RU2471787C1 - Никотиноилгидразон димефосфона, обладающий противотуберкулезной активностью - Google Patents
Никотиноилгидразон димефосфона, обладающий противотуберкулезной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2471787C1 RU2471787C1 RU2011130393A RU2011130393A RU2471787C1 RU 2471787 C1 RU2471787 C1 RU 2471787C1 RU 2011130393 A RU2011130393 A RU 2011130393A RU 2011130393 A RU2011130393 A RU 2011130393A RU 2471787 C1 RU2471787 C1 RU 2471787C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimephosphone
- nicotinoylhydrazone
- tuberculosis
- isoniazid
- drugs
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N Isoniazid Chemical group NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 11
- MOMJYWJXUNIBGJ-UHFFFAOYSA-N 4-dimethoxyphosphoryl-4-methylpentan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)C(C)(C)CC(C)=O MOMJYWJXUNIBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 6
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 5
- 229940010383 Mycobacterium tuberculosis Drugs 0.000 description 5
- 230000003385 bacteriostatic Effects 0.000 description 5
- -1 4-keto-2-methylpent-2-ylphosphonic acid dimethyl ester nicotinoylhydrazone Chemical group 0.000 description 4
- 229950006548 Ftivazide Drugs 0.000 description 4
- CJSGMFAJXWRZCL-KTKRTIGZSA-N N'-[(Z)-(3-methoxy-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound C1=CC(=O)C(OC)=C\C1=C/NNC(=O)C1=CC=NC=C1 CJSGMFAJXWRZCL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- QUVHKWHEWFRMPK-MROGMESDSA-N N-[(E)-[(E)-4-(furan-2-yl)but-3-en-2-ylidene]amino]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=O)N\N=C(/C)\C=C\C1=CC=CO1 QUVHKWHEWFRMPK-MROGMESDSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSYFNANHKYNZNI-GIJQJNRQSA-N 2,3-dimethoxy-6-[(E)-(pyridine-4-carbonylhydrazinylidene)methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=N\NC(=O)C1=CC=NC=C1 HSYFNANHKYNZNI-GIJQJNRQSA-N 0.000 description 3
- 229940072185 DRUGS FOR TREATMENT OF TUBERCULOSIS Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical class NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- MUMSAIDDBWTUSJ-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-4-oxopentan-2-yl)phosphonic acid Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)P(O)(O)=O MUMSAIDDBWTUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005783 Autoimmune Thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- PSWOBQSIXLVPDV-UHFFFAOYSA-N C1=C(O)C(OC)=CC(C=NNC(=O)C=2C=CN=CC=2)=C1 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C=NNC(=O)C=2C=CN=CC=2)=C1 PSWOBQSIXLVPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105657 CATALASE Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001198 Duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 102000016938 EC 1.11.1.6 Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 EC 1.11.1.6 Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001031 Glucose Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-ZNQWNCHJSA-N O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)Nc2c(O)c3c(O)c4C)C)OC)c4c1c3c(O)c2C=NN1CCN(C)CC1 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)Nc2c(O)c3c(O)c4C)C)OC)c4c1c3c(O)c2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-ZNQWNCHJSA-N 0.000 description 1
- OINKSVNLXBWGQF-UHFFFAOYSA-K O.O.O.O.O.Cl[Ru](Cl)Cl Chemical compound O.O.O.O.O.Cl[Ru](Cl)Cl OINKSVNLXBWGQF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002969 Oleic Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N Pyrazinamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005206 Pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 229940081190 Rifampin Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic Effects 0.000 description 1
- 230000002605 anti-dotal Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001426 cardiotropic Effects 0.000 description 1
- 201000001084 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical group 0.000 description 1
- 230000000403 immunocorrecting Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective Effects 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective Effects 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001549 tubercolostatic Effects 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Настоящее изобретение относится к никотиноилгидразону димефосфона формулы (I), который можно использовать в медицине и ветеринарии:
Предложено новое соединение, обладающее высокой противотуберкулезной активностью и низкой токсичностью. 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 1 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, в частности к синтезу новых химических соединений с практически полезными свойствами, конкретнее к новым производным известного лекарственного препарата - димефосфона. В данной заявке предлагается никотиноилгидразон димефосфона формулы I (название по системе ИЮПАК - никотиноилгидразон диметилового эфира 4-кето-2-метилпент-2-илфосфоновой кислоты):
обладающий низкой токсичностью и достаточно высокой противотуберкулезной активностью. Заявляемое соединение может найти применение в медицине и ветеринарии. Его свойства и способ получения в литературе не описаны.
