CN110204548B - 一种具有杀菌消毒作用的哒嗪并三氮唑类药物分子及其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有杀菌消毒作用的哒嗪并三氮唑类药物分子及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有杀菌消毒作用的哒嗪并三氮唑类药物分子及其制备方法和应用，属于抗菌药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该哒嗪并三氮唑类药物分子具有结构
Figure DDA0002084244590000011
本发明通过以3‑氨基‑3‑甲基‑1‑丁炔为原料，经过三氮唑成环反应后发生胺化得到N‑氨基‑2‑(1H‑1,2,3‑三氮唑‑4‑基)丙烷‑2‑胺，与3‑溴‑5‑乙酰基吡啶发生缩合反应得到4‑(2‑丙胺‑2‑基)‑N‑(1‑(5‑溴吡啶‑3‑基)‑亚乙基)‑1H‑1,2,3‑三氮唑‑1‑胺，再与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛经过分子间缩合和自身缩合得到2‑(6‑(5‑吡啶‑3‑基)‑1,2,3‑三氮唑[1,5‑b]哒嗪‑3‑基)丙烷‑2‑胺，最后与3‑氟‑4‑甲氧基‑苯异氰酸酯反应得到目标化合物。通过微量二倍稀释法进行抗菌活性测试，发现目标化合物具有一定的抗菌作用。

Description

一种具有杀菌消毒作用的哒嗪并三氮唑类药物分子及其制备 方法和应用
技术领域
本发明属于抗菌药物合成技术领域，具体涉及一种具有杀菌消毒作用的哒嗪并三氮唑类药物分子及其制备方法和应用。
背景技术
哒嗪又称邻二氮杂苯，是一类具有特殊结构且具有广泛生物活性的含氮杂环化合物。自从哒嗪类除草剂Maleic hy-droazide被成功开发后，哒嗪类化合物的研究得到了快速的发展。例如哒嗪霉菌素是第一例具有天然杀菌活性的哒嗪化合物。研究发现哒嗪化合物在医药方面存在较好的生物活性，目前已经有多种哒嗪类药物开发上市，如治疗心理疾病的药物米那普林、抗菌药物长效磺胺、降压药物双肼苯哒嗪、广谱抗生素类药物磺胺氯哒嗪促进血液循环药物甲硫阿美铵等。
目前，关于哒嗪化合物的合成文献报道较多，哒嗪化合物的合成路线主要有以下几种：1、以丁烯二醛为原料合成：由丁烯二醛和水合肼经过Diels-Alder反应合成。此方法来合成步骤少，但是反应条件较难控制，易发生链式反应，而导致收率较低；2、以甲脒乙酸盐为原料合成：用乙醇和原甲酸三乙酯在加热的条件下加入氨气生成，得到产物甲脒乙酸盐。水合肼是在醋酸等条件下反应生成四嗪，再通过和N,N-二甲基乙烯胺经Diels-Alder反应，最终合成产物；该方法的产率仅为9.7％。得出的中间产物四嗪是挥发性的，它的分离和保存也较为困难；3、顺丁烯二酸酐与水合肼反应生成：通过顺丁烯二酸酐与水合肼反应生成顺丁烯二酰肼，再用三氯氧磷氯化生成3,6-二氯哒嗪，最后以氨水为缚酸剂，经Pd/C催化剂催化加氢最终合成，产品收率为42％；4、以哒嗪母核为原料的合成：例如合成甲基哒嗪，是以哒嗪为原料，和醋酸或叔丁醇在浓硫酸和其他氧化剂的作用下生成甲基哒嗪。
唑类也是一类非常重要的含氮杂环化合物，具有多种生物活性，广泛存在于药物分子中。其中，含有三个氮原子的五元芳杂环化合物三氮唑，可用来取代药物中的羧基以缓解羧基在体内引起的不良反应，且可大大提高药物的脂溶性，进而增加药物的生物利用度。此外，三氮唑类化合物具有抗肿瘤、抗菌、抗疟疾和抗结核菌等多种生物活性，故近年来这类化合物在医药领域的应用越来越广泛，被科学家认为是最具发展前景的一类化合物
鉴于哒嗪化合物和唑类化合物都是具有特殊结构且具有广泛生物活性的含氮杂环化合物，该类化合物的研究和应用对与农药和医药领域的发展具有重要的作用。因此，开发具有新型结构和新型生物活性的哒嗪并三氮唑类化合物分子具有很重要的现实意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种具有杀菌消毒作用的哒嗪并三氮唑类药物分子及其制备方法和应用。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有杀菌消毒作用的哒嗪并三氮唑类药物分子的结构为：
Figure BDA0002084244570000021
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有杀菌消毒作用的哒嗪并三氮唑类药物分子的制备方法，其特征在于具体包括以下步骤：
(1)3-氨基-3-甲基-1-丁炔经过三氮唑成环反应后发生胺化得到N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺；
(2)N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺与3-溴-5-乙酰基吡啶发生缩合反应得到4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺；
(3)4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛经过分子间缩合和自身缩合得到2-(6-(5-吡啶-3-基)-1,2,3-三氮唑[1,5-b]哒嗪-3-基)丙烷-2-胺；
(4)2-(6-(5-吡啶-3-基)-1,2,3-三氮唑[1,5-b]哒嗪-3-基)丙烷-2-胺与3-氟-4-甲氧基-苯异氰酸酯反应得到目标化合物。
步骤(1)为采用以下三种方法中的一种：
