl) (аморфная форма).
В 20 мл дистиллированной воды суспендировали 515 мг SCE-2787 (кристаллическая форма), полученного в справочном примере 1, добавляли 1 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и путем лиофилизации получали SCE-2787 (HCl) (аморфная форма). Влажность этого продукта равнялась 3,5% .
Элементный анализ:
Высчитанное значение для С19Н18N9ClO5S2 ˙2,5H2O: %
C 38,22; Н 3,88; N 21,11; Cl 5,94
Полученное значение С 38,04; Н 4,05; N 21,26; Cl 5,87
Устойчивость этого продукта, определяемая через 1 неделю хранения при 40оС, равнялась 95% , будучи выраженной в виде процентного значения остаточной устойчивости.
Высчитанное значение для С19Н18N9ClO5S2 ˙2,5H2O: %
C 38,22; Н 3,88; N 21,11; Cl 5,94
Полученное значение С 38,04; Н 4,05; N 21,26; Cl 5,87
Устойчивость этого продукта, определяемая через 1 неделю хранения при 40оС, равнялась 95% , будучи выраженной в виде процентного значения остаточной устойчивости.
П р и м е р 1. Кристаллы сольвата SCE-2787 (HCl) c ацетоном, полученные из SCE-2787.
В 20 мл 1 н. pаствора хлористоводородной кислоты растворяли 11,3 г SCE-2787 (кристаллическая форма), полученного в справочном примере 1, а затем медленно при перемешивании добавляли 77 мл ацетона. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч с целью осуществления кристаллизации. Образовавшиеся кристаллы отделяли фильтрованием, промывали 20 мл смеси ацетона и воды (6: 1), а затем 40 мл ацетона и подвергали естественной сушке при продувке воздухом, в результате чего было получено 7,6 г сольватов SCE-2787 (HCl) с ацетоном. На фиг. 7 показана картина дифракции рентгеновских лучей в порошке (Cu Xa, 40 кв, 70 мА).
Этот продукт имел влажность, равную 2,6% , и содержание ацетона, равное 8,0% (0,85 моля). Данные устойчивости для этого продукта, полученные через 8 дней хранения при температуре 40 и 60оС соответственно представляли 98 и 97% , будучи выраженными в виде процентного значения остаточной устойчивости.
П р и м е р 2. Кристаллы сольвата SCE-2787 (HCl) с ацетоном, полученные из SCE-2787.
В 240 мл 3 н. раствора хлористоводородной кислоты растворяли 138,4 г SCE-2787 (кристаллическая форма), полученного в справочном примере 1. Затем медленно при перемешивании добавляли ацетон (720 мл). После добавления затравочных кристаллов полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч для осуществления кристаллизации. Кроме того, в течение 1 ч по каплям добавляли 360 мл ацетона, и после окончания капания полученную смесь перемешивали в течение 4 ч для достижения дальнейшей кристаллизации. Образовавшиеся кристаллы отделяли фильтрованием, промывали 195 мл смеси ацетона и воды (6: 1), а также 480 мл ацетона и высушивали в потоке сухого воздуха с образованием 126,6 г сольватов SCE-2787 (HCl) с ацетоном. Этот продукт имел влажность 5,3% и содержание ацетона 7,3% (0,8 моля).
П р и м е р 3. Кристаллы сольвата SCE-2787 (HCl) с этанолом, полученные из SCE-2787. В 30 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты растворяли 11,2 г SCE-2787 (кристаллическая форма), полученного в справочном примере 1. Затем медленно при перемешивании добавляли этанол (60 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч для осуществления кристаллизации. Образовавшиеся кристаллы отделяли фильтрованием и промывали 50 мл смеси этанола и воды (4: 1). После дальнейшей промывки 50 мл этанола кристаллы высушивали в потоке сухого воздуха с образованием 5,8 г сольватов SCE-2787 (HCl) с этанолом. Этот продукт имел влажность 4,8% и содержание этанола 8,6% (1,2 моля).
На фиг. 8 показана картина дифракции рентгеновских лучей в порошке (Cu Xa, 40 кВ, 100 мА).
