JP2001163888A - セファロスポリン結晶 - Google Patents
セファロスポリン結晶Info
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- JP2001163888A JP2001163888A JP2000260682A JP2000260682A JP2001163888A JP 2001163888 A JP2001163888 A JP 2001163888A JP 2000260682 A JP2000260682 A JP 2000260682A JP 2000260682 A JP2000260682 A JP 2000260682A JP 2001163888 A JP2001163888 A JP 2001163888A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ７−フェニルアセトアミド−３−ホルミ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステルが本来有する高い反応性を保持しながら、し
かも安定で分解を起すことがない該エステル化合物の結
晶を提供する。 【解決手段】 ７−フェニルアセトアミド−３−ホルミ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステルとジメチルホルムアミドとの包接化合物であ
るセファロスポリン結晶。
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステルが本来有する高い反応性を保持しながら、し
かも安定で分解を起すことがない該エステル化合物の結
晶を提供する。 【解決手段】 ７−フェニルアセトアミド−３−ホルミ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステルとジメチルホルムアミドとの包接化合物であ
るセファロスポリン結晶。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はセファロスポリン結
晶に関する。詳しくは、本発明は、式（１）で表される
７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（以
下特に断らない限り「３−ホルミルセフェム化合物
（１）という）の結晶に関するものである。
晶に関する。詳しくは、本発明は、式（１）で表される
７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（以
下特に断らない限り「３−ホルミルセフェム化合物
（１）という）の結晶に関するものである。
【０００２】
【化１】
【０００３】３−ホルミルセフェム化合物（１）は分子
内に反応性の高いホルミル基を有し、各種イリド化合物
と反応（ビッティッヒ反応）して容易に各種アルケニル
セフェム化合物に導くことができるので、例えば、現在
幅広く利用されている抗生物質であるセフィキシム（最
新抗生物質要覧第１０版、酒井克治著、８３頁）等の合
成中間体として非常に有用である。
内に反応性の高いホルミル基を有し、各種イリド化合物
と反応（ビッティッヒ反応）して容易に各種アルケニル
セフェム化合物に導くことができるので、例えば、現在
幅広く利用されている抗生物質であるセフィキシム（最
新抗生物質要覧第１０版、酒井克治著、８３頁）等の合
成中間体として非常に有用である。
【０００４】
【従来の技術】従来、３―ホルミルセフェム化合物
（１）は、例えば、Ｔetrahedron Ｌett.，２３，２１
８７（１９８２）記載の方法に従って７−フェニルアセ
トアミド−３−クロロメチルセフェム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステルを製造し、このエステル
とヨウ化カリウムとを反応させ、該エステル中の塩素原
子をヨウ素原子に置換して７−フェニルアセトアミド−
３−ヨードメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステルとし、これを、Ｓynlett，６６０
（１９９０）や特開平３−２５８７８３号公報等に記載
の方法に従って酸素酸化することにより、油状物又は非
晶質粉末として製造されている。
（１）は、例えば、Ｔetrahedron Ｌett.，２３，２１
８７（１９８２）記載の方法に従って７−フェニルアセ
トアミド−３−クロロメチルセフェム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステルを製造し、このエステル
とヨウ化カリウムとを反応させ、該エステル中の塩素原
子をヨウ素原子に置換して７−フェニルアセトアミド−
３−ヨードメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステルとし、これを、Ｓynlett，６６０