a、把一定量的3-氨基-3-甲基-1-丁炔和叠氮基三甲基硅烷加入水和叔丁醇的混合溶液，搅拌均匀后向加入碘化亚铜，加热至70℃搅拌反应一段时间过滤反应液，滤液用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩后加入三乙胺和二氯甲烷，在0℃条件下，向反应体系中滴加溶有一定量二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，滴加完后搅拌一段时间后滴加溶有氯胺的二氯甲烷溶液，保持温度不超过10℃，滴加完后搅拌一段时间后向反应液中加入稀盐酸调节反应液pH为5～6，再加入一定量的三氟乙酸，缓慢升高温度至室温，反应结束后过滤反应液，然后向滤液中加入水，搅拌均匀后分出有机相，水相再经二氯甲烷萃取多次，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液调节有机相的pH为中性，浓缩后得到N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与叠氮基三甲基硅烷的投料量摩尔比为1:1～1.2；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与三乙胺与二碳酸二叔丁酯的投料量摩尔比为1:2:1；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与氯胺的投料量摩尔比为1:1.2～1.4；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与三氟乙酸的投料量摩尔比为1:1；
b、把一定量的3-氨基-3-甲基-1-丁炔和叠氮基三甲基硅烷加入水和叔丁醇的混合溶液，搅拌均匀后向加入碘化亚铜，加热至70℃搅拌反应一段时间后向过滤反应液，滤液用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩后加入到含量为60％的冰乙酸的水溶液中，在室温条件下搅拌一段时间后在氮气保护下加入一定量的亚硝酸钠，继续在室温条件下搅拌反应，用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH为中性后用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后浓缩，把浓缩物加入到超临界反应釜中，再加入一定量的锌粉和乙酸铵，打开阀门向仪器中通入二氧化碳于一定温度和一定压强下搅拌反应一段时间，反应结束后打开超临界二氧化碳反应器，向反应体系中加入水，抽滤反应液，滤液再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相后经无水硫酸镁干燥，浓缩得到N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与叠氮基三甲基硅烷的投料量摩尔比为1:1～1.2；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与亚硝酸钠的投料量摩尔比为1:1～1.2；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与锌粉和乙酸铵的投料量摩尔比为1:1:0.5；所述的超临界反应器中的反应压强为10～20MPa；所述的超临界反应器中的反应温度为30～40℃；
c、把一定量的3-氨基-3-甲基-1-丁炔和叠氮基三甲基硅烷加入水和叔丁醇的混合溶液，搅拌均匀后向加入碘化亚铜，加热至70℃搅拌反应一段时间后向过滤反应液，滤液用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩后加入到含量为60％冰乙酸的水溶液中，在室温条件下搅拌一段时间后在氮气保护下加入亚硝酸钠，继续在室温条件下反应一段时间，用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH为中性，用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后浓缩，把浓缩物加入无水四氢呋喃中完全溶解，然后在氮气保护下，室温条件下缓慢滴加到溶有氢化锂铝的四氢呋喃溶液中，滴加完后加热至回流，反应结束后冷却至室温，向反应液中加入水淬灭反应，然后过滤反应液，在真空条件下蒸除部分四氢呋喃，再用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后浓缩得到N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与叠氮基三甲基硅烷与碘化亚铜的投料量摩尔比为1:1～1.2:0.1；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与亚硝酸钠的投料量摩尔比为1:1.2；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与氢化锂铝的投料量摩尔比为1:1.5～2。
步骤(2)为：把一定量的N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺和3-溴-5-乙酰基吡啶加入到甲苯中，在室温条件下，搅拌均匀后加入一定量的氢氧化钡，逐渐升温至回流，及时除去反应过程中生成的水，反应结束后趁热过滤反应液，然后向滤液中倒入水中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析得到4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺；所述的N-氨-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺与3-溴-5-乙酰基吡啶与氢氧化钡的投料量摩尔比为1:1～1.2:1～1.2。
