NO171313B - Fremgangsmaate for fremstilling av krystaller av 7beta-((z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido)-3-(1-imidazo(1,2-b)-pyridazinium)metyl-3-cefem-4-karboksylathydroklorid - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av krystaller av 7beta-((z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido)-3-(1-imidazo(1,2-b)-pyridazinium)metyl-3-cefem-4-karboksylathydroklorid Download PDFInfo
- Publication number
- NO171313B NO171313B NO885295A NO885295A NO171313B NO 171313 B NO171313 B NO 171313B NO 885295 A NO885295 A NO 885295A NO 885295 A NO885295 A NO 885295A NO 171313 B NO171313 B NO 171313B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sce
- crystals
- acetone
- solvate
- cephem
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 title claims description 4
- -1 5-AMINO-1,2,4-THIADIAZOL-3-YL Chemical class 0.000 title description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 57
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 description 175
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 27
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 17
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 16
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 15
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av krystaller av 7p<->[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksy-iminoacetamido]-3-(1-imidazo[1, 2-b]pyridaz inium)metyl-3-cefem-4-karboksylat [i det følgende betegnet som SCE-2787] hydroklorid [i det følgende betegnet som SCE-2787(HC1)] eller et solvat derav. Forbindelsene viser antimikrobiell aktivitet .
SCE-2787 er en nyttig cefemforbindelse beskrevet i Japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 62-149682 (Europeisk utlegningsskrift nr. 203271), som har formelen (I) angitt nedenfor og som viser god antimikrobiell aktivitet mot gram-positive bakterier såvel som gram-negative bakterier.
Selv om SCE-2787 viser utmerket antimikrobiell aktivitet er det visse problemer knyttet til SCE-2787. Følgelig har det vært umulig å fremstille den i andre former enn den amorfe formen. Det amorfe faste stoffet har utilfredsstillende stabilitet og misfarges og taper renhet (reduksjon i innholdet av aktiv bestanddel) når det lagres under vanlige betingelser i et lengre tidsrom. For fremstilling av det amorfe stoffet i, i det vesentlige ren form, er omstendelige rensetrinn uheldigvis påkrevet.
Som et resultat av omfattende undersøkelser for å løse de ovenfor nevnte problemene har man ved foreliggende oppfinnelse funnet at SCE-2787 kan oppnås i form av stabile krystaller og at den lett kan renses ved krystallisasjon. Imidlertid ble den derved rensede krystallinske SCE-2787 funnet å ha utilstrekkelig oppløselighet for anvendelse som et medisinsk kjemikalium som skal administreres ved injek-sjon. Følgelig er et formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe en ny form av SCE-2787 som har tilfredsstillende stabilitet og oppløselighet og som kan finne praktisk anvendelse som et medisinsk kjemikalium.
Ved foreliggende oppfinnelse er det utført undersøkelser i et forsøk på å finne en form av antimikrobielt meget aktiv SCE-2787 som har god lagringsstabilitet og tilstrekkelig opp-løselighet i vann og, om mulig, som foreligger i en krystallinsk form som er fordelaktig når det gjelder rensing, håndtering, renhet o.s.v. Som tilfellet ofte er med cefalo-sporiner er det imidlertid meget vanskelig å krystallisere visse former av SCE-2787 som har tilstrekkelig oppløselighet og stabilitet selv om man ved foreliggende oppfinnelse har forsøkt forskjellige betingelser for krystallisasjon av slike stabile og vannoppløselige former av SCE-2787 over et lengre tidsrom. I forbindelse med foreliggende oppfinnelse lykkes man til sist ved krystallisasjon av SCE-2787(EC1), og det ble funnet at monohydrokloridet av SCE-2787 (d.v.s. SCE-2787(HC1) uventet har sterkt forbedret oppløselighet i vann og kan eksistere i form av stabile krystaller. Det ble videre utført undersøkelser for å finne en fremgangsmåte for å fjerne det organiske oppløsningsmiddelet fra de derved oppnådde krystallene i solvatform, og en annen fremgangsmåte for fremstilling av krystaller av SCE-2787(HC1) uten å anvende noe organisk oppløsningsmiddel og, som et resultat, ble det uventet funnet at selv om det er vanskelig å oppnå oppløs-ningsmiddelfjernelse i tilfredsstillende grad ved vanlig vakuumtørking uten å forårsake dekomponering av den aktive bestanddelen, kan tilfredsstillende oppløsningsmiddel-fjernelse oppnås ved å underkaste krystallene en slik spesiell teknikk for oppløsningsmiddelfjernelse som superkritisk fluidekstraksjon eller befuktning og også at SCE-2787(HC1) kan fremstilles ved direkte å omsette SCE-2787 i fast tilstand med gassformig HC1, hvorved fordelaktig anvendelsen av organiske oppløsningsmidler, som er ledsaget av et trinn med fjernelse av de organiske oppløsningsmidlene som en etterreaksjon, kan unngås. Ytterligere undersøkelser basert på disse funnene har nå ført til fullførelse av foreliggende oppfinnelse.