（１９９０）や特開平３−２５８７８３号公報等に記載
の方法に従って酸素酸化することにより、油状物又は非
晶質粉末として製造されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】３−ホルミルセフェム
化合物（１）は、溶液、油状物又は非晶質粉末の状態で
はホルミル基が空気酸化を受けて分解反応を起し易いと
いう特性を有する（試験例１）。このため、工業スケー
ルで３−ホルミルセフェム化合物（１）からセフィキシ
ム等の抗生物質を製造する際に、該化合物（１）の分解
により、目的とする抗生物質を高収率且つ高純度で得る
ことが出来ない。しかも、分解性を低下させるために、
貧溶媒による晶析法等の公知の結晶化方法をこれらの油
状物又は非晶質粉末に施しても、結晶を成長させること
が出来ず、得られるのは非晶質粉末にすぎない（参考例
２）。
化合物（１）は、溶液、油状物又は非晶質粉末の状態で
はホルミル基が空気酸化を受けて分解反応を起し易いと
いう特性を有する（試験例１）。このため、工業スケー
ルで３−ホルミルセフェム化合物（１）からセフィキシ
ム等の抗生物質を製造する際に、該化合物（１）の分解
により、目的とする抗生物質を高収率且つ高純度で得る
ことが出来ない。しかも、分解性を低下させるために、
貧溶媒による晶析法等の公知の結晶化方法をこれらの油
状物又は非晶質粉末に施しても、結晶を成長させること
が出来ず、得られるのは非晶質粉末にすぎない（参考例
２）。
【０００６】そこで、長期に亘って分解を起さずに安定
でしかも高純度な３−ホルミルセフェム化合物（１）の
結晶が強く望まれていた。本発明の課題は、３−ホルミ
ルセフェム化合物（１）が本来有する高い反応性を保持
しながら、しかも安定で分解を起すことがない３−ホル
ミルセフェム化合物（１）の結晶を提供することにあ
る。
でしかも高純度な３−ホルミルセフェム化合物（１）の
結晶が強く望まれていた。本発明の課題は、３−ホルミ
ルセフェム化合物（１）が本来有する高い反応性を保持
しながら、しかも安定で分解を起すことがない３−ホル
ミルセフェム化合物（１）の結晶を提供することにあ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は７−フェニルア
セトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステルとジメチルホルムア
ミドとの包接化合物であるセファロスポリン結晶に係
る。
セトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステルとジメチルホルムア
ミドとの包接化合物であるセファロスポリン結晶に係
る。
【０００８】本発明によれば、油状物又は非晶質粉末の
３−ホルミルセフェム化合物（１）に対して、ジメチル
ホルムアミド中で超臨界又は亜臨界の二酸化炭素を用い
る晶析法を適用する場合には、安定でしかも高純度の３
―ホルミルセフェム化合物（１）の結晶を含む包接結晶
体が得られることが明らかになった。包接化合物とは２
種の分子が適当な条件で組み合わさって結晶ができると
き、一方の分子がトンネル形、層状または網状構造等を
つくり、その隙間に他の分子が入り込んだ構造の化合物
のことである。本発明のセファロスポリン結晶を用いれ
ば、セフィキシム等の抗生物質を９０％以上の高収率及
び９５％以上の高純度で製造することができる。
３−ホルミルセフェム化合物（１）に対して、ジメチル
ホルムアミド中で超臨界又は亜臨界の二酸化炭素を用い
る晶析法を適用する場合には、安定でしかも高純度の３
―ホルミルセフェム化合物（１）の結晶を含む包接結晶
体が得られることが明らかになった。包接化合物とは２
種の分子が適当な条件で組み合わさって結晶ができると
き、一方の分子がトンネル形、層状または網状構造等を
つくり、その隙間に他の分子が入り込んだ構造の化合物
のことである。本発明のセファロスポリン結晶を用いれ
ば、セフィキシム等の抗生物質を９０％以上の高収率及
び９５％以上の高純度で製造することができる。
【０００９】なお、本発明においては、Ｘ線粉末回折ス
ペクトルの測定は、（株）リガク製の商品名：ＲＡＤ−
ＩＩＡという装置を用いて、下記測定条件で行った。 線源：モノクロメーターを通した波長１.５４１８オン
グストロームの銅放射線。 管球電圧：４０ＫＶ 管球電流：４０ｍＡ スキャン角度(２θ)：５〜６０度 サンプリング幅：０.０２０度 スキャン速度：３度／分
ペクトルの測定は、（株）リガク製の商品名：ＲＡＤ−
ＩＩＡという装置を用いて、下記測定条件で行った。 線源：モノクロメーターを通した波長１.５４１８オン
グストロームの銅放射線。 管球電圧：４０ＫＶ 管球電流：４０ｍＡ スキャン角度(２θ)：５〜６０度 サンプリング幅：０.０２０度 スキャン速度：３度／分
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明のセファロスポリン結晶の