步骤(3)为：把一定量的4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，在室温条件下搅拌一段时间，然后在真空条件下蒸除未反应完N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，随后在0℃，条件下向反应液中滴加一定量的有机酸，滴加完后搅拌均匀，发现溶液呈现黄色浑浊，缓慢升高温度，当温度达到70℃时，会发现溶液呈现澄清状态，在该温度条件下反应一段时间，减压蒸除部分有机酸，向反应液中加水，然后再用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为中性，再用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析分离得到2-(6-(5-吡啶-3-基)-1,2,3-三氮唑[1,5-b]哒嗪-3-基)丙烷-2-胺；所述的4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料量摩尔比为1:20；所述的4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺与有机酸的投料量质量比为1:5；所述的有机酸为甲酸或冰乙酸。
步骤(4)为：把一定量的2-(6-(5-吡啶-3-基)-1,2,3-三氮唑[1,5-b]哒嗪-3-基)丙烷-2-胺加入混合溶剂中，在室温条件下搅拌使其完全溶解，然后缓慢滴加溶有3-氟-4-甲氧基-苯异氰酸酯的二氯甲烷溶液，然后在室温条件下搅拌过程中逐渐有固体析出，反应结束后抽滤反应液，滤饼再用二氯甲烷洗涤多次得到目标化合物；所述的2-(6-(5-吡啶-3-基)-1,2,3-三氮唑[1,5-b]哒嗪-3-基)丙烷-2-胺与3-氟-4-甲氧基-苯异氰酸酯的投料量摩尔比为1:1～1.2；所述的混合溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷；所述的N,N-二甲基甲酰胺与二氯甲烷的投料量体积比为1:3。
本发明具有的有益效果：本发明通过新方法合成了一种结构新颖的哒嗪并三氮唑类药物分子，并通过微量二倍稀释法进行抗菌活性测试，发现目标化合物对金黄色葡萄球菌具有良好的抗菌作用。
附图说明
图1是目标化合物的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0002084244570000051
在多口反应瓶中，把3-氨基-3-甲基-1-丁炔8.5g和叠氮基三甲基硅烷14g加入水50mL和叔丁醇50mL的混合溶液，搅拌均匀后向加入碘化亚铜1.9g，加热至70℃搅拌反应50min，然后向过滤反应液，滤液用二氯甲烷30mL萃取多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩后加入三乙胺20g和二氯甲烷100mL，至于0℃条件下，向反应体系中滴加溶有二碳酸二叔丁酯22g的二氯甲烷溶液60mL，滴加完后搅拌30min，然后在滴加溶有氯胺7g的二氯甲烷溶液，保持温度不超过10℃，滴加完后搅拌30min，然后向反应液中加入稀盐酸调节反应液pH为5～6，再加入三氟乙酸11.5g，缓慢升高温度至室温，搅拌反应10h，过滤反应液，然后向滤液中加入水150mL，搅拌均匀后分出有机相，水相再经二氯甲烷萃取多次，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液调节有机相的pH为中性，浓缩后得到N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺8.6g；元素分析计算值[C5H11N5]:C,42.54；H,7.85；N,49.61.实测值:C,42.18；H,7.93；N,49.89。
实施例2
在多口反应瓶中，把3-氨基-3-甲基-1-丁炔8.5g和叠氮基三甲基硅烷14g加入水50mL和叔丁醇50mL的混合溶液，搅拌均匀后向加入碘化亚铜1.9g，加热至70℃搅拌反应50min，然后向过滤反应液，滤液用二氯甲烷30mL萃取多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩后加入到含量为60％的冰乙酸的水溶液100g中，在室温条件下搅拌30min，然后在氮气保护下加入亚硝酸钠8.2g，继续在室温条件下反应2h，用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH为中性，用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后浓缩，把浓缩物加入到超临界反应釜中，再加入锌粉6.5g和乙酸铵4g，打开阀门向仪器中通入超临界二氧化碳于30℃，反应压力达到15MPa，搅拌反应1.5h，反应结束后打开超临界二氧化碳反应器，向反应体系中加入水200mL，抽滤反应液，滤液再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相后经无水硫酸镁干燥，浓缩得到N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺12.2g；元素分析计算值[C5H11N5]:C,42.54；H,7.85；N,49.61.实测值:C,42.18；H,7.93；N,49.89。
实施例3
在多口反应瓶中，把3-氨基-3-甲基-1-丁炔8.5g和叠氮基三甲基硅烷14g加入水50mL和叔丁醇50mL的混合溶液，搅拌均匀后向加入碘化亚铜1.9g，加热至70℃搅拌反应50min，然后向过滤反应液，滤液用二氯甲烷30mL萃取多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩后加入到含量为60％的冰乙酸的水溶液100g中，在室温条件下搅拌30min，然后在氮气保护下加入亚硝酸钠8.2g，继续在室温条件下反应2h，用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH为中性，用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后浓缩，把浓缩物加入到超临界反应釜中，再加入锌粉6.5g和乙酸铵4g，打开阀门向仪器中通入超临界二氧化碳于40℃，反应压力达到10MPa，搅拌反应2.5h，反应结束后打开超临界二氧化碳反应器，向反应体系中加入水200mL，抽滤反应液，滤液再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相后经无水硫酸镁干燥，浓缩得到N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺11.4g；元素分析计算值[C5H11N5]:C,42.54；H,7.85；N,49.61.实测值:C,42.18；H,7.93；N,49.89。
