JPH0662639B2 - セフェム塩酸塩の結晶 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗菌化合物として医薬用途を有するセフェム塩
酸塩の結晶に関する。具体的には７β−［(Z)−２−
（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−
２−メトキシイミノアセタミド］−３−（１−イミダゾ
[1,2,-b]−ピリダジニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート（以後ＳＣＥ−２７８７と略称す
る。）の塩酸塩［以後ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）と略
称する。］又はその溶媒和物の結晶に関する。

従来の技術 ＳＣＥ−２７８７は、特開昭６２−１４９６８２に開示
されている式（Ｉ） で表わされるグラム陰性菌のみならずグラム陽性菌にも
優れた抗菌活性を有する有用なセフェム化合物である。

発明が解決しようとする問題点 ＳＣＥ−２７８７は、すぐれた抗菌活性を示す一方これ
まで無晶形でしか製造出来ずこの無晶形の固体は安定性
が不十分で通常の条件下で長時間保存すると変色し有効
成分の含量が低下する問題点があった。又無晶形の固体
は実質的に純粋なものを製造するためには煩雑な精製工
程を要し問題であった。

そこで本発明者らは、これらの問題を解決するため鋭意
検討の結果ＳＣＥ−２７８７が安定な結晶として得られ
る事及び結晶化により容易に精製されることを見出し
た。しかしながらこの精製された結晶性のＳＣＥ−２７
８７はその溶解性において注射用医薬品として不十分で
あった。従って、本発明の目的は、十分な安定性と溶解
性を有し、注射用医薬品として実用に供し得るＳＣＥ−
２７８７の新しい形態を提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、すぐれた抗菌活性を示すＳＣＥ−２７８
７の保存安定性がよく、かつ水に対し十分溶解する形態
を見出すべく種々検討を行った。とりわけ保存安定性及
び水に対する高い溶解性を有することに加え、精製、取
り扱い易さ、純度等の面で有利である結晶形で得ること
をも企画して、検討を行った。しかしながら、セファロ
スポリンによく見られるように、ＳＣＥ−２７８７も、
その安定性、水溶性が十分な形態の結晶化は、困難であ
った。本発明者らは種々の条件下での、種々の形態の結
晶化を鋭意研究した。その結果、ＳＣＥ−２７８７のモ
ノ塩酸塩［すなわちＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）］の結
晶化に成功し、かつ該結晶は予想外に水に対する溶解性
が著しく改善され、しかも安定な結晶として存在するこ
とを見い出した。更に有機溶媒を用いた場合に得られる
結晶が溶媒和物として有する溶媒の脱離方法についても
種々検討を行なった結果予想外にも、通常の真空乾燥で
は、有効成分をそこなうことなく十分脱溶媒することは
困難であるが超臨界ガス抽出法や加湿法等特殊な脱溶媒
に付すことにより十分脱溶媒し得ることを知見するとと
もに、有機溶媒を用いない製造法等についても更に検討
を重ね固状のＳＣＥ−２７８７と塩化水素ガスを反応さ
せることによってもＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）の結晶
が得られる事を知見して、本発明を完成した。すなわち
本発明は７β−［(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセタミ
ド］−３−（１−イミダゾ[1,2,-b]ピリダジニウム）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩又
はその溶媒和物の結晶に関する。

本発明によって得られるＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）の
結晶の水に対する溶解度は１０００mg／cc以上（１５
℃，pH１．０〜１．９）であり、ＳＣＥ−２７８７（結
晶形）の溶解度が１７mg／cc（２５℃）程度であるの
で、ＳＣＥ−２７８７の結晶は塩酸塩にすることにより
水に対する溶解度が飛躍的に改善されることがわかる。

本発明のＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）結晶は、一般に水
および有機溶媒の存在下にＳＣＥ−２７８７と塩酸又は
塩化水素を反応させ、晶出する結晶を採取し、所望によ
り結晶を脱有機溶媒に付して、有機溶媒和していないＳ
ＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）結晶に変えることによって製
造することができる。この場合ＳＣＥ−２７８７として
は無晶状のものも結晶形のものも用いることができる。
あるいはＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）の結晶は固状のＳ
ＣＥ−２７８７と塩化水素ガスを反応させることによっ
ても製造することができる。本方法の場合脱有機溶媒の
工程を一切要しないという利点がある。