Действующим веществом известного медицинского препарата «Димефосфон» является диметиловый эфир 4-кето-2-метилпент-2-илфосфоновой кислоты. Димефосфон обладает широким спектром биологической активности и низкой токсичностью [1. А.О.Визель, Р.С.Гараев. Новый аспект фармакологического подхода к соединениям фосфора. Димефосфон. Издательство «Печатъ-сервис-ХХ1-век», Казань, 2011, 189 с.]; [2. В.Г Малышев, И.В.Федоскин. Применение димефосфона в медицине (фармаколитические, патогенетические и клинические аспекты). М.: Наука. 2008, 172 с.]. Промышленный выпуск его осуществляется на КПФХО «Татхимфармпрепараты» в г.Казани. Препарат «Димефосфон» имеет широкую область применения в медицине. Он используется с 1983 года в качестве антиацидотического средства при ацидозах различной этиологии, вазоактивного средства при нарушениях мозгового кровообращения, при заболеваниях органов дыхания, препарат проявляет мембрано-стабилизирующие и противовоспалительные свойства, при наружном применении оказывает антисептическое действие, повышает защитные функции кожи и слизистых оболочек. У димефосфона обнаружены еще и кардиотропные, нейротропные, нейропротекторные, антигипоксические, противоаллергические, иммунокорригирующие, антиагрегатные, антиоксидантные и радиопротекторные свойства. Димефосфон предложен для лечения больных аутоиммунным тиреоидитом, для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гнойного гайморита и других заболеваний. Димефосфон относится к фосфорсодержащим соединениям, но обладает не антихолинэстеразной активностью и используется как антидот [1], [2].
Сам димефосфон не обладает противотуберкулезной активностью. Более того, он несколько способствует росту микобактерий туберкулеза. При этом димефосфон снижает устойчивость микобактерий к антибиотику рифампицину и тем самым помогает лечению болезни [3. Патент РФ 2008902, опубл. 15.03.1994].
Туберкулез как болезнь остается большой угрозой, в то же время устойчивость микобактерий к лекарствам продолжает увеличиваться. Известно, что микобактерии отличаются сложным строением клеточной мембраны, препятствующей проникновению терапевтических агентов, существованием латентных, «дремлющих» форм, а также способностью вырабатывать резистентность. Поэтому, несмотря на усилия многочисленной армии исследователей во всем мире, в настоящее время задача поиска новых антитуберкулезных препаратов остается нерешенной. Это приводит к тому, что туберкулез занимает первое место в структуре смертности больных с инфекционными заболеваниями [4. В.В.Маньковский, Е.Г.Щекина. Туберкулостатики - сегодня и завтра. Провизор, 2002, 10]; [5. R.L.Hunter, L.Armitige, С.Jagannath, J.К.Actor. ТВ Research at UT-Houston - A review of cord factor: new approaches to drugs, vaccines and the pathogenesis of tuberculosis. Tuberculosis, 2009, vol. 89, SI, 18-25]; [6. J.E.Galagan, P.Sisk et al. ТВ database 2010: Overview and update. Tuberculosis, 2010, vol 90, 225-235]. [7. К.E.A.Lougheed, D.L.Taylo, S.A.Osborne, J.S.Bryans, R.S.Buxton. New anti-tuberculosis agents amongst known drugs. Tuberculosis, 2009, vol 89, S1, 5-9.]