П р и м е р 4. Кристаллы сольвата SCE-2787 (HCl) с этанолом, полученные из сольвата SCE-2787 (HCl) с ацетоном. В 30 мл этанола суспендировали 3,0 г сольватов SCE-2787 (HCl) с ацетатом, полученных в примере 2, после чего эту суспензию перемешивали в течение 4,5 ч. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием, промывали 35 мл этанола, высушивали в потоке сухого воздуха и далее сушили при пониженном давлении с образованием 2,8 г сольватов SCE-2787 (HCl) с этанолом. Этот продукт имел влажность 3,0% и содержание этанола 7,5% (1,0 моль). Спектрометр ЯМР не показал наличия ацетона. Данные устойчивости для этого продукта, определяемые через 8 дней хранения при температуре 40 и 60оС соответственно равнялись 98 и 98% , будучи выраженными в виде процентного значения остаточной устойчивости.
П р и м е р 5. Кристаллы сольвата SCE-2787 (HCl) с метанолом, полученные из сольвата SCE-2787 (HCl) с ацетоном. Суспензию 1 г сольватов SCE-2787 (HCl) с ацетоном, полученных в примере 2, в 10 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученные таким образом кристаллы промывали 5 мл метанола и высушивали в потоке сухого воздуха с образованием 890 мг сольватов SCE-2787 (HCl) с метанолом. Этот продукт имел влажность 3,1% . Спектроскопия ЯМР показала, что содержание метанола равнялось 1 молю и что ацетон отсутствовал.
На фиг. 9 показана картина дифракции рентгеновских лучей в порошке (Cu Xa, 40 кВ, 70 мА) для этого продукта.
П р и м е р 6. Кристаллы сольвата SCE-2787 (HCl) с N, N-диметилформамидом, полученные из сольвата SCE-2787 (HCl) с ацетоном.
Суспензию 1 г сольватов SCE-2787 (HCl) с ацетоном, полученную в примере 2, в 10 мл N, N-диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученные таким образом кристаллы промывали 5 мл N, N-диметилформамида и высушивали в потоке сухого воздуха с образованием 625 мг сольватов SCE-2787 (HCl) с N, N-диметилформамидом. Этот продукт имел влажность 2,3% . Спектроскопия ЯМР показала, что этот продукт содержал 1 моль N, N-диметилформамида. Присутствие ацетона обнаружено не было.
На фиг. 10 показана картина дифракции рентгеновских лучей в порошке (Сu Xa, 40 кВ, 70 мА).
П р и м е р 7. Удаление растворителя из сольвата SCE-2787 (HCl) с ацетоном путем экстракции сверхкритической текучей средой.
Сольваты SCE-2787 (HCl) с ацетоном, полученные в примере 2, загружали в цилиндрический аппарат вертикального типа с диаметром 25 мм и высотой 50 мм, в нижней части которого находилась фильтровальная пластина. Экстракционное удаление ацетона производили путем пропускания двуокиси углерода через слой порошка от верхней части до основания аппарата (скорость потока: 2 л в минуту при наличии стандартных условий), при этом температуру снаружи аппарата и температуру на впуске текучей среды устанавливали равной 40оС, а давление внутри аппарата доводили до 200 кг/см2. (Использовали оборудование, изображенное на фиг. 1).
Продукт имел влажность 3,7% . Газовая хроматография показала, что содержание остаточного ацетона равнялось 0,5% .
Спектр ЯМР (DMSO-d6): 3, 48/2H, dd, J = 26,1, 18,9 Гц 3,87/3H, S), 5,17 (1Н, d, J = 5,4 Гц), 5,50 (2Н, широкий S 5,85 (1Н, dd, J = 9,0, 5,4 Гц), 8,04 (1Н dd, J = 9,0, 4,5 Гц), 8,41 (1Н, d, J = 1,8 Гц), 8,41 (1Н, d, J = 1,8 Гц) 8,85 (1Н, d, J = 1,8 Гц), 8,98 (1Н, d, J = 9,0 Гц), 9,11 (1Н, d, J = 4,5 Гц).
На фиг. 11 показана картина дифракции рентгеновских лучей в порошке (Cu Xa, 40 кв, 70 мА).
П р и м е р 8. Удаление растворителя из сольвата SCE-2787 (HCl) с этанолом путем экстракции сверхкритической текучей средой.
4 г сольвата SCE-2787 (HCl) с этанолом, полученного в примере 3, подвергали удалению растворителя так же, как в примере 7, в результате чего было получено 3,5 г SCE-2787 (HCl). Этот продукт имел влажность 27% . Газовая хроматография показала, что содержание остаточного этанола составляло 0,1% или меньше. Этот продукт позволил получить спектр ЯМР, который был в основном аналогичен спектру, полученному для продукта по примеру 7. Данные устойчивости для этого продукта, определяемые через 3 недели хранения при температуре 40 и 60оС соответственно представляли 98 и 94% , будучи выраженными в виде процентного значения остаточной устойчивости.