中でも、上記と同条件で得られる下記のＸ線粉末回折パ
ターンによって特徴づけられる結晶性固形物が好まし
い。
中でも、上記と同条件で得られる下記のＸ線粉末回折パ
ターンによって特徴づけられる結晶性固形物が好まし
い。
【００１１】 格子面間隔（ｄ） １０.８７〜１１.７１ ８.４２〜９.３０ ６.３５〜６.７９ ５.６４〜６.２４ ４.６７〜４.８７ ４.４９〜４.６０ ４.３８〜４.４８ ４.０９〜４.１８ ３.９２〜３.９９ ３.８３〜３.９１ ３.６３〜３.７１ ３.３３〜３.３６
【００１２】更に本発明のセファロスポリン結晶の中で
も、上記と同条件で得られる下記のＸ線粉末回折パター
ンによって特徴づけられる白色結晶性固形物が好まし
い。
も、上記と同条件で得られる下記のＸ線粉末回折パター
ンによって特徴づけられる白色結晶性固形物が好まし
い。
【００１３】 格子面間隔（ｄ） 相対強度（Ｉ／Ｉｏ） １０.８７〜１１.７１ ０.６１〜０.６７ ８.４２〜９.３０ ０.５０〜０.５６ ６.３５〜６.７９ ０.７０〜０.７８ ５.６４〜６.２４ ０.３２〜０.３６ ４.６７〜４.８７ ０.６９〜０.７７ ４.４９〜４.６０ ０.２７〜０.２９ ４.３８〜４.４８ ０.４１〜０.４５ ４.０９〜４.１８ ０.３０〜０.３６ ３.９２〜３.９９ ０.４２〜０.４６ ３.８３〜３.９１ １.００ ３.６３〜３.７１ ０.４６〜０.５０ ３.３３〜３.３６ ０.２９〜０.３２
【００１４】本発明のセファロスポリン結晶の一例とし
ては、例えば、上記と同条件で得られる下記のＸ線粉末
回折パターンを有するものを挙げることができる。
ては、例えば、上記と同条件で得られる下記のＸ線粉末
回折パターンを有するものを挙げることができる。
【００１５】 格子面間隔（ｄ） 相対強度（Ｉ／Ｉｏ） １０.８７〜１１.７１ ０.６１〜０.６７ ８.４２〜９.３０ ０.５０〜０.５６ ７.３０〜７.７０ ０.０４〜０.０５ ７.２０〜７.００ ０.１９〜０.２１ ６.８０〜６.９９ ０.１８〜０.２０ ６.３５〜６.７９ ０.７０〜０.７８ ５.６４〜６.２４ ０.３２〜０.３６ ５.３６〜５.６０ ０.０４〜０.０６ ５.２０〜５.３５ ０.０６〜０.０８ ５.０９〜５.１９ ０.０９〜０.１１ ４.８８〜５.０８ ０.２０〜０.２２ ４.６７〜４.８７ ０.６９〜０.７７ ４.４９〜４.６０ ０.２７〜０.２９ ４.３８〜４.４８ ０.４１〜０.４５ ４.３０〜４.３７ ０.０６〜０.０８ ４.１９〜４.２８ ０.０８〜０.１０ ４.０９〜４.１８ ０.３０〜０.３６ ４.００〜４.０８ ０.１６〜０.１８ ３.９２〜３.９９ ０.４２〜０.４６ ３.８３〜３.９１ １.００ ３.７２〜３.８５ ０.２２〜０.２４ ３.６３〜３.７１ ０.４６〜０.５０ ３.５７〜３.６２ ０.１４〜０.１６ ３.５２〜３.５６ ０.０６〜０.０８ ３.４５〜３.５１ ０.１１〜０.１３ ３.４１〜３.４４ ０.０９〜０.１１ ３.３７〜３.４０ ０.１０〜０.１２ ３.３３〜３.３６ ０.２９〜０.３２ ３.２９〜３.３２ ０.１４〜０.１６ ３.１０〜３.２４ ０.１５〜０.１７ ３.０１〜３.０７ ０.１４〜０.１６ ２.９４〜３.００ ０.０７〜０.０９ ２.８３〜２.９３ ０.１１〜０.１３
【００１６】本発明のセファロスポリン結晶における、
３−ホルミルセフェム化合物（１）の結晶とジメチルホ
ルムアミドとの割合は、両者の使用割合、超臨界又は亜
臨界二酸化炭素の使用量、温度や圧力、晶析時の温度条
件等に応じて適宜変化するが、通常３−ホルミルセフェ
ム化合物（１）の結晶を１〜９９モル％、好ましくは４
０〜９０モル％含有している 。
３−ホルミルセフェム化合物（１）の結晶とジメチルホ
ルムアミドとの割合は、両者の使用割合、超臨界又は亜
臨界二酸化炭素の使用量、温度や圧力、晶析時の温度条
件等に応じて適宜変化するが、通常３−ホルミルセフェ
ム化合物（１）の結晶を１〜９９モル％、好ましくは４
０〜９０モル％含有している 。
【００１７】なお本発明のセファロスポリン結晶が、３
−ホルミルセフェム化合物（１）とジメチルホルムアミ
ドとの包接結晶物であることは、例えば、１Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルの積分比から確認できる。
−ホルミルセフェム化合物（１）とジメチルホルムアミ
ドとの包接結晶物であることは、例えば、１Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルの積分比から確認できる。
【００１８】本発明のセファロスポリン結晶は、３−ホ
ルミルセフェム化合物（１）の非晶質粉末及び／又は油
状物を含水ジメチルホルムアミドに溶解し、超臨界二酸
化炭素又は亜臨界二酸化炭素を導入して晶析することに
より製造できる。
ルミルセフェム化合物（１）の非晶質粉末及び／又は油
状物を含水ジメチルホルムアミドに溶解し、超臨界二酸