尚、最初の本発明のＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）の結晶
化にあたっては、希塩酸にＳＣＥ−２７８７結晶を溶解
し、約半量に濃縮後、ジメチルホルムアミドを加え、室
温で器壁をこすりながら、アセトンを徐々に加えていっ
て晶出させた。このようにして得られた結晶をたね結晶
として利用することにより、塩化水素又は塩酸とＳＣＥ
−２７８７を反応させて種々の条件下でＳＣＥ−２７８
７（ＨＣｌ）の晶出が可能になった。

本発明の原料物質であるＳＣＥ−２７８７は、例えば、
上記の特開昭６２−１４９６８２就中、実施例１３に記
載された方法に従い無晶形の形態で製造される。

ＳＣＥ−２７８７の結晶はＳＣＥ−２７８７の無晶形粉
末を少量の水に溶解するか、又は常法により精製，濃縮
することにより製造することが出来る。又、ＳＣＥ−２
７８７（ＨＣｌ）水溶液の炭酸水素ナトリウム等アルカ
リによって中和することによっても製造することができ
る。

有機溶媒を使わないＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）の上記
製法を、更に詳しく述べれば、通常固状のＳＣＥ−２７
８７の約０．０１％から約３％程度好ましくは約０．０
５％から約２％程度の濃度のＨＣｌガスを含有するガス
を接触させることにより行なわれる。このようなＨＣｌ
ガスを稀釈するガスとしては例えば二酸化炭素或は窒素
等が好ましい。この方法において出発原料としてのＳＣ
Ｅ−２７８７は通常結晶を用いるのが好都合であること
が多い。

有機溶媒の存在下でのＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）結晶
の製造は、通常はＳＣＥ−２７８７（無晶状もしくは結
晶形）１重量部に対し０．１重量部以上（上限は制限さ
れないが、経済的観点からは１０重量部程度迄が好まし
い）望ましくは１乃至５重量部の水と用いた水の約１乃
至１０倍量の有機溶媒の存在下、１当量以上（やはり上
限は制限されないが経済的な面から５当量程度までが一
般に望ましい）の塩酸を反応させることにより行える。

有機溶媒としては例えばケトン類（例、アセトン），エ
ーテル類（例、テトラヒドロフラン），低級アルコール
（メタノール、エタノール類），エステル類（例、酢酸
エチル等），炭化水素類（例、ベンゼン），アミド類
（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド），ニトリル類
（例、アセトニトリル），ハロゲン化炭化水素類（例、
塩化メチレン）等が用いられる。ＨＣｌは塩酸を水溶液
で用いても又上記した溶媒の溶液にして用いてもよくあ
るいは、水及び有機溶媒中にＳＣＥ−２７８７（結晶又
は無晶状のもの）を溶解又は懸濁させた中に塩化水素を
吹きこむ形で用いてもよい。上記のようにして、水と有
機溶媒の存在下、ＳＣＥ−２７８７と（ＨＣｌ）との反
応はただちに起こるが、それらを晶出させるのに要する
時間は、用いた水、有機溶媒及びＨＣｌの量等にもよる
が、収率を高めるためには、好ましくは約５分程度から
一昼夜程度かけるのが望ましい。

本発明のＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）の結晶は、より好
ましくは一般にＳＣＥ−２７８７結晶を水に溶解又は懸
濁し、塩酸を加えるか、又は直接ＳＣＥ−２７８７を塩
酸に溶解し、有機溶媒を加えることによって結晶を晶出
させ、これを例えばろ取などの手段によって採取するこ
とができる。更に、ここで得られる有機溶媒和物につい
ては、脱有機溶媒に付すことによって、有機溶媒和して
いないＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）の結晶の形に変える
ことができる。

ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）の有機溶媒和物は、例え
ば、アセトン溶媒和物の場合、ＳＣＥ−２７８７（結
晶）１重量部に対し１／３乃至１０重量部望ましくは１
／３乃至２重量部の水に懸濁し１乃至５当量の塩酸を加
えて溶解し、次いで用いた水の２乃至６倍量のアセトン
好ましくは３乃至５倍量のアセトンでＳＣＥ−２７８７
（ＨＣｌ）アセトン和物を晶出させることによって得る
のがより好ましい。このようにして得られたＳＣＥ−２
７８７（ＨＣｌ）アセトン和物の場合は、通常０．５乃
至１当量のアセトンを含む。また、エタノール和物の場
合は、前記のＳＣＥ−２７８７の塩酸溶液に用いた水の
２乃至５倍量のエタノール望ましくは２乃至３倍量のエ
タノールでＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）エタノール和物
を晶出させることによって得るのが好ましい。ここに得
られたＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）エタノール和物は通
常０．５乃至１．５当量のエタノールを含む。更に、上
記のように効率的に得られるＳＣＥ−２７８７（ＨＣ
ｌ）アセトン和物をエタノール、メタノール、テトラヒ
デロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、N,N−ジメチルホ
ルムアミド等上述した有機溶媒中で攪拌すればそれぞれ
対応する溶媒和物を作ることができる。あるいはエタノ
ール和物は、アセトン和物にエタノールで飽和した窒素
を通気し製造することもできる。得られたそれぞれのＳ
ＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）溶媒和物は粉末Ｘ線回折より
結晶性をしめす。得られたＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）
溶媒和物は純度も高く安定性も良好である。

一方このようにして得られる溶媒和物のうち、有機溶媒
の溶媒和物については医薬に用いるに際してはこのよう
な有機溶媒を脱離することが望ましいが、通常の真空乾
燥等では、ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）自体を損なうこ
となく、十分溶媒を脱離することが難かしい。本発明で
は、本問題点を解決するために炭酸ガス等を用いる超臨
界ガス抽出法や加湿法等により高温にすることなく、効
率的に溶媒を脱離することができる。ＳＣＥ−２７８７
（ＨＣｌ）は脱溶媒後、真空乾燥、送風乾燥等の慣用的
乾燥方法により乾燥することもできる。例えばＳＣＥ−
２７８７（ＨＣｌ）アセトン和物、ＳＣＥ−２７８７
（ＨＣｌ）エタノール和物等のＳＣＥ−２７８７溶媒和
物は、例えば二酸化炭素を用いる超臨界ガス抽出により
次のようにして脱溶媒することができる。又加湿法にお
いては、関係湿度５０〜９０％望ましくは６０乃至８０
％の加湿空気または窒素を試料中に通気し自体公知の常
法に従い脱溶媒出来る。このようにして得られたＳＣＥ
−２７８７（ＨＣｌ）は粉末Ｘ線回折より結晶性をしめ
す。

超臨界ガス抽出は抽出器に固状のセファロスポリン化合
物を充填しこれに超臨界二酸化炭素を連続的にまたは断
続的に通過させ、超臨界二酸化炭素で固状のセファロス
ポリン化合物に含まれる溶媒を抽出することにより行な
われる。本発明に用いられる好ましい抽出器は耐圧容器
であり通常温度調節機構を有する。耐圧性能としては二
酸化炭素の臨界圧力75.3kg/cm²（絶対圧力）以上の圧力
に耐えることが必要であるが通常約100から500kg/cm²で
ある。抽出器の形状は特に限定されないがガス出入口ノ
ズル，固状のセファロスポリン化合物を充填取り出しの
ためのノズルまたは蓋を有する堅型円筒槽が好ましい。
また抽出器内には固状のセファロスポリン化合物を保持
する機構が必要であるが固状のセファロスポリン化合物
の粒度，腐蝕性，仕込み，取り出しの操作性，設備の経
済性の観点から種々の形式のものを選定しうる。例えば
槽底部に目皿を設け、ろ布や金属網（例、ステンレス
製）を張って保持する方法，多孔性焼結金属（例、ステ
ンレス）やセラミック製フィルターを設備する方法，底
部に金属網（例、ステンレス製）やろ布を張った円筒容
器に固状のセファロスポリン化合物を充填しこれを抽出
器内に装着する方法などから目的に応じて最適な方式を
選定し得る。