Oppløseligheten i vann av krystallene av SCE-2787(HC1) oppnådd ifølge oppfinnelsen er ikke mindre enn 1 000 mg/cm<3 >(15°C, pH 1,0-1,9) mens oppløseligheten av SCE-2787 (krystallinsk) er ca. 17 mg/cm<3> (25<*>C). Det fremgår følgelig at oppløseligheten i vann av krystaller av SCE-2787(EC1) kan økes dramatisk ved omvandling til hydrokloridet. ;Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte ;for fremstilling av krystaller av 7p-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(l-imidazo[l,2-b]-pyridazinium)metyl-3-cefem-4-karboksylat hydroklorid eller et solvat derav, som er kjennetegnet ved at den omfatter (1) å omsette 73-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(1-imidazo[1,2-b]-pyridazinium)-metyl-3-cefem-4-karboksylat med en ekvivalent eller mer hydrogenklorid, basert på forbindelsen, i et medium omfattende 0,1 vektdeler eller mer, beregnet på 1 vektdel av forbindelsen, vann og et hydrofilt organisk oppløsningsmiddel i en mengde på 1 til 10 ganger den benyttede mengde vann, og å samle de resulterende krystaller, eller (2) å omsette 7p-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(1-imidazo[1,2-b]-pyridazinium)-metyl-3-cefem-4-karboksylat i fast tilstand med gassformig hydrogenklorid. ;Ved den opprinnelige krystallisasjonen av SCE-2787(HC1) ifølge foreliggende oppfinnelse ble krystaller av SCE-2787 oppløst i fortynnet saltsyre, og oppløsningen ble konsentrert til det halve volumet, hvortil dimetylformamid ble tilsatt. Aceton ble gradvis tilsatt blandingen under stimulering ved romtemperatur slik at man fikk krystallene. Ved omsetning av hydrogenklorid med SCE-2787, samt anvendelse av de derved oppnådde krystallene som kimkrystaller, er krystallisasjon av SCE-2787(HC1) muliggjort under en lang rekke betingelser. ;Utgangsmaterialet ved utførelse av oppfinnelsen, d.v.s. SCE-2787, kan fremstilles i den amorfe formen, f.eks. ved fremgangsmåten beskrevet i det ovenfornevnte japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 62-149682 (EPA utlegningsskrift nr. 203271), spesielt i eksempel 13 deri. ;Ved fremgangsmåten for fremstilling av SCE-2787(HC1) ved anvendelse av organiske oppløsningsmidler kan SCE-2787 krystaller fremstilles ved å oppløse et amorft pulver av SCE-2787 i en liten mengde vann eller ved å rense og konsen-trere et slikt pulver på konvensjonell måte. De kan også fremstilles ved å nøytralisere en vandig oppløsning av SCE—2787(HC1) med en alkaliforbindelse, så som natrium-hydrogenkarbonat. ;Generelt omsettes SCE-2787 (amorf eller krystallinsk) med en ekvivalent eller mer (hensiktsmessig fra et økonomisk synspunkt opptil 5 ekvivalenter, selv om det ikke foreligger noen øvre grense) av hydrogenklorid i nærvær av 0,1 vektdel eller mer (foretrukket fra et økonomisk synspunkt opptil 10 vektdeler, selv om det ikke foreligger noen øvre grense) hensiktsmessig 1-5 vektdeler vann relativt til 1 vektdel SCE-2787, og i nærvær av 1 til 10 ganger vannmengden som benyttes av et organisk oppløsningsmiddel. ;Som organisk oppløsningsmiddel som skal benyttes er de hydrofile organiske oppløsningsmidlene foretrukket. Anven-delige som det organiske oppløsningsmiddelet er f.eks. ketoner (f.eks. aceton), etere (f.eks. tetrahydrofuran), lavere alkoholer (f.eks. metanol, etanol, osv.), estere (f.eks. etylacetat, osv.), hydrokarboner (f.eks. benzen), amider (f.eks. N,N-dimetylformamid), nitriler (f.eks. acetonitril) og halogenerte hydrokarboner (f.eks. metylen-klorid). HC1 kan benyttes i form av en vandig saltsyreoppløs-ning eller i form av en oppløsning i et hvilket som helst av oppløsningsmidlene angitt ovenfor eller, alternativt, kan gassformig hydrogenklorid blåses inn i en oppløsning eller suspensjon av SCE-2787 (krystallinsk eller amorf) i vann eller et organisk oppløsningsmiddel. Som en annen hensiktsmessig måte å omsette HC1 med SCE-2787 på omsettes gassformig hydrogenklorid direkte med SCE-2787 i fast tilstand. Ved fremgangsmåten nevnt ovenfor finner reaksjonen mellom SCE-2787 og HC1 i nærvær av vann eller et organisk oppløsnings-middel eller uten oppløsningsmiddel, sted øyeblikkelig. Tiden som kreves for krystallisasjon kan variere avhengig av mengdene av vann, organisk oppløsningsmiddel og HC1 som benyttes, blant annet. For å oppnå et høyt utbytte er det ønskelig og foretrukket å bruke 5 minutter til 24 timer for krystallisasjon. ;Ved anvendelse av et organisk oppløsningsmiddel kan SCE-2787(HC1)-krystallene fremstilt ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis generelt fremstilles ved oppløsning eller suspensjon av SCE-2787-krystaller i vann og tilsats av hydrogenklorid eller saltsyre, eller oppløsning av SCE-2787 direkte i saltsyre, deretter tilsettes et organisk oppløsningsmiddel som forårsaker krystallisasjon, og de resulterende krystallene samles ved en slik fremgangsmåte som filtrering. Det organiske oppløsningsmiddelsolvåtet som oppnås på denne måten kan omvandles til SCE-2787(HC1)-krystallformen uten organisk oppløsningsmiddel ved å underkaste solvatet en hensiktsmessig fremgangsmåte for fjernelse av organisk oppløsningsmiddel. Som nevnt ovenfor er det videre en mer foretrukket fremgangsmåte å blåse gassformig hydrogenklorid i SCE-2787 i fast tilstand, d.v.s. uten at det er oppløst eller suspendert i et oppløsningsmiddel. Ifølge fremgangsmåten er det derfor unødvendig å bevirke fjernelse av organisk oppløsningsmiddel. Nærmere bestemt kan fremgangsmåten for fremstilling av SCE-2787(HC1) uten anvendelse av organiske oppløsningsmidler generelt