化炭素又は亜臨界二酸化炭素を導入して晶析することに
より製造できる。
【００１９】含水ジメチルホルムアミドにおける含水率
は特に制限はないが、通常０.２〜２０容量％、好まし
くは１〜１０容量％とするのが良い。また、ジメチルホ
ルムアミドと共にジメチルホルムアミド以外の有機溶媒
の１種又は２種以上を併用することもできる。該有機溶
媒としては、ジメチルホルムアミドとの相溶性が良好
で、晶析反応に悪影響を与えないものであれば特に制限
されず、例えば、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド等のアミド系溶媒等を挙げることができる。ジ
メチルホルムアミドとの併用割合は特に制限されない
が、ジメチルホルムアミドが３容量％以上、好ましくは
１０容量％以上含まれるようにすればよい。
は特に制限はないが、通常０.２〜２０容量％、好まし
くは１〜１０容量％とするのが良い。また、ジメチルホ
ルムアミドと共にジメチルホルムアミド以外の有機溶媒
の１種又は２種以上を併用することもできる。該有機溶
媒としては、ジメチルホルムアミドとの相溶性が良好
で、晶析反応に悪影響を与えないものであれば特に制限
されず、例えば、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド等のアミド系溶媒等を挙げることができる。ジ
メチルホルムアミドとの併用割合は特に制限されない
が、ジメチルホルムアミドが３容量％以上、好ましくは
１０容量％以上含まれるようにすればよい。
【００２０】超臨界二酸化炭素とは、二酸化炭素の臨界
点（温度３１℃、圧力７.３ＭＰａ）を超える温度と圧
力をもつ二酸化炭素である。亜臨界二酸化炭素とは、臨
界点に僅かに達しない温度（２０〜３０℃付近）と圧力
（６〜７.２ＭＰａ付近）を持つ二酸化炭素である。本
発明では、超臨界又は亜臨界状態の二酸化炭素として、
通常３〜４０ＭＰａ程度、望ましくは６〜３０ＭＰａ程
度の圧力を有するものを使用する。超臨界又は亜臨界二
酸化炭素の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜
選択できるが、通常ジメチルホルムアミド／超臨界又は
亜臨界二酸化炭素＝３０／７０〜１０／９０（Ｖ／Ｖ）
となるように使用するのが好ましい。
点（温度３１℃、圧力７.３ＭＰａ）を超える温度と圧
力をもつ二酸化炭素である。亜臨界二酸化炭素とは、臨
界点に僅かに達しない温度（２０〜３０℃付近）と圧力
（６〜７.２ＭＰａ付近）を持つ二酸化炭素である。本
発明では、超臨界又は亜臨界状態の二酸化炭素として、
通常３〜４０ＭＰａ程度、望ましくは６〜３０ＭＰａ程
度の圧力を有するものを使用する。超臨界又は亜臨界二
酸化炭素の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜
選択できるが、通常ジメチルホルムアミド／超臨界又は
亜臨界二酸化炭素＝３０／７０〜１０／９０（Ｖ／Ｖ）
となるように使用するのが好ましい。
【００２１】晶析反応の温度条件は、超臨界又は亜臨界
二酸化炭素の圧力等に応じて適宜選択できるが、通常５
〜７０℃程度、好ましくは２０〜５０℃程度がよい。こ
の様にして得られるセファロスポリン結晶は、公知の精
製手段に従って反応系から単離できる。例えば、反応系
内に析出するセファロスポリン結晶を濾取し、常圧もし
くは減圧下、好ましくは約２５〜４５℃の温度で乾燥し
てもよい。
二酸化炭素の圧力等に応じて適宜選択できるが、通常５
〜７０℃程度、好ましくは２０〜５０℃程度がよい。こ
の様にして得られるセファロスポリン結晶は、公知の精
製手段に従って反応系から単離できる。例えば、反応系
内に析出するセファロスポリン結晶を濾取し、常圧もし
くは減圧下、好ましくは約２５〜４５℃の温度で乾燥し
てもよい。
【００２２】上記のように本発明のセファロスポリン結
晶は、例えば前述の抗生物質セフィキシムの合成におけ
る中間体となりうる。セフィキシムの合成を以下の反応
式の様に行うことができる。
晶は、例えば前述の抗生物質セフィキシムの合成におけ
る中間体となりうる。セフィキシムの合成を以下の反応
式の様に行うことができる。
【００２３】即ち本発明のセファロスポリン結晶を、メ
チルトリフェニルホスホニウムアイオダイド及び炭酸ナ
トリウムと反応させることにより７−フェニルアセトア
ミド−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステルに導く。このものを五塩化リ
ン／ピリジンで処理し、イソブタノールを加えることに
よって７位側鎖を切除し、得られた７−アミノ−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステルの４位ｐ−メトキシベンジルエステルの脱
保護を行って、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸を得る。この化合物は特開昭６３−２