本発明の方法で用いられる装置の内最も簡単な装置の例
を第１図及び第２図に示す。

第１図は、二酸化炭素ボンベの上部からガス状の二酸化
炭素を供給する例、第２図は、二酸化炭素ボンベの底部
から直接液化二酸化炭素を供給する例を示す。

第１図，第２図においては超臨界二酸化炭素を抽出器１
上部から下方へ流しているがこの逆でも構わない。この
場合は粉末状のセファロスポリン化合物のロスをなくし
また排気系の配管や弁の閉塞を防止するために容器内上
部または容器出口真近にフィルターを設置するのが好ま
しい。

本発明方法で用いられる超臨界二酸化炭素とは、臨界温
度31.1℃及び臨界圧力75.3kg/cm²（絶対圧力）以上の状
態にある二酸化炭素が好都合である。

本発明方法で用いられる超臨界二酸化炭素は、二酸化炭
素の臨界温度31.1℃以上であればよいが、温度の制御
性，セファロスポリン化合物の熱安定性などの点から３
５から５０℃程度が好ましい。又超臨界二酸化炭素の圧
力は二酸化炭素の臨界圧力75.3kg/cm²（絶対圧力）以上
であれば良いが、圧力の制御性，経済性などの観点から
８０から300kg/cm²（絶対圧力）程度が好ましい。また
超臨界二酸化炭素の流量は、特に制限はないが、通常固
状のセファロスポリン化合物１kg当たり0.5から５０kg/
時間程度が適当である。

また超臨界二酸化炭素を加湿して使用したり、あらかじ
め固状のセファロスポリン化合物の含湿度を調整した上
で脱溶媒を行なうなど従来の加湿脱溶媒法と同様の条件
をとることも出来る。例えば超臨界二酸化炭素に対して
約0.1から５％（W/W%）の水蒸気を含有させたり、固状
のセファロスポリン化合物に乾燥後のセファロスポリン
化合物得量の５から５０％（W/W%）の水分を含湿させ超
臨界二酸化炭素で脱溶媒化を行なってもよい。

セファロスポリン化合物が複数の溶媒を含有する場合、
これらの溶媒は同時に脱溶媒することができる。固状の
セファロスポリン化合物は、あらかじめ粉砕して粉末状
とした後用いるのが好ましい。

又加湿法においては、関係湿度５０〜９０％望ましくは
６０乃至８０％の加湿空気または窒素をＳＣＥ−２７８
７（ＨＣｌ）有機溶媒和物に通気し常法に従い脱有機溶
媒出来る。このようにして得られたＳＣＥ−２７８７
（ＨＣｌ）は粉末Ｘ線回折より結晶性を示す。

ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）の結晶としては、例えば、
下記の三種の代表的結晶形が挙げられる。

すなわち、(A)第１１図に示すような、格子面間隔(d)が
１４．２，７．４，４．９，４．７，４．１，３．８，
３．７，３．５，３．４，３．３に特徴的ピークを示す
粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形（実施例１４の結
晶等），(B)第７図に示すような格子面間隔(d)が８．
６，６．５，５．４，４．２，３．６，３．４に特徴的
ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形（実
施例６の結晶等）及び(C)第９図に示すような格子面間
隔(d)７．３，７．０，６．６，５．３，４．９，４．
８，４．０，３．６，３．４に特徴的ピークが表わされ
る粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形（実施例１１の
結晶等）が挙げられる。

本発明によって得られるＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）の
結晶は注射用医薬に供し得、常法により医薬製剤に製剤
化できる。

実施例 以下に実施例および参考例を示して本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるべきもの
ではない。

尚、以下の参考例において、安定性のデータは、それぞ
れ記載の条件で、記載の期間保存後、その残存率を高速
液体クロマトグラフィーによって測定した。又、％とあ
るのは、別段のことわりのない限りw/w％を表わす。