实施例4
在多口反应瓶中，把3-氨基-3-甲基-1-丁炔8.5g和叠氮基三甲基硅烷14g加入水50mL和叔丁醇50mL的混合溶液，搅拌均匀后向加入碘化亚铜1.9g，加热至70℃搅拌反应50min，然后向过滤反应液，滤液用二氯甲烷30mL萃取多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩后加入到含量为60％冰乙酸的水溶液100mL中，在室温条件下搅拌30min，然后在氮气保护下加入亚硝酸钠8.2g，继续在室温条件下反应2h，用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH为中性，用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后浓缩，把浓缩物加入无水四氢呋喃50mL中完全溶解，然后在氮气保护下，室温条件下缓慢滴加到溶有氢化锂铝7.5g的四氢呋喃50mL溶液中，滴加完后加热至回流，反应3h后冷却至室温，向反应液中加入水淬灭反应，然后过滤反应液，在真空条件下蒸除部分四氢呋喃，再用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后浓缩得到N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺10.8g；元素分析计算值[C5H11N5]:C,42.54；H,7.85；N,49.61.实测值:C,42.18；H,7.93；N,49.89。
实施例5
Figure BDA0002084244570000061
在反应瓶中，把N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺14g和3-溴-5-乙酰基吡啶20g加入到甲苯200mL中，在室温条件下，搅拌均匀后加入氢氧化钡17g，然后逐渐升温至回流，及时除去反应过程中生成的水，大约回流反应3h，趁热过滤反应液，然后向滤液中倒入水200mL中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷50mL萃取反应液多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析得到4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺24.8g；1H NMR(400MHz,CDCl3):9.11(s,1H),8.41(s,1H),8.06(s,1H),7.92-7.90(m,1H),5.14(s,2H),2.76(s,3H),2.39(s,6H)。
实施例6
在反应瓶中，把N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺14g和3-溴-5-乙酰基吡啶20g加入到甲苯200mL中，在室温条件下，搅拌均匀后加入氢氧化钡12g，然后逐渐升温至回流，及时除去反应过程中生成的水，大约回流反应5h，趁热过滤反应液，然后向滤液中倒入水200mL中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷50mL萃取反应液多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩后经硅胶柱层析分离得到4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺27.4g；1H NMR(400MHz,CDCl3):9.11(s,1H),8.41(s,1H),8.06(s,1H),7.92-7.90(m,1H),5.14(s,2H),2.76(s,3H),2.39(s,6H)。
实施例7
在反应瓶中，把N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺14g和3-溴-5-乙酰基吡啶20g加入到甲苯200mL中，在室温条件下，搅拌均匀后加入氢氧化钡8.5g，然后逐渐升温至回流，及时除去反应过程中生成的水，大约回流反应6h，趁热过滤反应液，然后向滤液中倒入水200mL中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷50mL萃取反应液多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩后经硅胶柱层析分离得到4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺19.2g；1H NMR(400MHz,CDCl3):9.11(s,1H),8.41(s,1H),8.06(s,1H),7.92-7.90(m,1H),5.14(s,2H),2.76(s,3H),2.39(s,6H)。
实施例8
Figure BDA0002084244570000071