utføres ved å bringe en gass inneholdende gassformig HC1 i en konsentrasjon på 0,01$ (vekt-#, i det følgende vekt/vekt-^ som skal forstås med "#" med mindre annet er angitt) til 3%, fortrinnsvis 0, 05% til 256, i SCE-2787 i fast tilstand. Den foretrukne gassen som anvendes for å fortynne HCl-gass er f.eks. karbondioksyd eller nitrogen. Ved denne fremgangsmåten anvendes fortrinnsvis SCE-2787 i krystallinsk form som utgangsmateriale. ;De organiske oppløsningsmiddelsolvatene av SCE-2787 (HC1) fremstilles på følgende måte. I tilfellet med acetonsolvat suspenderes f.eks. SCE-2787 (krystallinsk) i 1/3 til 10 vektdeler, hensiktsmessig 1/3 til 2 vektdeler vann, relativt til 1 vektdel SCE-2787, 1 til 5 ekvivalenter saltsyre tilsettes for oppløsning av SCE-2787, og deretter tilsettes aceton i en mengde på 2-6 ganger, fortrinnsvis 3-5 ganger mengden av vann benyttet slik at acetonsol våtet av SCE-2787(HC1) bringes til å krystallisere ut. Det derved oppnådde acetonsolvatet av SCE-2787(HC1) inneholder generelt 0,5 til 1 ekvivalent aceton. I tilfellet med etanolsolvat krystal-liseres etanolsolvatet av SCE-2787 (HC1) fortrinnsvis ut fra den ovenfor nevnte saltsyreoppløsningen av SCE-2787 med etanol, som benyttes i en mengde på 2-5 ganger, fortrinnsvis 2-3 ganger mengden av vann benyttet i den nevnte saltsyre-oppløsningen. Det derved oppnådde etanolsolvatet av SCE-2787(HC1) inneholder generelt 0,5 til 1,5 ekvivalenter etanol. Videre kan solvatene svarende til etanol, metanol, tetrahydrofuran, etylacetat, benzen, N,N—dimetylformamid og tilsvarende oppløsningsmidler nevnt ovenfor fremstilles ved å omrøre acetonsolvatet av SCE-2787 (EC1), som kan oppnås effektivt som angitt ovenfor, i de respektive organiske oppløsningsmidlene. Videre kan etanolsolvatet fremstilles ved å føre nitrogengass mettet med etanol inn i acetonsolvatet. ;Solvatene av SCE-2787(EC1) som derved oppnås viser alle krystallinitet som kan bekreftes ved røntgenpulver-diffraksjon. De oppnådde SCE-2787(EC1)-solvatene har høy renhet og god stabilitet. ;På den annen side er det ønskelig at de organiske oppløs-ningsmiddelsolvatene blant solvatene som kan oppnås ved den ovenfor nevnte fremgangsmåten befris for de organiske oppløsningsmidlene før de anvendes i farmasøytiske preparater. Imidlertid kan vanlig vakuumtørking f.eks. knapt eliminere oppløsningsmidlene i tilfredsstillende grad uten å forårsake dekomponering av SCE-2787(HC1) selv. Ifølge oppfinnelsen kan dette problemet overvinnes og slike oppløs-ningsmidler kan fjernes effektivt ved å anvende den superkritiske fluidekstraksjonsfremgangsmåten ved anvendelse av karbondioksyd eller lignende eller befuktningsfremgangsmåten, uten å øke temperaturen. Etter fjernelse av oppløsningsmiddel kan produktet SCE-2787(HC1) tørkes ved en konvensjonell tørkefremgangsmåte, så som vakuumtørking eller lufttørking. SCE-2787-solvatene, så som SCE-2787(HC1)-acetonsolvat eller SCE-2787(HC1)-etanolsolvat, kan befris for oppløsningsmidlene ved superkritisk fluidekstraksjon ved anvendelse av, f.eks., karbondioksyd, ved fremgangsmåten angitt nedenfor. Oppløs-ningsmiddelfjernelse kan også bevirkes ved befuktningsfremgangsmåten ved at det føres fuktet luft eller nitrogen som har en relativ fuktighet på 50 til 90$, hensiktsmessig 60 til 805é, gjennom solvatene på en i og for seg kjent konvensjonell måte. De derved oppnådde SCE-2787(HC1)-produktene viser krystallinitet, hvilket fremgår ved røntgenpulverdiffrak-sjonsanalyse. ;Den superkritiske fluidekstraksjonen utføres ved å fylle en ekstraksjonsbeholder med cefalosporin-forbindelsen i fast form, og superkritisk karbondioksyd føres gjennom denne enten kontinuerlig eller intermitterende slik at oppløsningsmid-delet som er inneholdt i den faste cefalosporin-forbindelsen ekstraheres med det superkritiske karbondioksydet. Ekstraksjonsinnretningen som benyttes ved utførelsen av oppfinnelsen er fortrinnsvis en trykkbeholder og har generelt en temperatur-reguleringsmekanisme. Det er nødvendig at trykk-beholderen kan anvendes ved minst det kritiske trykket for karbondioksyd, d.v.s. 75,3 kg/cm<2> (absolutt trykk), generelt innenfor trykkområdet fra 100 til 500 kg/cm<2>. Formen av ekstraksjonsinnretningen er ikke kritisk. En sylindrisk beholder av vertikal type utstyrt med en gassinnløpsdyse, en gassutløpsdyse og en dyse eller et lokk for innfylling og uttak av den faste cefalosporinforbindelsen er imidlertid foretrukket. Det er nødvendig at ekstraksjonsinnretningen har en mekanisme for å holde den faste cefalosporinforbindelsen deri. Nevnte mekanisme kan være valgt blant forskjellige typer avhengig av kornstørrelsen og de korroderende egen-skapene for den faste cefalosporinforbindelsen, operasjonen ved fylling og tømming og økonomiske betraktninger vedrørende utstyret. For eksempel kan et velegnet system for formålet være valgt blant følgende: et system innbefattende en perforert plate anbragt i bunndelen av beholderen og dekket med et filterklede eller et trådnett (f.eks. trådnett av rustfritt stål) for å holde den nevnte faste forbindelsen, et system innbefattende et filter av porøst sintret metall (f.eks. rustfritt stål) eller et keramisk filter, og et system innbefattende en sylindrisk beholder som har et trådnett (f.eks. trådnett av rustfritt stål) eller filterklede anbragt i bunnen, hvilken beholder skal plasseres i en ekstraksjonsinnretning etter fylling med den faste cefalo-sporinf orbindelsen. ;To eksempler på utstyret som kan benyttes ved utførelsen av oppfinnelsen, som