Особую угрозу для больных представляют резистентные и мультирезистентные штаммы (MDR-штаммы), которые устойчивы к одному из лекарств или одновременно к нескольким лекарственным препаратам. Заболевания, вызванные MDR-штаммами М. tuberculosis, имеют остро прогрессирующий характер и плохо поддаются лечению существующими препаратами, поэтому и с этой точки зрения необходим поиск новых соединений обладающих противотуберкулезной активностью.
По рекомендации ВОЗ основу антимикобактериальной терапии составляет специальный направленный краткосрочный курс химиотерапии, ключевыми противотуберкулезными препаратами которого являются изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол. Однако необходимо иметь в виду факторы, ограничивающие применение существующих терапевтических средств: (1) устойчивость некоторых штаммов микобактерий к применяемым противотуберкулезным препаратам, в том числе и к изониазиду; (2) серьезные побочные эффекты, вызываемые при продолжительном лечении данными препаратами; и (3) отсутствие эффективного лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов [8. R.С.Goldman, В.Е.Laughon. Discovery and validation of new antitubercular compounds as potential drug leads and probes // Tuberculosis. 2009, vol 89, 331-333]; [9. D.A.Mitchison, P.B.Fourie. The near future: Improving the activity of rifamycins and pyrazinamide // Tuberculosis 2010, vol 90, 177-181].
Существует большое количество противотуберкулезных препаратов, и их современная классификация основана на эффективности их влияния на возбудителя: наиболее эффективные препараты: изониазид и антибиотик рифампицин; препараты средней эффективности: антибиотики стрепомицин, канамицин, флоримицин, циклосерин и химиопрепараты этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид, а также препараты умеренной эффективности: пара-аминосалициловая кислота и тибон.
Кроме монотерапии широкое распространение получили комбинированные методы лечения туберкулеза, когда используют смеси нескольких противотуберкулезных препаратов или добавляют вещества, сами не обладающие антитуберкулезной активностью, но дающие положительный эффект, например, за счет снижения токсичности или за счет других факторов [10. А.М.Ginsberg. Tuberculosis drug development: Progress, challenges, and the road ahead. Tuberculosis, 2010, vol 90, 162-167].
Несмотря на наличие большого количества противотуберкулезных средств, изониазид (или тубазид), представляющий собой гидразид изоникотиновой кислоты, является лучшим из существующих препаратов. Он входит в состав практически всех схем профилактики и лечения туберкулеза животных и людей [10], [11. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Т.2. Харьков, 1998, 331-333]; [12. Ю.И.Смолянинов, Н.Н.Кощеев Специфическая профилактика туберкулеза у молодняка крупного рогатого скота. // Сб. науч. тр. ВНИИБТЖ. - Омск, 2001: Инфекционная патологи животных, 168-170].
Учитывая высокую антитуберкулезную активность изоиниазида, среди его производных, в том числе и среди изоникотиноилгидразонов, полученных на его основе, широко проводится поиск новых препаратов. Из них лучшие имеют общую формулу (II). Например, фтивазид (IIa), салюзид IIб), ИНГА-17 (IIв) и ларусан (IIг), содержащие при терминальном атоме азота гидразидного фрагмента остаток соответствующего карбонильного соединения:
фтивазид (IIа), R1=Н, R2=4-НО-3-Н3СОС6Н3;
салюзид (IIб), R1=H, R2=2-НООС-3,4-(H3CO)2C6H2;
ИНГА-17 (IIв), R1=Н, R2=4-H3C(=O)NHC6H4;
ларусан (IIг), R1=СН3, R2=-CH-CH-Furyl-2
Фтивазид (IIа), салюзид (IIб), ИНГА-17 (IIв) и ларусан (IIг) ранее были предложены как антитуберкулезные препараты с меньшей токсичностью, чем у изониазида [11]. Однако с уменьшением токсичности у приведенных производных изониазида IIа-г уменьшилась и антитуберкулезная активность и наибольшее применение из них получил только фтивазид (IIа), близкий по активности к изониазиду. Например, для ларусана МИК составляет 1.57 мкг/мл [13. Г.П.Беспамятное, Ю.А.Кротов, Предельно допустимые концентрации химических веществ в окружающей среде. Ленинград, «Химия», Ленинградское отделение, 1985, с.157] по сравнению с 0.1-0.6 мкг/мл для изониазида. Для фтивазида МИК оценивается около 1 мкг/мл, а токсичность его менее 100 мг/кг [14. А.В.Сыроешкин, Н.А.Степанова, П.И.Попов, А.В.Балышев, Т.В.Плетнева. Прогнозирование токсичности химических соединений группы противотуберкулезных лекарственных средств методом количественных корреляций структура-активность // Судебно-медицинская экспертиза, 2009, №4, 28-31].