在反应瓶中，把4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺32g加入到N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛220g中，在室温条件下搅拌30min，然后在真空条件下减压除去未反应完N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，随后在0℃，条件下向反应液中滴加冰乙酸160g，滴加完后搅拌均匀，发现溶液呈现黄色浑浊，缓慢升高温度，当温度达到70℃时，会发现溶液呈现澄清状态，在该温度条件下反应2h，减压蒸除冰乙酸70g，向反应液中加水200mL，然后再用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为中性，再用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析分离得到2-(6-(5-吡啶-3-基)-1,2,3-三氮唑[1,5-b]哒嗪-3-基)丙烷-2-胺25.3g；1H NMR(400MHz,CDCl3):9.32(s,1H),8.41(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),5.37(s,2H),2.39(s,6H)；元素分析计算值[C13H13BrN6]:C,46.86；H,3.93；N,23.98.实测值:C,46.71；H,3.95；N,23.74。
实施例9
在反应瓶中，把4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺32g加入到N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛220g中，在室温条件下搅拌30min，然后在真空条件下减压除去未反应完N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，随后在0℃，条件下向反应液中滴加甲酸160g，滴加完后搅拌均匀，发现溶液呈现黄色浑浊，缓慢升高温度，当温度达到70℃时，会发现溶液呈现澄清状态，在该温度条件下反应2h，减压蒸除甲酸100g，向反应液中加水200mL，然后再用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为中性，再用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析分离得到2-(6-(5-吡啶-3-基)-1,2,3-三氮唑[1,5-b]哒嗪-3-基)丙烷-2-胺28.1g；1H NMR(400MHz,CDCl3):9.32(s,1H),8.41(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),5.37(s,2H),2.39(s,6H)；元素分析计算值[C13H13BrN6]:C,46.86；H,3.93；N,23.98.实测值:C,46.71；H,3.95；N,23.74。
实施例10
Figure BDA0002084244570000081
在带有搅拌的多口反应瓶中，称2-(6-(5-吡啶-3-基)-1,2,3-三氮唑[1,5-b]哒嗪-3-基)丙烷-2-胺33g加入到N,N-二甲基甲酰胺50mL和二氯甲烷150mL的混合溶液中，在室温条件下搅拌使其完全溶解，然后缓慢滴加溶有3-氟-4-甲氧基-苯异氰酸酯19g的二氯甲烷溶液100mL，然后在室温条件下搅拌50min，搅拌过程中逐渐有固体析出，反应结束后抽滤反应液，滤饼再用二氯甲烷洗涤多次，得到目标化合物42.8g；1H NMR(400MHz,CDCl3):9.39(s,1H),8.60(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.07(s,3H),2.51(s,6H)(由于使用氘代氯仿作为溶剂进行核磁测试，其中7.24处为氯仿的溶剂峰，不需要积分，同时脲类结构上的酰胺基团的两个NH在氘代氯仿中不出峰)；元素分析计算值[C21H19BrFN7O2]:C,50.41；H,3.83；N,19.60.实测值:C,50.62；H,3.79；N,19.51。
实施例11
采用微量二倍稀释法测硫酸链霉素和目标化合物对革兰氏阴性菌(大肠杆菌)和革兰氏阳性菌(金色葡萄球菌)的抗菌活性。
LB液体培养基配制：称取胰蛋白胨10.0g、酵母提取物5.0g、氯化钠10.0g溶解于蒸馏水中，并定容至1L。在室温下用稀HCl(1mol/L)或稀NaOH(1mol/L)调pH为7.0±0.1。121℃高压灭菌15min，备用。
在无菌的96孔板中每孔加入100μL的LB液体培养液，三排为一组，在第一个孔加入待测化合物母液100μL，然后对药物进行二倍稀释。即第一孔中加入药液后用移液枪充分吹打(至少三次以上)使药物与LB液体培养基充分混匀，然后吸取100μL加入第二孔再充分吹打使之与LB液体培养基充分混匀，照此重复至第十个孔，第10列吸出100μL扔掉。再在每一孔加入稀释好的菌液100μL。在同一块板的第11列做一列阴性对照(仅加空白LB液体培养基不加菌液)和在第12列上做一列阳性对照(加菌液不加药液)。目标化合物及对照药物按上述方法依次加药。各个药物的终浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μmol/mL。置于37℃恒温振荡培养箱中培养14h、16h、20h，观察结果，每个样品做3个重复。根据观察的结果，若有细菌生长则孔板底部会出现白色沉淀，再用上述方法进行进一步的浓度筛选，最终以未有沉淀的最小药物浓度作为MIC值。最终测得目标化合物对大肠杆菌和金色葡萄球菌的最小药物浓度分别为MIC为64μmol/mL和2μmol/mL。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (6)

1.一种具有杀菌消毒作用的哒嗪并三氮唑类药物分子，其特征在于该哒嗪并三氮唑类药物分子结构为：
Figure FDA0002357787310000011
2.一种权利要求1所述的具有杀菌消毒作用的哒嗪并三氮唑类药物分子的制备方法，其特征在于该哒嗪并三氮唑类药物分子的具体制备步骤为：