er de enkleste, er vist i figurene 1 og 2. ;Fig. 1 og Fig. 2 er beskrevet nedenfor. ;1 - Ekstraksjonsinnretning ;2 - Karbondioksydsylinder ;3 - Kondensator ;4 - Høytrykks-utmålingspumpe ;5 - Oppvarmingsinnretning ;6 - Trykkreguleringsventil ;Fig. 1 ;Karbondioksyd tilført fra karbondioksydsylinderen 2 flytende-gjøres i kondensatoren 3 og pumpes under trykk ved hjelp av høytrykks-utmålingspumpen 4. Den oppvarmes til en foreskrevet temperatur i varmeren 5, hvorved den omvandles til superkritisk karbondioksyd, som deretter trer inn i ekstraksjonsinnretningen 1 som på forhånd er fylt med den faste cefalosporinforbindelsen. Det superkritiske karbondioksydet kommer i kontakt med den faste cefalosporinforbindelsen og ekstra-herer det gjenværende oppløsningsmiddelet fra denne og deretter slippes det ut fra apparaturen via trykkregulerings-ventilen 6. ;Fig. 2 ;Flytendegjort karbondioksyd tilføres fra karbondioksyd-syl inderen 2 direkte til høytrykks-utmålingspumpen 4 hvori det settes under trykk og hvorfra det pumpes til varmeren 5 for omvandling til superkritisk karbondioksyd. Den etterføl-gende oppførselen tilsvarer den som er beskrevet ovenfor med henvisning til fig. 1. ;I figurene 1 og 2 trer superkritisk karbondioksyd inn i ekstraksjonsinnretningen 1 ved toppen og flyter nedover gjennom denne. Den motsatte strømningsretningen kan også benyttes. I dette tilfelle er det foretrukket å tilveiebringe et filter i den øvre delen av beholderen, eller i nærheten av utløpet fra beholderen slik at tap av pulverisert cefalo-sporinforbindelse og gjenstopping av rør og/eller ventiler i utløpsrøret kan forhindres. ;Superkritisk karbondioksyd som benyttes ifølge oppfinnelsen bør fortrinnsvis ha en temperatur som ikke er lavere enn den kritiske temperaturen, 31,1'C, og et trykk som ikke er lavere enn det kritiske trykket, 75,3 kg/cm<2> (absolutt trykk). ;Temperaturen for superkritisk karbondioksyd som skal benyttes ifølge oppfinnelsen kan ligge ved et hvilket som helst nivå som ikke er lavere enn den kritiske temperaturen for karbondioksyd (31,1°C), men bør fortrinnsvis ligge innenfor området fra 35°C til 50"C med hensyn til temperaturkontrollerbarhet og varmestabilitet for cefalosporinforbindelsen. Trykket av superkritisk karbondioksyd kan ligge ved et hvilket som helst nivå som ikke er lavere enn det kritiske trykket for karbondioksyd (75,3 kg/cm<2>, absolutt trykk) men, ut fra trykk-kontrollerbarhet og økonomi bør det fortrinnsvis ligge innenfor området 80—300 kg/cm<2> (absolutt trykk). Strømnings-hastigheten for det superkritiske karbondioksydet er ikke kritisk, men generelt bør den hensiktsmessig ligge innenfor området fra 0,5 til 50 kg/time pr. kilo av den faste cefalosporinforbindelsen. ;Betingelser svarende til de som anvendes i den konvensjonelle fremgangsmåten for fjernelse av oppløsningsmiddel ved befuktning kan også benyttes. Følgelig kan superkritisk karbondioksyd benyttes i fuktet tilstand, eller fuktighetsinnholdet av den faste cefalosporinforbindelsen kan reguleres før operasjonen med fjernelse av oppløsningsmiddel gjennom-føres. For eksempel kan oppløsningsmiddel som er fjernet føres ut sammen med superkritisk karbondioksyd inneholdende 0,1 til 59é (vekt/vekt-#) vanndamp, eller etter fukting av den faste cefalosporinforbindelsen til et fuktighetsinnhold på 5 til 50$ (vekt/vekt-#) basert på utbyttet av cefalo-sporinf orbindelse etter tørking. ;Når cefalosporinforbindelsen inneholder et stort antall oppløsningsmidler, kan disse oppløsningsmidlene fjernes samtidig. Den faste cefalosporinforbindelsen benyttes fortrinnsvis i form av pulver som på forhånd er fremstilt ved nedmaling. ;Ifølge befuktningsfremgangsmåten kan organisk oppløsnings-middelfjernelse bevirkes på konvensjonell måte ved å føre fuktet luft eller nitrogen som har en relativ fuktighet på 50 til 90%, hensiktsmessig 60 til 80%, gjennom det organiske oppløsningsmiddelsolvatet av SCE-2787(HC1). ;Det derved oppnådde SCE-2787(HC1) viser krystallinitet hvilket fremgår ved analyse ved røntgenpulverdiffraksjon. Krystallene av SCE-2787(HC1) innbefatter, f.eks., følgende tre representative krystallformer: (A) : krystallformen som har røntgenpulverdiffraksjons-mønsteret vist i fig. 11 (som viser karakteristiske topper ;ved gitteravstander (d) på 14,2, 7,4, 4,9, 4,7, 4,1, 3,8, 3,7, 3,5, 3,4, 3,3) ;(B) : krystallformen som har røntgenpulverdiffraksjons-mønsteret vist i fig. 7 (som viser karakteristiske topper ved ;gitteravstander (d) på 8,6, 6,5, 5,4, 4,2, 3,6, 3,4) og ;(C) : krystallformen som har røntgenpulverdiffraksjons-mønsteret vist i fig. 9 (som viser karakteristiske topper ved ;gitteravstander (d) på 7,3, 7,0, 6,6, 5,3, 4,9, 4,8, 4,0, 3,6, 3,4). ;SCE-2787(HC1)-krystallene oppnådd ifølge oppfinnelsen kan benyttes som et injiserbart medisinsk kjemikalium eller kan prepareres til farmasøytiske preparater ved en konvensjonell fremgangsmåte. ;SCE-2787(HC1)-krystallene fremstilt ifølge oppfinnelsen er overlegne når det gjelder stabilitet sammenlignet med den kjente formen av SCE-2787 (amorf), som vist nedenfor i eksemplene. Videre har de, sammenlignet med SCE-2787 (krystallinsk), en markert forbedret oppløselighet i vann. De er i det vesentlige frie for gjenværende oppløsningsmidler og har høy renhet og kan følgelig anvendes i farmasøytiske preparater. ;De følgende arbeidseksemplene og referanseeksemplene illustrerer oppfinnelsen i større detalj. ;I de følgende referanseeksemplene er de angitte stabilitets-dataene de gjenværende prosentandelene