П р и м е р 9. Удаление органического растворителя из сольвата SCE-2787 (HCl) с ацетоном путем увлажнения.
5,0-граммовую порцию сольвата SCE-2787 (HCl) с ацетоном, полученного в примере 2, распределяли по стеклянному фильтру, и удаление растворителя производили в результате пропускания через фильтр и слой сольвата потока воздуха, увлажненного при прохождении через слой воды, находящийся при температуре 10оС (скорость потока: 1 л в 1 мин). Продукт, полученный после удаления растворителя, высушивали при пониженном давлении с образованием 4,85 г SCE-2787 (HCl). Этот продукт имел влажность 8,2% . Спектроскопия ЯМР показала, что содержание остаточного ацетона было не более 0,2% . Для этого продукта был получен спектр ЯМР, который в основном не отличался от спектра, полученного в примере 7.
Элементный анализ:
Высчитанное значение для С19Н18N9ClO5S2 ˙ 2,5 H2O; %
С 38,22; Н 3,88; N 21,11; Сl 5,94
Полученное значение: C 38,17; H 3,56; N 21,02; Cl 5,96
П р и м е р 10. Удаление растворителя из сольвата SCE-2787 (HCl) с этанолом путем увлажнения.
Высчитанное значение для С19Н18N9ClO5S2 ˙ 2,5 H2O; %
С 38,22; Н 3,88; N 21,11; Сl 5,94
Полученное значение: C 38,17; H 3,56; N 21,02; Cl 5,96
П р и м е р 10. Удаление растворителя из сольвата SCE-2787 (HCl) с этанолом путем увлажнения.
4,0-граммовую порцию сольвата SCE-2787 (HCl) с этанолом, полученного в примере 4, помещали на стеклянный фильтр и удаляли растворитель в результате пропускания через фильтр и слой сольвата потока воздуха, увлажненного при прохождении через насыщенный водный раствор ацетата натрия с образованием 3,0 г SCE-2787 (HCl). Газовая хроматография показала, что этот продукт имел содержание остаточного этанола, равное 0,1% или меньше. Полученный таким образом SCE-2787 (HCl) высушивали при пониженном давлении. Высушенный продукт испытывали в отношении устойчивости при различных водных условиях. Данные процентного значения остаточной устойчивости, полученные через 1 неделю или 5 недель хранения при температуре 40оС или 60оС, показаны в приведенной ниже табл. 5.
П р и м е р 11. Превращение кристаллов SCE-2787 в кристаллы SCE-2787 (HCl) с использованием газообразного хлороводорода, разбавленного азотом.
Кристаллами SCE-2787 (2,5 г, влажность 2,4% ), полученными в соответствии со справочным примером 1, наполняли цилиндрический стеклянный фильтр вертикального типа с диаметром 25 мм. Через слой кристаллов с верхней стороны аппарата вертикально вниз в течение 25 ч пропускали поток 0,1% газообразного HCl, который получали путем смешения 1% газообразного HCl (разбавленного азотом) при скорости потока 200 мл/мин и газообразного азота при скорости потока 1800 мл/мин, а затем пропускали через U-образную трубку, заполненную хлористым кальцием для высушивания, в результате чего были получены кристаллы SCE-2787 (HCl). Полученные таким образом кристаллы далее подвергали воздействию потока газообразного азота в течение 11 ч, что позволило получить кристаллы SCE-2787 (HCl), имеющие картину дифракции рентгеновских лучей в порошке (Cu Xa, 50 кВ, 100 мА), показанную на рис. 12.
П р и м е р 12. Превращение кристаллов SCE-2787 в кристаллы SCE-2787 (HCl) с использованием газообразного хлороводорода, разбавленного двуокисью углерода.
Кристаллами SCE-2787 (2,5 г, влажность 9,1% ), полученными в соответствии со справочным примером 1, заполняли такой же стеклянный фильтр, что и в примере 1. Через слой кристаллов с верхней стороны аппарата вертикально вниз в течение 20 ч пропускали поток 0,1% газообразного хлороводорода, который получали в результате смешения 1% газообразного HCl (разбавленного азотом) при скорости потока 800 мл/мин и газообразной двуокиси углерода при скорости потока 7200 мл/мин, а затем пропускали через U-образную трубку, заполненную хлористым кальцием для высушивания, в результате чего были получены кристаллы SCE-2787 (HCl). Полученные таким образом кристаллы подвергали дальнейшему воздействию потока газообразной двуокиси углерода в течение 12 ч, что позволило получить кристаллы SCE-2787 (HCl), имеющие картину дифракции рентгеновских лучей в порошке (Cu Xa, 50 кВ, 100 мА), изображенную на фиг. 13. Этот продукт содержал 3,6% влаги и 1,0 моль HCl.