(1)3-氨基-3-甲基-1-丁炔经过三氮唑成环反应后发生胺化得到N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺；
反应式为：
Figure FDA0002357787310000012
(2)N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺与3-溴-5-乙酰基吡啶发生缩合反应得到4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺；
反应式为：
Figure FDA0002357787310000013
(3)4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛经过分子间缩合和自身缩合得到2-(6-(5-吡啶-3-基)-1,2,3-三氮唑[1,5-b]哒嗪-3-基)丙烷-2-胺；
反应式为：
Figure FDA0002357787310000014
(4)2-(6-(5-吡啶-3-基)-1,2,3-三氮唑[1,5-b]哒嗪-3-基)丙烷-2-胺与3-氟-4-甲氧基-苯异氰酸酯反应得到目标化合物；
反应式为：
Figure FDA0002357787310000015
3.根据权利要求2所述的具有杀菌消毒作用的哒嗪并三氮唑类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(1)采用以下三种方法中的一种：
a、把一定量的3-氨基-3-甲基-1-丁炔和叠氮基三甲基硅烷加入水和叔丁醇的混合溶液，搅拌均匀后向加入碘化亚铜，加热至70℃搅拌反应一段时间过滤反应液，滤液用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩后加入三乙胺和二氯甲烷，在0℃条件下，向反应体系中滴加溶有一定量二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，滴加完后搅拌一段时间后滴加溶有氯胺的二氯甲烷溶液，保持温度不超过10℃，滴加完后搅拌一段时间后向反应液中加入稀盐酸调节反应液pH为5～6，再加入一定量的三氟乙酸，缓慢升高温度至室温，反应结束后过滤反应液，然后向滤液中加入水，搅拌均匀后分出有机相，水相再经二氯甲烷萃取多次，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液调节有机相的pH为中性，浓缩后得到N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与叠氮基三甲基硅烷的投料量摩尔比为1:1～1.2；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与三乙胺与二碳酸二叔丁酯的投料量摩尔比为1:2:1；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与氯胺的投料量摩尔比为1:1.2～1.4；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与三氟乙酸的投料量摩尔比为1:1；
b、把一定量的3-氨基-3-甲基-1-丁炔和叠氮基三甲基硅烷加入水和叔丁醇的混合溶液，搅拌均匀后向加入碘化亚铜，加热至70℃搅拌反应一段时间后向过滤反应液，滤液用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩后加入到含量为60％的冰乙酸的水溶液中，在室温条件下搅拌一段时间后在氮气保护下加入一定量的亚硝酸钠，继续在室温条件下搅拌反应，用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH为中性后用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后浓缩，把浓缩物加入到超临界反应釜中，再加入一定量的锌粉和乙酸铵，打开阀门向仪器中通入二氧化碳于一定温度和一定压强下搅拌反应一段时间，反应结束后打开超临界二氧化碳反应器，向反应体系中加入水，抽滤反应液，滤液再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相后经无水硫酸镁干燥，浓缩得到N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与叠氮基三甲基硅烷的投料量摩尔比为1:1～1.2；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与亚硝酸钠的投料量摩尔比为1:1～1.2；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与锌粉和乙酸铵的投料量摩尔比为1:1:0.5；所述的超临界反应器中的反应压强为10～20MPa；所述的超临界反应器中的反应温度为30～40℃；
c、把一定量的3-氨基-3-甲基-1-丁炔和叠氮基三甲基硅烷加入水和叔丁醇的混合溶液，搅拌均匀后向加入碘化亚铜，加热至70℃搅拌反应一段时间后向过滤反应液，滤液用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩后加入到含量为60％冰乙酸的水溶液中，在室温条件下搅拌一段时间后在氮气保护下加入亚硝酸钠，继续在室温条件下反应一段时间，用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH为中性，用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后浓缩，把浓缩物加入无水四氢呋喃中完全溶解，然后在氮气保护下，室温条件下缓慢滴加到溶有氢化锂铝的四氢呋喃溶液中，滴加完后加热至回流，反应结束后冷却至室温，向反应液中加入水淬灭反应，然后过滤反应液，在真空条件下蒸除部分四氢呋喃，再用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后浓缩得到N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与叠氮基三甲基硅烷与碘化亚铜的投料量摩尔比为1:1～1.2:0.1；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与亚硝酸钠的投料量摩尔比为1:1.2；所述的3-氨基-3-甲基-1-丁炔与氢化锂铝的投料量摩尔比为1:1.5～2。