bestemt ved høy-presisjonsvæskekromatografi etter lagring under de respektive betingelsene som er beskrevet i de angitte tidsrommene. ;Referanseeksempel 1 ;Fremstilling av SCE-2787 (krystallinsk) fra SCE-2787 (amorf) I 400 ml destillert vann ble det oppløst 100 g av det lyofiliserte produktet SCE-2787 (amorf) oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 62-149682 (Europeisk patentskrift nr. 203271), eksempel 13, og krystallisasjon ble indusert ved omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. De resulterende krystallene ble samlet ved filtrering, vasket med 100 ml destillert vann og tørket under redusert trykk slik at man fikk 77,6 g SCE-2787 (krystallinsk ). ;Elementanalyse: ;Beregnet for C1g<H>17<N>gS205•3,3H20: ;C, 39,69; H, 4,14; N, 21,92; S, 11,15 ;Funnet: C, 39,81; H, 3,88; N, 21,92; S, 11,45. ;I fig. 3 er det vist et røntgenpulverdif f raksjonsmønster (CuXot, 40 kV, 100 mA) av dette produktet. ;Referanseeksempel 2 ;Fremstilling av SCE-2787 (krystallinsk) fra SCE-2787 oppløs-ning i saltsyre ;I 300 ml destillert vann ble det suspendert 56,6 g SCE-2787 (krystallinsk) oppnådd i referanseeksempel 1. Deretter ble 100 cm<3> 1 N saltsyre tilsatt for å forårsake oppløsning av krystallene. Den resulterende oppløsningen ble innstilt på pH ca. 4 med vannfritt natriumkarbonat. Krystallisering ble bevirket ved å la blandingen stå ved romtemperatur i 3 timer med risting iblant. De derved oppnådde krystallene ble vasket med 150 ml destillert vann og tørket under redusert trykk slik at man fikk 42,4 g SCE-2787 (krystallinsk). ;Referanseeksempel 3 ;Fremstilling av SCE-2787(HC1) (amorft) ;I 20 ml destillert vann ble det suspendert 515 mg SCE-2787 (krystallinsk) oppnådd i referanseeksempel 1, lml 1 N saltsyre ble tilsatt og SCE-2787(EC1) (amorf) ble oppnådd ved lyofilisering. Fuktighetsinnholdet av dette produktet var 3,556. ;Elementanalyse: ;Beregnet for CigHigNgC105S2* 2,SHgO:
C, 38,22; E, 3,88; N, 21,11; Cl, 5,94
Funnet: C, 38,04; H, 4,05; N, 21,26; Cl, 5,87.
Stabiliteten av dette produktet, bestemt etter 1 ukes lagring ved 40°C, var 9556 uttrykt som gjenværende prosentandel.
Eksempel 1
Krystaller av acetonsolvat av SCE-2787(HC1) fra SCE-2787
I 20 ml 1 N saltsyre ble det oppløst 11,3 g SCE-2787 (krystallinsk) oppnådd i referanseeksempel 1, deretter ble det langsomt tilsatt 77 ml aceton under omrøring. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer for å bevirke krystallisasjon. De resulterende krystallene ble samlet ved filtrering, vasket med 20 ml av en blanding av aceton og vann (6:1) og videre med 40 ml aceton, og lufttørket under blåsing slik at man fikk 7,6 g av acetonsolvater SCE-2787(HC1). I fig. 4 er et røntgenpulver-dif f raksjonsmønster vist (CuXa, 40 kV, 70 mA).
Dette produktet hadde et fuktighetsinnhold på 2,656 og et acetoninnhold på 8,056 (0,85 mol). Stabilitetsdata for dette produktet, bestemt etter 8 dagers lagring ved 40°C og 60°C var henholdsvis 9856 og 9756, uttrykt ved gjenværende prosentandel .
Eksempel 2
Krystaller av acetonsolvat av SCE-2787(EC1) fra SCE-2787
I 240 ml 3 N saltsyre ble det oppløst 138,4 g av SCE-2787 (krystallinsk) oppnådd i referanseeksempel 1. Aceton (720 ml) ble deretter langsomt tilsatt under omrøring. Etter tilsetning av kimkrystaller oppnådd i eksempel 13 angitt nedenfor, ble den resulterende blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer for å bevirke krystallisasjon. Videre ble 360 ml aceton tilsatt dråpevis i løpet av 1 time og, etter at den dråpevise tilsatsen var fullført, ble den resulterende blandingen omrørt i 4 timer for ytterligere krystallisasjon. De resulterende krystallene ble samlet ved filtrering, vasket med 195 ml av en blanding av aceton og vann (6:1) og videre med 480 ml aceton, og tørket ved eksponering mot en tørket luftstrøm slik at man fikk 126,6 g av aceton-solvater SCE-2787(HC1). Dette produktet hadde et fuktighets innhold på 5,356 og et acetoninnhold på 7,3$ (0,8 mol).
Eksempel 3
Krystaller av etanolsolvat av SCE-2787(HC1) fra SCE-2787
I 30 ml av 2 N saltsyre ble det oppløst 11,2 g av SCE-2787 (krystallinsk) oppnådd i referanseeksempel 1. Etanol (60 ml) ble deretter tilsatt langsomt under omrøring, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 timer for å bevirke krystallisasjon. De resulterende krystallene ble samlet ved filtrering og vasket med 50 ml av en blanding av etanol og vann (4:1). Etter ytterligere vasking med 50 ml etanol ble krystallene tørket ved eksponering mot en tørr luftstrøm slik at man fikk 5,8 g av etanol-solvater av SCE-2787(HC1). Dette produktet hadde et fuktighetsinnhold på 4,8$ og et etanolinnhold på 8,6$ (1,2 mol).
I fig. 5 er et røntgenpulverdiffraksjonsmønster (CuXa, 40 kV, 100 mA) av dette produktet vist.
Eksempel 4
Krystaller av etanolsolvat av SCE-2787(HC1) fra acetonsolvat av SCE-2787
I 30 ml etanol ble det suspendert 3,0 g av aceton-solvatene SCE-2787(HC1) oppnådd i eksempel 2, og suspensjonen ble omrørt i 4,5 timer. De resulterende krystallene ble samlet ved filtrering, vasket med 35 ml etanol, tørket ved eksponering mot en tørket luftstrøm og ytterligere tørket under redusert trykk slik at man fikk 2,8 g av etanol-solvater SCE-2787(HC1). Dette produktet hadde et fuktighetsinnhold på 3,05é og et etanol innhold på 7,5$ (1,0 mol). NMR-spektroskopi av dette produktet viste ikke noe nærvær av aceton. Stabilitet sdata for dette produktet, bestemt etter 8 dagers lagring ved 40°C og 600 C var henholdsvis 98% og 98%, uttrykt som gjenværende prosentdel.