П р и м е р 13. В 1 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты растворяли 536 мг SCE-2787 (кристаллическая форма), после чего этот раствор концентрировали при пониженном давлении до половины объема. К остатку добавляли N, N-диметилформамид (1 мл), в результате этого образовался раствор. При стимулировании этого раствора шпателем к нему медленно по каплям добавляли 5 мл ацетона. Непрерывное стимулирование этого раствора при комнатной температуре вызвало медленную кристаллизацию. Наблюдение при помощи поляризационного микроскопа показало, что этот продукт имел кристаллическую структуру. С другой стороны, 5,3 мг SCE-2787 (кристаллы) растворяли в 1 н. растворе хлористоводородной кислоты и в этот раствор при перемешивании медленно добавляли 4 мл ацетона. Добавление в эту смесь кристаллов, полученных выше, в качестве затравочных кристаллов при комнатной температуре вызвало постепенную кристаллизацию. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием при пониженном давлении. Собранные кристаллы промывали ацетоном и высушивали при пониженном давлении с образованием 280 мг кристаллов SCE-2787 (HCl) в виде сольвата с ацетоном. Этот продукт имел влажность 2,6% и содержание ацетона 8,0% .
П р и м е р 14. Удаление растворителя из сольвата SCE-2787 (HCl) с этанолом путем увлажнения.
3,0-граммовую порцию кристаллов сольвата SCE-2787 (HCl) с этанолом (содержание этанола 9,9% , влажность 0,83% ), полученного в соответствии с методом, аналогичным методу, представленному в примере 4, помещали на цилиндрический стеклянный фильтр вертикального типа с диаметром 25 мм и удаляли растворитель путем пропускания через фильтр и слой сольвата потока газообразного азота, увлажненного в результате прохождения через слой воды при температуре 18оС, в течение 3 ч, что позволило получить 3,0 г кристаллов SCE-2787 (HCl), имеющего картину дифракции рентгеновских лучей в порошке (Cu Xa, 50 кВ, 100 мА), изображенную на фиг. 14. Этот продукт имел влажность 13,7% , и газовая хроматография показала, что содержание остаточного этанола не превышало 0,01% .
В табл. 1 представлен состав целевых продуктов, полученных по примерам 1-14.
SCE-2787 (HCl) (кристаллический) обладает более употребительными свойствами и преимуществами в сравнении с SCE-2787 (свободная форма, аморфный). Причина состоит в том, что первое из названных соединений кристаллизуется и в этом проявляются преимущества в отношении очистки.
Дополнительно к вышеуказанному, SCE-2787 (HCl) (кристаллический) обладает повышенной устойчивостью в сравнении с известным продуктом SCE (2787) (аморфным), что подтверждается следующими сравнительными данными:
SCE-2787 (кристаллический) может быть получен, однако SCE-2787 (кристаллический) хуже растворим в воде, чем это показано для SCE-2787 (HCl) (кристаллического) из нижеследующего:
Целевое соединение (1) по настоящему изобретению, т. е. SCE-2787 (HCl) (кристаллическое) является, по сравнению не только с соединением SCE-2787 (аморфным), но и по сравнению также с соединением SCE-2787 (кристаллическим) более выгодным в отношении чистоты и стабильности, так же в соотношении растворимости в воде для последнего соединения (кристаллическая форма).
SCE-2787 (кристаллический) может быть получен, однако SCE-2787 (кристаллический) хуже растворим в воде, чем это показано для SCE-2787 (HCl) (кристаллического) из нижеследующего:
Целевое соединение (1) по настоящему изобретению, т. е. SCE-2787 (HCl) (кристаллическое) является, по сравнению не только с соединением SCE-2787 (аморфным), но и по сравнению также с соединением SCE-2787 (кристаллическим) более выгодным в отношении чистоты и стабильности, так же в соотношении растворимости в воде для последнего соединения (кристаллическая форма).
В табл. 3 приведены показатели острой токсичности (LD50 мг/кг) для SCE-2787 (HCl): (56) ЕР N 0203271, кл. C 07 D 501/46, 1986.