参考例１ ＳＣＥ−２７８７（無晶性）からＳＣＥ−２７８７（結
晶）の製造 特開昭６２−１４９６８２の実施例１３に従って得られ
るＳＣＥ−２７８７凍結乾燥品（本品は無晶形である）
１００ｇを蒸留水４００mlに溶解し、室温で１．５時間
攪拌し晶出させた。得られた結晶をろ取し蒸留水１００
mlで洗浄後、減圧下乾燥しＳＣＥ−２７８７（結晶）７
７．６ｇを得た。

元素分析値 Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_９Ｓ_２Ｏ_５・3.3Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ 39.69： Ｈ 4.14； Ｎ 21.92； Ｓ 11.15 実測値：Ｃ 39.81； Ｈ 3.88； Ｎ 21.92； Ｓ 11.45 参考例２ ＳＣＥ−２７８７の塩酸溶液よりＳＣＥ−２７８７（結
晶）の製造 参考例１で得たＳＣＥ−２７８７（結晶）５６．６ｇを
蒸留水３００mlに懸濁し、１Ｎ−塩酸１００ccを加えて
溶解する。この溶液を無水炭酸ナトリウムを用いてpH約
４に調整した。３時間室温で時々振り混ぜながら晶出し
た。得られた結晶を蒸留水で１５０mlで洗浄後、減圧下
乾燥しＳＣＥ−２７８７（結晶）４２．４ｇを得た。

参考例３ ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）（無晶性）の製造 参考例１で得たＳＣＥ−２７８７（結晶）５１５mgを蒸
留水２１mlに懸濁し、１Ｎ−塩酸１mlを加え、凍結乾燥
によりＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）（無晶性）を得た。
本品は水分３．５％を含む。

元素分析値 Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_９ＣｌＯ_５Ｓ_２・2.5Ｈ_２
Ｏ 計算値：Ｃ 38.22： Ｈ 3.88； Ｎ 21.11； Ｃｌ 5.94 実測値：Ｃ 38.04； Ｈ 4.05； Ｎ 21.26； Ｃｌ 5.87 本品の４０℃、１週間の安定性は残存率９４％であっ
た。

実施例１ ＳＣＥ−２７８７よりＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）アセ
トン和物の結晶 参考例１で得たＳＣＥ−２７８７（結晶） １１．３ｇを、１Ｎ−塩酸２０mlに溶解し、アセトン７
７mlを攪拌下徐々に加えた後、室温で７時間攪拌し晶出
させた。得られた結晶をろ取しアセトン：水（６：１）
の混器２０mlで洗浄し更にアセトン４０mlで洗浄後、送
風乾燥しＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）アセトン和物７．
６ｇを得た。本品は水分２．６％、アセトン８．０％
（０．８５モル）を含んでいた。本品の４０℃及び６０
℃８日間の安定性はそれぞれ残存率９８％、９７％であ
った。

実施例２ ＳＣＥ−２７８７よりＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）アセ
トン和物の結晶 参考例１で得たＳＣＥ−２７８７（結晶）１３８．４ｇ
を３Ｎ−塩酸２４０mlに溶解し、アセトン７２０mlを攪
拌下徐々に加えた後、種晶（下記実施例１３で得た結
晶）を加えて、室温で２時間攪拌し晶出させた。更にア
セトン３６０mlを攪拌下１時間かけて滴下し、滴下後４
時間攪拌晶出した。得られた結晶をろ取しアセトン：水
（６：１）の混液１９５mlで洗浄し更にアセトン４８０
mlで洗浄後、乾燥空気により送風乾燥しＳＣＥ−２７８
７（ＨＣｌ）アセトン和物１２６．６ｇを得た。本品は
水分５．３％、アセトン７．３％（０．８モル）を含ん
でいた。

実施例３ ＳＣＥ−２７８７よりＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）エタ
ノール和物の結晶 参考例１で得たＳＣＥ−２７８７（結晶）１１．２ｇを
２Ｎ−塩酸３０mlに溶解し、エタノール６０mlを攪拌下
徐々に加えた後、室温で３０時間攪拌晶出した。得られ
た結晶をろ取しエタノール：水（４：１）の冷却した混
液５０mlで洗浄した。更にエタノール５０mlで洗浄後、
乾燥空気により送風乾燥しＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）
エタノール和物５．８ｇを得た。本品は４．８％、エタ
ノール８．６％（１．２モル）を含んでいた。