Eksempel 5
Krystaller av metanolsolvat av SCE-2787(EC1) fra acetonsolvat av SCE-2787(HC1)
En suspensjon av 1 g av aceton-solvatene SCE-2787(HC1) oppnådd i eksempel 2 i 10 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. De derved oppnådde krystallene ble vasket med 5 ml metanol og tørket ved eksponering mot en strøm av tørket luft slik at man fikk 890 mg metanol-solvater SCE-2787(HC1). Dette produktet hadde et fuktighetsinnhold på 3, 1%. NMR-spektroskopi viste at metanol innholdet var ca. 1 mol og at aceton var fraværende.
I fig. 6 er et røntgenpulverdiffraksjonsmønster (CuXa, 40 kV, 80 mA) for dette produktet vist.
Eksempel 6
Krystaller av N,N-dimetylformamidsolvat av SCE-2787(HC1) fra acetonsolvat av SCE-2787(HC1)
En suspensjon av 1 g av aceton-solvatene SCE-2787(HC1) oppnådd i eksempel 2 i 10 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. De derved oppnådde krystallene ble vasket med 5 ml N,N-dimetylformamid og tørket ved eksponering mot en strøm av tørket luft slik at man fikk 625 mg N,N-dimetylformamid-solvater SCE-2787(HC1). Dette produktet hadde et fuktighetsinnhold på 2,356. NMR-spektroskopi viste at ca. 1 mol N,N-dimetylformamid var inneholdt i produktet. Nærværet av aceton kunne ikke fastslås.
I fig. 7 er det vist et røntgenpulverdiffraksjonsmønster (CuXa, 40 kV, 70 mA).
Eksempel 7
Oppløsningsmiddelfjernelse fra acetonsolvat av SCE-2787(HC1) ved superkritisk fluidekstraksjon
Aceton-solvatene av SCE-2787(HC1) oppnådd i eksempel 2 ble fylt i en sylindrisk beholder av den vertikale typen med en diameter på 25 mm og en høyde på 50 mm og utstyrt i den nedre delen med en filterplate. Ekstraktiv fjernelse av aceton ble bevirket ved å føre karbondioksyd gjennom pulverlaget fra toppen til bunnen av beholderen (strømningshastighet: 2 liter pr. minutt, på basis av standardbetingelser) mens temperaturen på utsiden av beholderen og fluid-innløpstemperaturen ble regulert til 40°C, og trykket inne i beholderen ble regulert til 200 kg/cm<2>. (Utstyret vist i fig. 1 ble benyttet. )
Produktet hadde et fuktighetsinnhold på 3,756. Gass-kromato-grafi indikerte at innholdet av gjenværende aceton var 0 ,556.
II(KBr)cm_<1>: 1787
NMR (DMS0-d6): 3,48 (2H, dd, J = 26,1, 18,9 Hz), 3,87
(3H, s), 5,17 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,50 (2H, bred s), 5,85 (1H, dd, J = 9,0, 5,4 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 8,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,98 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,11 (1H, d, J = 4,5 Hz)
I fig. 8 er det vist et røntgenpulverdif fraksjonsmønster (CuXcx, 40 kV, 70 mA).
Eksempel 8
Oppløsningsmiddelfjernelse fra etanolsolvat av SCE-2787(HC1) ved superkritisk fluidekstraksjon 4 gram av etanolsolvatet av SCE-2787(HC1) oppnådd i eksempel 3 ble underkastet oppløsningsmiddelfjernelse på samme måte som i eksempel 7 slik at man fikk 3,5 g SCE-2787(HC1). Dette produktet hadde et fuktighetsinnhold på 2,7$. Gasskromatografi indikerte at innholdet av gjenværende etanol var 0, 1% eller mindre. Dette produktet ga et NMR-spektrum som var i det vesentlige det samme som det som ble oppnådd ved produktet fra eksempel 7. Stabilitetsdata for nevnte produkt bestemt etter 3 ukers lagring ved 40° C og 60° C var henholdsvis 98% og 94Sé, uttrykt ved gjenværende prosentandel.
Eksempel 9
Organisk oppløsningsmiddelfjernelse fra acetonsolvat av SCE-2787 (HC1) ved befuktning
En porsjon på 5,0 g av acetonsolvatet av SCE-2787(HC1) oppnådd i eksempel 2 ble lagt utover et glassfilter, og oppløsningsmiddelfjernelse ble bevirket ved å føre, gjennom filteret og solvatlaget, en strøm av luft fuktet ved at den var ført gjennom et vannlag holdt ved 10°C (strømningshastig-het: 1 liter pr. minutt). Produktet for oppløsningsmiddel-fjernelsen ble deretter tørket under redusert trykk slik at man fikk 4,85 g SCE-2787(HC1). Dette produktet hadde et fuktighetsinnhold på 8, 2%. NMR-spektroskopi avslørte at innholdet av gjenværende aceton ikke var høyere enn 0, 2%. Dette produktet ga et NMR-spektrum som var i det vesentlige det samme som det som ble oppnådd i eksempel 7.
Elementanalyse:
Beregnet for C1g<H>18NgC105S2•2,5H20:
C, 38,22; H, 3,88; N, 21,11; Cl, 5,94
Funnet: C, 38,17; H, 3,56; N, 21,02; Cl, 5,96
Eksempel 10
Oppløsningsmiddelfjernelse fra etanolsolvat av SCE-2787(HC1) ved befuktning
En porsjon på 4,0 gram av etanolsolvatet av SCE-2787(HC1) fremstilt i eksempel 4 ble plassert på et glassfilter og befridd for oppløsningsmiddelet ved at det gjennom filteret og solvatlaget ble ført en strøm av luft som var fuktet ved passasje gjennom en mettet vandig oppløsning av natriumacetat slik at man fikk 3,0 g SCE-2787(HC1). Gasskromatografi viste at dette produktet hadde et gjenværende etanolinnhold på 0, 1% eller mindre. Det derved oppnådde SCE-2787(EC1) ble tørket under redusert trykk. Det tørkede produktet ble undersøkt vedrørende stabilitet under forskjellige vandige betingelser. Data for gjenværende prosentandel oppnådd etter 1 ukes og 5 ukers lagring ved 40°C eller 60°C er vist nedenfor i tabel-len .