Claims (3)
- . Способ получения кристаллов гидрохлорида гидрата 7-β- [(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол -3-ил) -2-метоксииминоацетамидо] -3-[1-имидазо-(1,2-b) пиридазин] метил-3-цефем-4-карбоксилата общей формулы
где Х-0,2 - 4,9,
или его сольватов, содержащих 0,8 - 1,2 моль растворителя, выбранного из группы, включающей ацетон, метанол, этанол или диметилформамид, отличающийся тем, что кристаллы 7- β -[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) -2-метоксииминоацетамидо] -3-[1-имидазо-(1,2b) пиридазин] метил-3-цефем-4- карбоксилата или его гидрат растворяют в водном растворе хлористо-водородной кислоты, добавляют соответствующий растворитель для образования кристаллов, представляющих собой сольваты целевого продукта, выделяют их и в случае необходимости подвергают десольвации органического растворителя, или кристаллы 7- β -[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) -2-метоксииминоацетамидо] -3-[1-имидазо-(1,2-b) пиридазин] метил-3-цефем-4-карбоксилата или его гидрат обрабатывают газообразным хлористым водородом, разбавленным азотом или двуокисью углерода. - 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что десольвацию осуществляют с помощью метода увлажнения путем пропускания увлажненного воздуха или азота через сольват целевого продукта.
- 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что десольвацию осуществляют путем экстракции растворителя сверхкритической текучей средой.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30835187 | 1987-12-04 | ||
JP87308351 | 1987-12-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007407C1 true RU2007407C1 (ru) | 1994-02-15 |
Family
ID=17980012
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU884356968A RU2007407C1 (ru) | 1987-12-04 | 1988-12-02 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛОВ ГИДРОХЛОРИДА ГИДРАТА 7- β -[(Z)-2-(5-АМИНО - 1,2,4-ТИАДИАЗОЛ - 3-ИЛ)-2-МЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО] - 3 - [1-ИМИДАЗО-(1,2-B) ПИРИДАЗИН]МЕТИЛ - 3 - ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ИЛИ ЕГО СОЛЬВАТОВ |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4978752A (ru) |
EP (1) | EP0319019A3 (ru) |
KR (1) | KR890009943A (ru) |
CN (1) | CN1020611C (ru) |
AU (1) | AU615966B2 (ru) |
DK (1) | DK670488A (ru) |
FI (1) | FI90873C (ru) |
HU (1) | HU206218B (ru) |
NO (1) | NO171313C (ru) |
NZ (1) | NZ227190A (ru) |
PT (1) | PT89142B (ru) |
RU (1) | RU2007407C1 (ru) |
ZA (1) | ZA888903B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7621299B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-11-24 | Cabot Corporation | Method and apparatus for filling a vessel with particulate matter |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE89826T1 (de) * | 1985-03-01 | 1993-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
WO2001023393A1 (fr) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Cristaux obtenus a partir d'un derive de 3-cepheme et methode de preparation |
BR0108912A (pt) * | 2000-03-03 | 2002-12-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Processamento de material por expansão-contração de solvente repetido |
EP2062593A3 (en) * | 2000-12-01 | 2011-08-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing preparation containing bioactive peptide |
CA2433169A1 (en) * | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Porous substances and methods for producing the same |
AT413282B (de) * | 2002-02-01 | 2006-01-15 | Sandoz Ag | Kristalline salze der 7-(((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluoromethoxy-imino)acetyl)amino)-3- ((imino-1-piperazinylmethyl) |
MXPA05010083A (es) * | 2003-03-27 | 2005-11-23 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cefalosporina en forma cristalina. |
AU2004259305B2 (en) * | 2003-07-29 | 2009-06-04 | Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Process for producing imide compound |
WO2010089729A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of cefozopran, its salts and polymorphic forms thereof |
CN105153201B (zh) * | 2015-08-29 | 2017-08-22 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种盐酸头孢唑兰的制备方法 |
CN108227795A (zh) * | 2017-12-05 | 2018-06-29 | 国网浙江余姚市供电有限公司 | 一种电网设施配电安全监控系统 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO165842C (no) * | 1984-04-23 | 1991-04-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser. |