実施例４ ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）アセトン和物よりＳＣＥ−
２７８７（ＨＣｌ）エタノール和物の結晶 実施例２で得たＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）アセトン和
物３．０ｇをエタノール３０mlに懸濁し４．５時間攪拌
した。得られた結晶をろ取しエタノール３５mlで洗浄
後、乾燥空気により送風乾燥更に減圧乾燥によりＳＣＥ
−２７８７（ＨＣｌ）エタノール和物２．８ｇを得た。
本品は水分３．０％、エタノール７．５％（１．０モ
ル）を含んでいた。本品はＮＭＲよりアセトンの存在は
認められなかった。本品の４０℃及び６０℃８日間の安
定性はそれぞれ残存率９８％、９８％であった。

実施例５ ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）アセトン和物よりＳＣＥ−
２７８７（ＨＣｌ）メタノール和物の結晶 実施例２で得たＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）アセトン和
物１ｇを、メタノール１０mlに懸濁し室温で６時間攪拌
した。得られた結晶をメタノール５mlで洗浄後、乾燥空
気により送風乾燥によりＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）メ
タノール和物８９０mgを得た。本品は水分３．１％、Ｎ
ＭＲよりメタノールは約１モル含まれアセトンの存在は
認められなかった。

実施例６ ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）アセトン和物よりＳＣＥ−
２７８７（ＨＣｌ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド和物
の結晶 実施例２で得たＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）アセトン和
物１ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに懸濁
し室温で６時間攪拌した。得られた結晶をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５mlで洗浄後、乾燥空気により送風乾
燥によりＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド和物６２５mgを得た。本品は水分２．３
％、ＮＭＲよりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは約１モ
ル含まれアセトンの存在は認められなかった。

実施例７ ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）のアセトン和物の超臨界ガ
ス抽出による脱溶媒 実施例２で得たＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）アセトン和
物を直径２５mm，高さ５０mmの下部にろ過板を有する竪
堅円筒容器に充填し、容器外温と流体入口温度を４０℃
に、容器内圧力を２００kg/cm²に調節しながら、二酸化
炭素を容器上部から下方へ粉体層を通して流し（流量：
２ｌ／分，標準状態換算）アセトンの抽出除去を行なっ
た。（第１図装置利用） 本品は水分を３．７％含みガスクロマトグラフィーより
残存アセトンは０．５％であった。

ＩＲ(KBr)cm^-1：1784 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：3.48(2H,dd,J＝26.1， 18.9Hz)，3.87(3H,s)，5.17(1H,d,J＝5.4Hz)， 5.50(2H,broad s)，5.85(1H,dd,J＝9.0,5.4Hz)， 8.04(1H,dd,J＝9.0,4.5Hz)，8.41(1H,d,J＝1.8Hz)，8.4
1(1H,d,J＝1.8Hz)，8.85(1H,d,J＝1.8Hz)，8.98(1H,d,J
＝9.0Hz)，9.11(1H,d,J＝4.5Hz) 実施例８ ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）エタノール和物の超臨界ガ
ス抽出による脱溶媒 実施例３で得たＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）エタノール
和物４ｇを実施例７と同様にして脱溶媒を行ないＳＣＥ
−２７８７（ＨＣｌ）３．５ｇを得た。

本品は水分２．７％含まれガスクロマトグラフィーより
残存エタノールは０．１％以下であった。本品は実施例
７と同様にＮＭＲスペクトルを与えた。本品の４０℃及
び６０℃３週間の安定性はそれぞれ残存率は９８％、９
４％であった。

実施例９ ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）アセトン和物の加湿脱有機
溶媒 グラスフィルター上に実施例２で得たＳＣＥ−２７８７
（ＨＣｌ）アセトン和物５．０ｇをとり、１０℃の水層
を通過させ加湿した空気をフィルターを通して送り（流
量１／分）脱溶媒した後、減圧下乾燥しＳＣＥ−２７
８７（ＨＣｌ）４．８５ｇを得た。本品は水分８．２％
含まれＮＭＲより残存アセトンは０．２％以下であっ
た。本品は実施例７と同様のＮＭＲスペクトルを与え
た。