4.根据权利要求2所述的具有杀菌消毒作用的哒嗪并三氮唑类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(2)为：把一定量的N-氨基-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺和3-溴-5-乙酰基吡啶加入到甲苯中，在室温条件下，搅拌均匀后加入一定量的氢氧化钡，逐渐升温至回流，及时除去反应过程中生成的水，反应结束后趁热过滤反应液，然后向滤液中倒入水中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析得到4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺；所述的N-氨-2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙烷-2-胺与3-溴-5-乙酰基吡啶与氢氧化钡的投料量摩尔比为1:1～1.2:1～1.2。
5.根据权利要求2所述的具有杀菌消毒作用的哒嗪并三氮唑类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(3)为：把一定量的4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺加入到N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，在室温条件下搅拌一段时间，然后在真空条件下蒸除未反应完N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，随后在0℃，条件下向反应液中滴加一定量的有机酸，滴加完后搅拌均匀，发现溶液呈现黄色浑浊，缓慢升高温度，当温度达到70℃时，会发现溶液呈现澄清状态，在该温度条件下反应一段时间，减压蒸除部分有机酸，向反应液中加水，然后再用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为中性，再用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析分离得到2-(6-(5-吡啶-3-基)-1,2,3-三氮唑[1,5-b]哒嗪-3-基)丙烷-2-胺；所述的4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料量摩尔比为1:20；所述的4-(2-丙胺-2-基)-N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-亚乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-胺与有机酸的投料量质量比为1:5；所述的有机酸为甲酸或冰乙酸。
6.根据权利要求2所述的具有杀菌消毒作用的哒嗪并三氮唑类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(4)为：把一定量的2-(6-(5-吡啶-3-基)-1,2,3-三氮唑[1,5-b]哒嗪-3-基)丙烷-2-胺加入混合溶剂中，在室温条件下搅拌使其完全溶解，然后缓慢滴加溶有3-氟-4-甲氧基-苯异氰酸酯的二氯甲烷溶液，然后在室温条件下搅拌过程中逐渐有固体析出，反应结束后抽滤反应液，滤饼再用二氯甲烷洗涤多次得到目标化合物；所述的2-(6-(5-吡啶-3-基)-1,2,3-三氮唑[1,5-b]哒嗪-3-基)丙烷-2-胺与3-氟-4-甲氧基-苯异氰酸酯的投料量摩尔比为1:1～1.2；所述的混合溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷；所述的N,N-二甲基甲酰胺与二氯甲烷的投料量体积比为1:3。
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CN115557936A (zh) * 2022-10-24 2023-01-03 河南湾流生物科技有限公司 一种可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法和应用
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54128595A (en) * 1978-03-29 1979-10-05 Nippon Nohyaku Co Ltd Triazolopyridazine compound
WO2008109104A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 The Regents Of The University Of California Bivalent inhibitors of akt protein kinase
CN106336383B (zh) * 2016-08-24 2019-05-14 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
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GR01 Patent grant
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