Eksempel 11
Omvandling av krystaller av SCE-2787 til krystaller av SCE-2787(HC1) ved anvendelse av HCl-gass fortynnet i nitrogen Krystaller av SCE-2787 (2,5 g, fuktighetsinnhold 2,4#), fremstilt ifølge referanseeksempel 1, ble fylt i et sylindrisk glassfilter av vertikal type med diameter 25 mm. Gjennom laget av krystaller ble det i 25 timer, fra oversiden av beholderen og vertikalt, ført en strøm av 0, 1% HCl-gass som var fremstilt ved å blande 1% HCl-gass (fortynnet i nitrogen) ved en strømningshastighet på 200 ml/min. og nitrogengass ved strømningshastighet 1,800 ml/min., og som ble ført gjennom et U-formet rør fylt med kalsiumklorid for tørking slik at man fikk krystaller av SCE-2787(HC1). De derved oppnådde krystallene ble videre eksponert mot nitrogengass-strøm i 11 timer slik at man fikk krystaller av SCE-2787(HC1) som viste røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret (CuXa, 50 kV, 100 mA) vist i fig. 9.
Eksempel 12
Omvandling av krystaller av SCE-2787 til krystaller av SCE-2787(HC1) ved anvendelse av HCl-gass fortynnet i karbondioksyd
Krystaller av SCE-2787 (2,5 g, fuktighetsinnhold 9,1$), fremstilt ifølge referanseeksempel 1, ble fylt i det samme glasset som i eksempel 11. Gjennom laget av krystallene ble det i 20 timer, fra oversiden av beholderen og vertikalt, ført en strøm av 0,156 HCl-gass som var fremstilt ved å blande 156 HCl-gass (fortynnet i nitrogen) ved en strømningshastighet på 800 ml/min. og karbondioksydgass ved strømningshastighet 7,200 ml/min., og som ble ført gjennom et U-formet rør fylt med kalsiumklorid for tørking, slik at man fikk krystaller av SCE-2787(HC1). De derved oppnådde krystallene ble videre eksponert mot karbondioksyd-gasstrøm i 12 timer slik at man fikk krystaller av SCE-2787(HC1) som vist ved røntgenpulver-dif f raks j onsmønsteret (CuXa, 50 kV, 100 mA) vist i fig. 10. Dette produktet inneholdt 3 ,656 fuktighet og 1,0 mol HC1.
Eksempel 13
I 1 ml 1N-HC1 ble det oppløst 563 mg av SCE-2787 (krystallinsk), og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk til det halve volumet. N,N-dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt til resten som ble oppløst. Mens oppløsningen ble stimulert med en spatel ble 5 ml aceton tilsatt dråpevis og langsomt til oppløsningen. Fortsatt stimulering av oppløsningen ved romtemperatur forårsaket langsom krystallisasjon. Observasjon under polarisasjonsmikroskop indikerte at dette produktet var krystallinsk. På den annen side ble 563 mg SCE-2787 (krystaller) oppløst i 1N-HC1, og 4 ml aceton ble langsomt tilsatt til oppløsningen under omrøring. Tilsetning av krystallene oppnådd ovenfor som kimkrystaller til blandingen ved romtemperatur forårsaket gradvis krystallisering. De resulterende krystallene ble samlet ved filtrering under redusert trykk, og de samlede krystallene ble vasket med aceton og tørket under redusert trykk slik at man fikk 280 mg av krystallene av SCE-2787(HC1) som acetonsolvat. Dette produktet hadde et fuktighetsinnhold på 2,6$ og et acetoninnhold på 8,0$.
Eksempel 14
Oppløsningsmiddelfjernelse fra etanolsolvat av SCE-2787(HC1) ved befuktning
En porsjon på 3,0 gram av krystallene av etanolsolvatet av SCE-2787(HC1) (etanolinnhold: 9, 9%, fuktighetsinnhold: 0, 83%) fremstilt ved en fremgangsmåte analog den i eksempel 4, ble plassert på et sylindrisk glassfilter av vertikal type med diameter 25 mm og befridd for oppløsningsmiddel ved at det gjennom filteret og solvatlaget ble ført en strøm av nitrogengass fuktet ved at den var ført gjennom et vannlag ved 18"C, i 3 timer slik at man fikk 3,0 g av krystallene av SCE-2787(HC1) som viste et røntgenpulverdiffraksjonsmønster (CuXa, 50 kV, 100 mA) som vist i fig. 11. Dette produktet hadde et fuktighetsinnhold på 13,756, og gass-kromatograf i viste at innholdet av gjenværende etanol ikke var høyere enn 0,0156.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av krystaller av 7p<->[(Z)-2-(5-amino-1,2 ,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(l-imidazo[l ,2-b] -pyr idazinium)metyl-3-cef em-4-karboksylat hydroklorid eller et solvat derav,karakterisert ved at den omfatter (1) å omsette 7p-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(1-imidazo[1,2-b]-pyridazinium)-metyl-3-cefem-4-karboksylat med en ekvivalent eller mer hydrogenklorid, basert på forbindelsen, i et medium omfattende 0,1 vektdeler eller mer, beregnet på 1 vektdel av forbindelsen, vann og et hydrofilt organisk oppløsningsmiddel i en mengde på 1 til 10 ganger den benyttede mengde vann, og å samle de resulterende krystaller, eller (2) å omsette 7e-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl )-2-metoksyiminoacetamido]-3-(1-imidazo[1,2-b]-pyridazinium)-metyl-3-cefem-4-karboksylat i fast tilstand med gassformig hydrogenklorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30835187 | 1987-12-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO885295D0 NO885295D0 (no) | 1988-11-28 |
| NO885295L NO885295L (no) | 1989-06-05 |
| NO171313B true NO171313B (no) | 1992-11-16 |
| NO171313C NO171313C (no) | 1993-02-24 |
Family
ID=17980012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO885295A NO171313C (no) | 1987-12-04 | 1988-11-28 | Fremgangsmaate for fremstilling av krystaller av 7beta-((z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido)-3-(1-imidazo(1,2-b)-pyridazinium)metyl-3-cefem-4-karboksylathydroklorid |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4978752A (no) |
| EP (1) | EP0319019A3 (no) |
| KR (1) | KR890009943A (no) |
| CN (1) | CN1020611C (no) |
| AU (1) | AU615966B2 (no) |
| DK (1) | DK670488A (no) |
| FI (1) | FI90873C (no) |
| HU (1) | HU206218B (no) |
| NO (1) | NO171313C (no) |
| NZ (1) | NZ227190A (no) |
| PT (1) | PT89142B (no) |
| RU (1) | RU2007407C1 (no) |