元素分析値 Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_９ＣｌＯ_５Ｓ_２・2.5Ｈ_２
Ｏ 計算値：Ｃ 38.22； Ｈ 3.88； Ｎ 21,11； Ｃｌ 5.94 実測値：Ｃ 38.17； Ｈ 3.56； Ｎ 21.02； Ｃｌ 5.96 実施例１０ ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）エタノール和物の加湿脱溶
媒 グラスフィルター上で実施例４で得たＳＣＥ−２７８７
（ＨＣｌ）エタノール和物４．０ｇに酢酸ナトリウムの
飽和水溶液を通過させ加湿した空気をフィルターを通し
て送り脱溶媒し、ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）３．０ｇ
を得た。本品はガスクロマトグラフィーより残存エタノ
ールは０．１％以下であった。得られたＳＣＥ−２７８
７（ＨＣｌ）を減圧下乾燥し、各種含水状態における安
定性を測定した。４０℃及び６０℃１週間及び５週間の
残存率を下表に示す。

実施例１１ ＨＣｌを窒素で稀釈したガスを用いたＳＣＥ−２７８７
結晶のＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）結晶への変換 参考例１に従って製造したＳＣＥ−２７８７結晶２．５
ｇ（水分２．４％）を直径２５mmの竪型円筒グラスフィ
ルターに充填し、流量２００ml／分の１％ＨＣｌガス
（窒素で稀釈）と流量１８００ml／分の窒素ガスを混合
することによって調整した０．１％ＨＣｌガスを塩化カ
ルシウムＵ字管を通して乾燥しながら容器上部より下方
へ粉体層を通して２５時間流し、ＳＣＥ−２７８７（Ｈ
Ｃｌ）結晶への変換を行なった。これに窒素ガスを１１
時間流し、第９図の粉末Ｘ線図に示すようなＳＣＥ−２
７８７（ＨＣｌ）結晶を得た。

実施例１２ ＨＣｌを二酸化炭素で稀釈したガスを用いたＳＣＥ−２
７８７結晶のＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）結晶への変換 参考例１に従って製造したＳＣＥ−２７８７結晶２．５
ｇ（水分９．１％）を実施例１１と同様の容器に充填
し、流量８００ml／分の１％ＨＣｌガス（窒素で稀釈）
と流量７２００ml／分の二酸化炭素ガスを混合すること
によって調整した０．１％ＨＣｌガスを塩化カルシウム
Ｕ字管を通して乾燥しながら容器上部より下方へ粉体層
を通して２０時間流し、ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）結
晶への変換を行なった。これに二酸化炭素ガスを１２時
間流し、第１０図の粉末Ｘ線図に示すようなＳＣＥ−２
７８７（ＨＣｌ）結晶を得た。本品は３．６％の水分を
含んでおり、高速液体クロマトグラフィーによる含量測
定と硝酸銀滴定によるＣｌ含量測定の結果１．０モルの
ＨＣｌを含んでいた。

実施例１３ 参考例１に従って製造したＳＣＥ−２７８７（結晶）５
６３mgを１Ｎ−ＨＣｌｌmlに溶かし、減圧下約半量に濃
縮した。残渣にＤＭＦ１mlを加え溶解後、アセトン５ml
を少量ずつ加えつつスパーテルで刺激を加え続けたとこ
ろ、室温でゆっくり結晶化がおこった。本品は、偏光顕
微鏡での観察から結晶性であることが確認された。

ＳＣＥ−２７８７（結晶）５６３mgを別途１Ｎ−ＨＣｌ
ｌmlに溶かし、攪拌下アセトン４mlゆっくり加え、上記
で得られた結晶を種晶として室温で加えたところ、徐々
に結晶化がおこった。得られた結晶を減圧下ろ取し、ア
セトンで洗浄後減圧下乾燥し、アセトンを含む（ＮＭ
Ｒ）結晶としてＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）２８０mgを
得た。本品は水分２．６％，アセトン８．０％を含む。