Изониазид продолжает широко использоваться в химиотерапии туберкулеза, хотя он и является токсичным препаратом, а некоторые штаммы, например H37RV, быстро приобретают резистентность к нему. Так С.П. Булавин относит его к высокотоксичным соединением (для мышей - ЛД50 равна 178.0±6.79 мг/кг массы) [15. С.П.Булавин. Фармакологическая характеристика тубазида. // Бюлл. ВИЭВ. М., 1982. Вып.48, с.61-62], а в справочнике Г.П.Беспамятнова и Ю.А.Кротова токсичность изониазида оценивается как LD50 150 мг/кг [13].
Известно, что изониазид и его производные IIа-г, используемые для профилактики и лечения туберкулеза, не только токсичны, но и не свободны от ряда побочных эффектов [15], [16. A.Lee, et al. Novel mutations in isoniazidresistant Myco-bacterium tuberculosis isolate // Antimicrob Agents Chemother, 2001, vol. 145, 2157-2159]; [17. Isoniazid. Tuberculosis 2008, vol 88, n 2, 112-116]. Как фармакологические средства они способны вызывать изменение показателей обмена веществ и структурно-функционального состояния органов и систем, а при передозировке могут приводить к отравлениям и даже к летальному исходу. Важно отметить, что токсичность изониазида связана в основном с его метаболитами [18. Н.П.Скакун, В.В.Шманько. Сущность гепатотоксического действия изониазида // Врачебное дело, 1984, №1, 49-52]. Поэтому синтез аналогов изониазида, возможно, с другим типом метаболизма, приводящим к снижению токсичности, вызывает особый интерес и является перспективной задачей, например замена производных изоникотиновой кислоты на производные никотиновой кислоты.
В отличие от изониазида (гидразида изоникотиновой кислоты) его изомер по структуре гетероцикла - гидразид никотиновой кислоты и его производные, в том числе гидразоны, которые можно получить на его основе, практически не изучены на предмет выявления среди них веществ с антитуберкулезной активностью. По-видимому этому способствовали первые сообщения об отсутствии таких свойств у гидразида никотиновой кислоты и путаница с названиями производных двух изомерных кислот.
Задача изобретения - новое химическое соединение, производное гидразида никотиновой кислоты, обладающее противотуберкулезным действием, расширяющего арсенал известных средств указанного назначения.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в синтезе нового малотоксичного вещества, обладающего достаточно высокой противотуберкулезной активностью.
Технический результат достигается предлагаемым новым соединением, а именно никотиноилгидразоном димефосфона формулы I.
Сущность способа получения заявляемого соединения заключается во взаимодействии гидразида никотиновой кислоты с димефосфоном.
Синтез предлагаемого никотиноилгидразона димефосфона I проводится в соответствии со следующей схемой:
Для лучшего понимания изобретения приводим пример получения заявляемого соединения I и результаты исследования его структуры различными физико-химическими методами, а также результаты изучения токсичности и антитуберкулезной активности.