０４３５号に記載の方法によりセフィキシムへと導くこ
とができる。
チルトリフェニルホスホニウムアイオダイド及び炭酸ナ
トリウムと反応させることにより７−フェニルアセトア
ミド−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステルに導く。このものを五塩化リ
ン／ピリジンで処理し、イソブタノールを加えることに
よって７位側鎖を切除し、得られた７−アミノ−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステルの４位ｐ−メトキシベンジルエステルの脱
保護を行って、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸を得る。この化合物は特開昭６３−２
０４３５号に記載の方法によりセフィキシムへと導くこ
とができる。
【００２４】
【化２】
【００２５】
【実施例】以下に、参考例、実施例及び試験例を挙げ、
本発明を具体的に説明する。本発明の安定性セファロス
ポリン結晶及び出発原料である油状物の製造についてそ
れぞれ記載する。
本発明を具体的に説明する。本発明の安定性セファロス
ポリン結晶及び出発原料である油状物の製造についてそ
れぞれ記載する。
【００２６】参考例１（７−フェニルアセトアミド−３
−ホルミルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル油状物の製造） １００ｍｌの四つ口フラスコに７−フェニルアセトアミ
ド−３−ヨードメチル−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル５ｇ、アルミニウム粉末５ｇ
及び塩化ロジウム２５０ｍｇを秤取り、ジメチルホルム
アミド５０ｍｌを加え攪拌する。反応液を十分に攪拌し
ながら酸素を導入し、高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）にて原料の消失を確認する。反応終了後、反応
液を３〜５℃の１規定塩酸２００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エ
チル３００ｍｌを加え攪拌、静置、分液を行う。得られ
た有機層はさらに水１００ｍｌにて２回水洗を行った
後、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮を行うと７−フ
ェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの油状物
３.５ｇが得られる。このときの油状物の純度は７１％
であった。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３.２３（ｄ，Ｊ＝１
８Ｈｚ，１Ｈ），３.６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１
Ｈ），３.６９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.８１
（ｓ，３Ｈ），３.９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），
４.９８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ），５.２６（ｄ，
Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.３１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，
１Ｈ），５.９４（ｄｄ，Ｊ＝５.１，９.３Ｈｚ，１
Ｈ），６.００（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ），６.８７
〜７.４１（ｍ，９Ｈ），９.７８（ｓ，１Ｈ）
−ホルミルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル油状物の製造） １００ｍｌの四つ口フラスコに７−フェニルアセトアミ
ド−３−ヨードメチル−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル５ｇ、アルミニウム粉末５ｇ
及び塩化ロジウム２５０ｍｇを秤取り、ジメチルホルム
アミド５０ｍｌを加え攪拌する。反応液を十分に攪拌し
ながら酸素を導入し、高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）にて原料の消失を確認する。反応終了後、反応
液を３〜５℃の１規定塩酸２００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エ
チル３００ｍｌを加え攪拌、静置、分液を行う。得られ
た有機層はさらに水１００ｍｌにて２回水洗を行った
後、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮を行うと７−フ
ェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの油状物
３.５ｇが得られる。このときの油状物の純度は７１％
であった。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３.２３（ｄ，Ｊ＝１
８Ｈｚ，１Ｈ），３.６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１
Ｈ），３.６９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.８１
（ｓ，３Ｈ），３.９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），
４.９８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ），５.２６（ｄ，
Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.３１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，
１Ｈ），５.９４（ｄｄ，Ｊ＝５.１，９.３Ｈｚ，１
Ｈ），６.００（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ），６.８７
〜７.４１（ｍ，９Ｈ），９.７８（ｓ，１Ｈ）
【００２７】実施例１（安定性セファロスポリン結晶の
製造） 容量５０ｍｌの焼結フィルター付き耐圧容器に７−フェ
ニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル油状物１２ｇ
及び２％含水ジメチルホルムアミド１２ｍｌを仕込み十
分攪拌溶解する。次に内温を３５℃に保ちながら、二酸
化炭素を１５ＭＰａになるまで攪拌しながら圧入する。
溶液の圧入終了後、内温を４５℃に昇温し、３０分間攪
拌熟成すると、７−フェニルアセトアミド−３−ホルミ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステルの結晶が析出する。熟成終了後、析出した結
晶を温度、圧力を保ったまま、１５ＭＰａの二酸化炭素
を用いて濾過、洗浄を行う。洗浄終了後、脱圧を行って
乾燥すると、本発明のセファロスポリン結晶が１０ｇ得
られる。
製造） 容量５０ｍｌの焼結フィルター付き耐圧容器に７−フェ
ニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル油状物１２ｇ
及び２％含水ジメチルホルムアミド１２ｍｌを仕込み十
分攪拌溶解する。次に内温を３５℃に保ちながら、二酸
化炭素を１５ＭＰａになるまで攪拌しながら圧入する。
溶液の圧入終了後、内温を４５℃に昇温し、３０分間攪
拌熟成すると、７−フェニルアセトアミド−３−ホルミ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステルの結晶が析出する。熟成終了後、析出した結
晶を温度、圧力を保ったまま、１５ＭＰａの二酸化炭素
を用いて濾過、洗浄を行う。洗浄終了後、脱圧を行って
乾燥すると、本発明のセファロスポリン結晶が１０ｇ得
られる。
【００２８】得られたセファロスポリン結晶の１Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル［１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐ
ｍ］を図１に示す。図１から明らかな様に、該セファロ
スポリン結晶の主要ピークは、７−フェニルアセトアミ
ド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステルのそれと一致した。また、該
ＮＭＲスペクトルにはジメチルホルムアミド由来の２.
８８０（ｓ，３Ｈ）、２.９５４（ｓ，３Ｈ）、８.０１
０（ｓ，１Ｈ）の３つのピークを有していた。また、Ｎ
ＭＲスペクトルの積分比から、該セファロスポリン結晶
が、７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
とジメチルホルムアミドとを５０モル％ずつ含む包接結
晶体であることが確認された。該セファロスポリン結晶
の、モノクロメーターを通したλ＝１.５４１８Åの銅
放射線で得られるＸ線粉末回折パターンを以下に記載す
る。
ＭＲスペクトル［１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐ
ｍ］を図１に示す。図１から明らかな様に、該セファロ
スポリン結晶の主要ピークは、７−フェニルアセトアミ
ド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステルのそれと一致した。また、該
ＮＭＲスペクトルにはジメチルホルムアミド由来の２.