実施例１４ ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）エタノール和物の加湿脱溶
媒 実施例４の方法に準じて得たＳＣＥ−２７８７（ＨＣ
ｌ）エタノール和物の結晶３．０ｇ（エタノール９．９
％，水分０．８３％）を直径２５mmの竪型円筒グラスフ
ィルターに充填し、１８℃の水層を通過させ加湿した窒
素ガスを３時間通気して、脱溶媒すると第１１図の粉末
Ｘ線回折図に示すようなＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）結
晶３．０ｇを得た。本品は１３．７％の水分を含んでお
り、ガスクロマトグラフィーより残存エタノールは０．
０１％以下であった。

発明の効果 本発明のＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ）結晶は、公知のＳ
ＣＥ−２７８７（無晶形）に比べ上記実施例で示したよ
うに安定性にすぐれ、さらにＳＣＥ−２７８７（結晶）
に比べて、水に対する溶解性が著しく改善された純度の
高い医薬製剤に供し得る結晶である。

【図面の簡単な説明】

第１図，第２図は本発明の超臨界ガス抽出による脱溶媒
に用いられる最も簡単な装置を示す。 １……抽出器、５……加熱器 ２……二酸化炭素ボンベ、６……圧力調節弁 ３……凝縮器 ４……高圧定量ポンプ 第１図 二酸化炭素ボンベ２から供給される二酸化炭素は凝縮器
３で液化され、高圧定量ポンプ４で加圧液送される。さ
らに加熱器５で所定の温度まで加熱され超臨界二酸化炭
素にされた後、固状のセファロスポリン化合物があらか
じめ充填されている抽出器１に入る。超臨界二酸化炭素
は固状のセファロスポリン化合物と接触して残存溶媒を
抽出した後、圧力調節弁６を通して廃棄される。 第２図 二酸化炭素ボンベ２から直接液化二酸化炭素が供給さ
れ、高圧定量ポンプ４で加圧液送後加熱器５で超臨界二
酸化炭素にされる。以下、第１図と同様。 第３図は参考例１で得た目的物の粉末Ｘ線回折図（CuX
α，４０KV，１００mA）， 第４図は実施例１で得た目的物の粉末Ｘ線回折図（CuX
α，４０KV，７０mA）， 第５図は実施例３で得た目的物の粉末Ｘ線回折図（CuX
α，４０KV，１００mA）， 第６図は実施例５で得た目的物の粉末Ｘ線回折図（CuX
α，４０KV，７０mA）， 第７図は実施例６で得た目的物の粉末Ｘ線回折図（CuX
α，４０KV，７０mA）， 第８図は実施例７で得た目的物の粉末Ｘ線回折図（CuX
α，４０KV，７０mA） 第９図は実施例１１で得た目的物の粉末Ｘ線回折図（Cu
Xα，５０KV，１００mA）， 第１０図は実施例１２で得た目的物の粉末Ｘ線回折図
（CuXα，５０KV，１００mA）， 第１１図は、実施例１４で得た目的物の粉末Ｘ線回折図
（CuXα，５０KV，１００mA） をそれぞれ示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】７β−［(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−
   チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
   タミド］−３−（１−イミダゾ[1,2-b]−ピリダジニウ
   ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩
   酸塩又はその溶媒和物の結晶。
2. 【請求項２】溶媒がアセトンである請求項１記載の結
   晶。
3. 【請求項３】溶媒がエタノールである請求項１記載の結
   晶。
4. 【請求項４】水および有機溶媒の存在下に７β−［(Z)
   −２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
   ル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−（１−イ
   ミダゾ[1,2-b]−ピリダジニウム）メチル−３−セフェ
   ム−４−カルボキシレートと塩酸または塩化水素を反応
   させ、晶出する結晶を採取し、所望により結晶を脱有機
   溶媒に付すことを特徴とする７β−［(Z)−２−（５−
   アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−メ
   トキシイミノアセタミド］−３−（１−イミダゾ[1,2,-
   b]−ピリダジニウム）メチル−３−セフェム−４−カル
   ボキシレート・塩酸塩又はその溶媒和物の結晶の製造
   法。