EP0203271B1 (en) * | 1985-03-01 | 1993-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibacterial compounds, their production and use |
-
1988
- 1988-11-18 AU AU25749/88A patent/AU615966B2/en not_active Ceased
- 1988-11-22 US US07/274,976 patent/US4978752A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-28 ZA ZA888903A patent/ZA888903B/xx unknown
- 1988-11-28 NO NO885295A patent/NO171313C/no unknown
- 1988-12-01 DK DK670488A patent/DK670488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-02 NZ NZ227190A patent/NZ227190A/en unknown
- 1988-12-02 RU SU884356968A patent/RU2007407C1/ru active
- 1988-12-02 EP EP19880120148 patent/EP0319019A3/en not_active Ceased
- 1988-12-02 FI FI885622A patent/FI90873C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 HU HU886161A patent/HU206218B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 PT PT89142A patent/PT89142B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-03 KR KR1019880016129A patent/KR890009943A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-03 CN CN88108305A patent/CN1020611C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7621299B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-11-24 | Cabot Corporation | Method and apparatus for filling a vessel with particulate matter |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK670488A (da) | 1989-06-05 |
FI885622A (fi) | 1989-06-05 |
NZ227190A (en) | 1990-08-28 |
KR890009943A (ko) | 1989-08-05 |
CN1034727A (zh) | 1989-08-16 |
AU2574988A (en) | 1989-06-29 |
NO171313C (no) | 1993-02-24 |
HUT50346A (en) | 1990-01-29 |
US4978752A (en) | 1990-12-18 |
EP0319019A3 (en) | 1991-01-16 |
NO885295L (no) | 1989-06-05 |
PT89142B (pt) | 1993-09-30 |
HU206218B (en) | 1992-09-28 |
FI885622A0 (fi) | 1988-12-02 |
FI90873B (fi) | 1993-12-31 |
PT89142A (pt) | 1989-12-29 |
AU615966B2 (en) | 1991-10-17 |
NO171313B (no) | 1992-11-16 |
ZA888903B (en) | 1990-07-25 |
FI90873C (fi) | 1994-04-11 |
CN1020611C (zh) | 1993-05-12 |
NO885295D0 (no) | 1988-11-28 |
DK670488D0 (da) | 1988-12-01 |
EP0319019A2 (en) | 1989-06-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2007407C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛОВ ГИДРОХЛОРИДА ГИДРАТА 7- β -[(Z)-2-(5-АМИНО - 1,2,4-ТИАДИАЗОЛ - 3-ИЛ)-2-МЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО] - 3 - [1-ИМИДАЗО-(1,2-B) ПИРИДАЗИН]МЕТИЛ - 3 - ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ИЛИ ЕГО СОЛЬВАТОВ | |
JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
US4935507A (en) | Crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) | |
EP0734382B1 (en) | Crystalline n-acetyl neuraminic acid derivatives and processes for their preparation | |
NO174424B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av dinatrium-cefodizim | |
RU2243973C2 (ru) | По существу, кристаллическая форма мелагатрана | |
US4933334A (en) | Antibiotic composition | |
KR910010002B1 (ko) | 소듐 세펨 카르복실레이트의 결정의 제조방법 | |
FI62311C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat | |
JPH0662639B2 (ja) | セフェム塩酸塩の結晶 | |
EP0101170B1 (en) | Process for the manufacture of sodium cefoperazone | |
WO2003055885A1 (fr) | Nouveau derive de triazolobenzazepine tricyclique cristalline | |
KR900003530B1 (ko) | L 또는 (s)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌 에스테르의 결정성염의 제조 방법 | |
US20040053967A1 (en) | 3-(3-Amidinophenyl)-5-[({[1-(1-(iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
KR100429330B1 (ko) | 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-하이드록시-9-옥소-19-노르-사이클로프로파[지]택스-11-엔-13α-일(2알,3에스)-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트디하이드레이트및이의제조방법 | |
JPH01250322A (ja) | 抗生物質組成物 | |
AU689185C (en) | Crystalline N-acetyl neuraminic acid derivatives and processes for their preparation | |
LT4128B (en) | Process for the preparation of 1,2,4-triazole sodium salt | |
JP2001163888A (ja) | セファロスポリン結晶 | |
EA043764B1 (ru) | Новые гидрохлоридные солевые формы сульфонамидного структурированного ингибитора киназы | |
JP2019135220A (ja) | L−カルノシン及びその誘導体の製造方法 | |
WO1996007659A1 (fr) | Nouveau cristal de compose de cephalosporine | |
MXPA98004604A (en) | Dihydrate (2r, 3s) -3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4, iobeta-diacetoxi-2alfa-benzoiloxi-5beta, 20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor- ciclopropa [g] tax-11- en-13alfa-ilo, and its preparation procedure | |
KR19980076017A (ko) | 무정형 세팔로스포린에스테르 유도체의 제조방법 |