８８０（ｓ，３Ｈ）、２.９５４（ｓ，３Ｈ）、８.０１
０（ｓ，１Ｈ）の３つのピークを有していた。また、Ｎ
ＭＲスペクトルの積分比から、該セファロスポリン結晶
が、７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
とジメチルホルムアミドとを５０モル％ずつ含む包接結
晶体であることが確認された。該セファロスポリン結晶
の、モノクロメーターを通したλ＝１.５４１８Åの銅
放射線で得られるＸ線粉末回折パターンを以下に記載す
る。
【００２９】 ｄ Ｉ／Ｉｏ １１.４ ０.６４ ８.８６ ０.５３ ７.５１ ０.０４ ７.１２ ０.２０ ６.９８ ０.１９ ６.６７ ０.７４ ５.９５ ０.３４ ５.４７ ０.０５ ５.３３ ０.０７ ５.１４ ０.１０ ４.９４ ０.２１ ４.８０ ０.７３ ４.５３ ０.２８ ４.４４ ０.４３ ４.３５ ０.０７ ４.２３ ０.０９ ４.１５ ０.３２ ４.０４ ０.１７ ３.９５ ０.４４ ３.８９ １.００ ３.８０ ０.２３ ３.６９ ０.４８ ３.６０ ０.１５ ３.５５ ０.０７ ３.５０ ０.１２ ３.４３ ０.１０ ３.３９ ０.１１ ３.３５ ０.３０ ３.３３ ０.１５ ３.１７ ０.１６ ３.０５ ０.１５ ２.９７ ０.０８ ２.８８ ０.１２
【００３０】参考例２ ５００ｍｌのナス型フラスコにジイソプロピルエーテル
２００ｍｌを入れ、予め３℃に冷却する。これとは別
に、７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
油状物１２ｇをジメチルホルムアミド１２ｍｌに溶解す
る。あらかじめ冷却したジイソプロピルエーテルにジメ
チルホルムアミド溶液を攪拌しながらゆっくりと仕込む
と７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの
粉末が析出する。内温を５〜１０℃に保ちながら１時間
熟成後、減圧濾過、ジイソプロピルエーテルにて洗浄、
真空乾燥を行うと、７−フェニルアセトアミド−３−ホ
ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル１０.５ｇが得られた。このときの純度
は８９％であり、モノクロメーターを通したλ＝１.５
４１８Åの銅放射線で得られるＸ線粉末回折パターンを
測定した結果、明確なピークが得られなかったことか
ら、このものは結晶ではなく非晶質粉末であることが判
明した。
２００ｍｌを入れ、予め３℃に冷却する。これとは別
に、７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
油状物１２ｇをジメチルホルムアミド１２ｍｌに溶解す
る。あらかじめ冷却したジイソプロピルエーテルにジメ
チルホルムアミド溶液を攪拌しながらゆっくりと仕込む
と７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの
粉末が析出する。内温を５〜１０℃に保ちながら１時間
熟成後、減圧濾過、ジイソプロピルエーテルにて洗浄、
真空乾燥を行うと、７−フェニルアセトアミド−３−ホ
ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル１０.５ｇが得られた。このときの純度
は８９％であり、モノクロメーターを通したλ＝１.５
４１８Åの銅放射線で得られるＸ線粉末回折パターンを
測定した結果、明確なピークが得られなかったことか
ら、このものは結晶ではなく非晶質粉末であることが判
明した。
【００３１】試験例１ 安定性試験 実施例１で得られたセファロスポリン結晶及び参考例２
で得られた非晶質７−フェニルアセトアミド−３−ホル
ミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル（非晶質物）各１００ｇを用い、２０〜２
５℃の恒温室及び３〜５℃の冷蔵庫中に所定の時間保存
し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分解率
を求めた。結果を表１に示した。表より本発明のセファ
ロスポリン結晶は分解を殆ど起こさず安定性に優れてい
ることが判る。
で得られた非晶質７−フェニルアセトアミド−３−ホル
ミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル（非晶質物）各１００ｇを用い、２０〜２
５℃の恒温室及び３〜５℃の冷蔵庫中に所定の時間保存
し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分解率
を求めた。結果を表１に示した。表より本発明のセファ
ロスポリン結晶は分解を殆ど起こさず安定性に優れてい
ることが判る。
【００３２】
【表１】
【００３３】
【発明の効果】本発明によれば、反応上高活性でありな
がら、高度に安定化された７−フェニルアセトアミド−
３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル結晶を得ることができる。
がら、高度に安定化された７−フェニルアセトアミド−
３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル結晶を得ることができる。
【図１】実施例１で得られた本発明セファロスポリン結
晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 瀬尾 芳香 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内 Ｆターム(参考） 4C075 BB02 CC02 CC13 CC40 CD09 CD16 DD02 DD12 DD30 EE02 EE05 EE10 FF01 GG01 HH01 HH02 KK06 LL01 LL08 MM10 MM90