| ZA (1) | ZA888903B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE89826T1 (de) * | 1985-03-01 | 1993-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
| WO2001023393A1 (fr) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Cristaux obtenus a partir d'un derive de 3-cepheme et methode de preparation |
| WO2001066215A1 (en) * | 2000-03-03 | 2001-09-13 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Material processing by repeated solvent expansion-contraction |
| EP2062593A3 (en) * | 2000-12-01 | 2011-08-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing preparation containing bioactive peptide |
| WO2002051381A1 (fr) * | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substance poreuse et son procede de fabrication |
| AT413282B (de) * | 2002-02-01 | 2006-01-15 | Sandoz Ag | Kristalline salze der 7-(((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluoromethoxy-imino)acetyl)amino)-3- ((imino-1-piperazinylmethyl) |
| SI1606293T1 (sl) * | 2003-03-27 | 2009-10-31 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cefalosporin v kristalni obliki |
| DK1652848T3 (da) | 2003-07-29 | 2012-02-27 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Fremgangsmåde til fremstilling af imidforbindelse |
| US7621299B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-11-24 | Cabot Corporation | Method and apparatus for filling a vessel with particulate matter |
| WO2010089729A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of cefozopran, its salts and polymorphic forms thereof |
| CN105153201B (zh) * | 2015-08-29 | 2017-08-22 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种盐酸头孢唑兰的制备方法 |
| CN108227795A (zh) * | 2017-12-05 | 2018-06-29 | 国网浙江余姚市供电有限公司 | 一种电网设施配电安全监控系统 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO165842C (no) * | 1984-04-23 | 1991-04-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser. |
| NO166283C (no) * | 1985-03-01 | 1991-06-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(z)-substituertoksyiminoacetamido)-3-(heterocyclylmetyl)-3-cefem-4-karboksylsyrederivater. |
-
1988
- 1988-11-18 AU AU25749/88A patent/AU615966B2/en not_active Ceased
- 1988-11-22 US US07/274,976 patent/US4978752A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-28 NO NO885295A patent/NO171313C/no unknown
- 1988-11-28 ZA ZA888903A patent/ZA888903B/xx unknown
- 1988-12-01 DK DK670488A patent/DK670488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-02 HU HU886161A patent/HU206218B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 EP EP19880120148 patent/EP0319019A3/en not_active Ceased
- 1988-12-02 FI FI885622A patent/FI90873C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 PT PT89142A patent/PT89142B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 RU SU884356968A patent/RU2007407C1/ru active
- 1988-12-02 NZ NZ227190A patent/NZ227190A/en unknown
- 1988-12-03 CN CN88108305A patent/CN1020611C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-03 KR KR1019880016129A patent/KR890009943A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT89142A (pt) | 1989-12-29 |
| NO885295L (no) | 1989-06-05 |
| EP0319019A3 (en) | 1991-01-16 |
| CN1034727A (zh) | 1989-08-16 |
| FI90873B (fi) | 1993-12-31 |
| US4978752A (en) | 1990-12-18 |
| AU2574988A (en) | 1989-06-29 |
| AU615966B2 (en) | 1991-10-17 |
| FI885622A (fi) | 1989-06-05 |
| EP0319019A2 (en) | 1989-06-07 |
| DK670488A (da) | 1989-06-05 |
| NZ227190A (en) | 1990-08-28 |
| HU206218B (en) | 1992-09-28 |
| NO171313C (no) | 1993-02-24 |
| PT89142B (pt) | 1993-09-30 |
| NO885295D0 (no) | 1988-11-28 |
| FI885622A0 (fi) | 1988-12-02 |
| DK670488D0 (da) | 1988-12-01 |
| HUT50346A (en) | 1990-01-29 |
| KR890009943A (ko) | 1989-08-05 |
| RU2007407C1 (ru) | 1994-02-15 |
| FI90873C (fi) | 1994-04-11 |
| CN1020611C (zh) | 1993-05-12 |
| ZA888903B (en) | 1990-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO171313B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystaller av 7beta-((z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido)-3-(1-imidazo(1,2-b)-pyridazinium)metyl-3-cefem-4-karboksylathydroklorid | |
| IE69381B1 (en) | Process for preparing ascorbic acid | |
| JPH0314039B2 (no) | ||
| NO174424B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av dinatrium-cefodizim | |
| CN110204548B (zh) | 一种具有杀菌消毒作用的哒嗪并三氮唑类药物分子及其制备方法和应用 | |
| NO844711L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk cefaleksinhydrokloridmonohydrat | |
| JP2000128880A (ja) | リボフラビンの精製および晶出方法 | |
| AT504602B1 (de) | Verfahren und vorrichtung zur herstellung wasserfreier seltenerdhalogenide von kristallqualität | |
| US4933334A (en) | Antibiotic composition | |
| RU95122172A (ru) | Кристаллический бикарбонат калия и способ его получения | |
| KR910010002B1 (ko) | 소듐 세펨 카르복실레이트의 결정의 제조방법 | |
| JPH0662639B2 (ja) | セフェム塩酸塩の結晶 | |
| NO167098B (no) | Modulaer beskyttelsesstruktur for undervannsinstallasjoner. | |
| EP0254486B1 (en) | Preparation of metal gluconates | |
| JP2723088B2 (ja) | セファロスポリン化合物の新規な結晶 | |
| US4298607A (en) | Crystalline salt of 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carboxylic acid and HCl or HBr | |
| NO120171B (no) | ||
| JP2000327562A (ja) | リボフラビンを含む噴霧顆粒の製造方法 | |
| CN110697734B (zh) | 一种连续合成无磷单氰胺的制备方法 | |
| JPH01250322A (ja) | 抗生物質組成物 | |
| EP0606853A1 (en) | New process for obtaining octahydro trisodium salt of fructose 1,6-diphosphate (FdPNa3H*8H20) in a crystalline form | |
| WO2002060440A1 (en) | Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide | |
| AU713086B2 (en) | 4,10beta-diacetoxy-2alpha-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1- hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa(g)tax-11-en-13alpha-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3- phenylpropionate dihydrate and its process of preparation | |
| WO1996007659A1 (fr) | Nouveau cristal de compose de cephalosporine | |
| JPH0784321B2 (ja) | 次亜塩素酸カルシウム組成物の製錠方法 |