Claims (3)
- 【請求項１】 ７−フェニルアセトアミド−３−ホルミ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステルとジメチルホルムアミドとの包接化合物であ
るセファロスポリン結晶。 - 【請求項２】 モノクロメーターを通したλ＝１.５４
１８Åの銅放射線で得られるＸ線粉末回折パターンで下
記格子面間隔（ｄ）にピークを有する請求項１記載のセ
ファロスポリン結晶。 格子面間隔（ｄ） １０.８７〜１１.７１ ８.４２〜９.３０ ６.３５〜６.７９ ５.６４〜６.２４ ４.６７〜４.８７ ４.４９〜４.６０ ４.３８〜４.４８ ４.０９〜４.１８ ３.９２〜３.９９ ３.８３〜３.９１ ３.６３〜３.７１ ３.３３〜３.３６ - 【請求項３】 モノクロメーターを通したλ＝１.５４
１８Åの銅放射線で得られる下記のＸ線粉末回折パター
ンを有する請求項２記載のセファロスポリン結晶。 格子面間隔（ｄ） 相対強度（Ｉ／Ｉｏ） １０.８７〜１１.７１ ０.６１〜０.６７ ８.４２〜９.３０ ０.５０〜０.５６ ６.３５〜６.７９ ０.７０〜０.７８ ５.６４〜６.２４ ０.３２〜０.３６ ４.６７〜４.８７ ０.６９〜０.７７ ４.４９〜４.６０ ０.２７〜０.２９ ４.３８〜４.４８ ０.４１〜０.４５ ４.０９〜４.１８ ０.３０〜０.３６ ３.９２〜３.９９ ０.４２〜０.４６ ３.８３〜３.９１ １.００ ３.６３〜３.７１ ０.４６〜０.５０ ３.３３〜３.３６ ０.２９〜０.３２
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP27853599 | 1999-09-30 | ||
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5173842B2 (ja) * | 2007-01-31 | 2013-04-03 | 富山化学工業株式会社 | ピペラシリンナトリウムの新規な結晶 |
| JP2015172086A (ja) * | 2003-02-12 | 2015-10-01 | 日産化学工業株式会社 | ピタバスタチンカルシウムの新規なアモルファス形態 |
| JP2018189643A (ja) * | 2017-04-28 | 2018-11-29 | 大塚化学株式会社 | 分解率の見積方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6011423A (ja) * | 1983-05-19 | 1985-01-21 | フリ−ド・クルツプ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 抗生物質を単離し、精製する方法 |
| JPH01238589A (ja) * | 1987-12-04 | 1989-09-22 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェム塩酸塩の結晶 |
| JPH02277505A (ja) * | 1988-12-28 | 1990-11-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 化合物の分離法 |
| JPH03258783A (ja) * | 1990-03-08 | 1991-11-19 | Otsuka Chem Co Ltd | ３―ホルミルセフエム誘導体の製造法 |
| JPH05202060A (ja) * | 1991-07-15 | 1993-08-10 | Biochem Gmbh | ベータラクタム製造に関する改良法 |
| JPH08169890A (ja) * | 1994-09-07 | 1996-07-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | セファロスポリン化合物の新規な結晶 |
-
2000
- 2000-08-30 JP JP2000260682A patent/JP4749533B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
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| JP2015172086A (ja) * | 2003-02-12 | 2015-10-01 | 日産化学工業株式会社 | ピタバスタチンカルシウムの新規なアモルファス形態 |
| JP2016222737A (ja) * | 2003-02-12 | 2016-12-28 | 日産化学工業株式会社 | ピタバスタチンカルシウムの新規なアモルファス形態 |
| JP2018044009A (ja) * | 2003-02-12 | 2018-03-22 | 日産化学工業株式会社 | ピタバスタチンカルシウムの新規なアモルファス形態 |
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| JP2018189643A (ja) * | 2017-04-28 | 2018-11-29 | 大塚化学株式会社 | 分解率の見積方法 |
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|---|---|
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