Пример конкретного выполнения:
Никотиноилгидразон димефосфона (Никотиноилгидразон диметилового эфира 4-кето-2-метилпент-2-илфосфоновой кислоты, I)
Смесь 7.59 г (0.036 моль) диметилового эфира 3-кето-2-метилпент-2-ил-фосфоновой кислоты (димефосфона), 5.0 г (0.036 моль) гидразида никотиновой кислоты, 100 мл бензола и 0.01 г серной кислоты кипятят 2 часа с обратным холодильником и насадкой Дина-Старка. После прекращения выделения воды горячий раствор отфильтровывают и маточный раствор охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством бензола и сушат 12 часов при температуре 40-50°C. Получают 10.4 г (87.7%) никотиноилгидразона димефосфона (I) в виде светло-бежевых мелких кристаллов с т.пл. 134-136°C (нагревательный столик типа Боэтиуса). Кристаллы никотиноилгидразон димефосфона (I) хорошо растворимы в воде и в спиртах.
Найдено, %: C 51.23, 51.31; H 6.87, 6.84; N 12.58, 12.62; Р 9.37, 9.29. C14H22N3O4P. Вычислено, %: C 51.37; H 6.77, N 12.84, Р 9.46.
Чистоту полученных образцов контролировали методом ТСХ на пластинках «Silufol». Структура никотиноилгидразона димефосфона установлена с использованием нескольких физико-химических методов и рентгеноструктурного анализа:
ИК, FT-IR spectrometer "Vector-22" (Bruker), вазелин, см-1: 3222, 3206, 1681, 1615 сл, 1586 сл, 1539, 1446, 1414, 1331 сл, 1294, 1276, 1251 сл, 1225, 1184, 1173,1152, 1121 сл, 1085 сл, 1054, 1033, …
ЯМР спектры, Bruker «Avans 400», δ, м.д.; J, Гц, ДМСО-d6:
1 H: 1-17 д (6 Н, >CMe2, 17.1), 2.01 c (3H,=CMe), 2.52 шир с (2H, >СН2, 12.3), 3.69 д (6H, ОМе, 9.8), 8.98 с (1H, 2Н в Ру), 8.72 шир с (1H, 6Н в Ру), 8.17 шир с (1H, 4Н в Ру), 7.51 шир с (1H, 5Н в Ру), 10.67 с (1H, NH);
31P 38.1.
На фигуре 1 представлена геометрия молекул никотиноилгидразона димефосфона в кристалле.
Проведенное изучение строения и химических свойств никотиноилгидразона димефосфона показало, что в кристаллах его молекулы существуют в одной геометрической форме относительно кратной связи C=N гидразонного фрагмента и в виде одного конформера относительно амидной связи C(=O)-N. В растворах, например в ДМСО, наблюдается появление небольшого количества второго амидного конформера, не более 2-4%. Наличия возможных азоизомеров и енгидразинных таутомеров не обнаружено.
Заявляемое по данному изобретению новое соединение I четко отличается от описанных аналогов IIа-г наличием в своей структуре 2-диметоксифосфорил-2-метилпент-4-илиденового и 3-никотиноильного фрагментов.
Изучение бактериостатической активности полученного никотиноилгидразона димефосфона (I) в отношении микобактерий туберкулеза штамма H37Rv проводили в Казанском тубдиспансере министерства здравоохранения Республики Татарстан, используя стандартную радиометрическую ростовую систему ВАСТЕС MGIT 960 (Becton Dickinson).
Содержимое пробирки MGIT - это питательный бульон, благодаря которому достигается ускоренный рост микобактерий. Пробирка содержит 7 мл стерильного питательного бульона Мидлбрук 7Н9, в который перед использованием вносится обогатительная добавка ВАСТЕС MGIT OADC (олеиновая кислота, альбумин, декстроза и каталаза). Для предотвращения контаминации необходимо добавить MGIT PANTA.
Кроме жидкой среды в пробирке содержится бескислородный флюорохром - пентагидрат трис-4,7-дифенил-1,10-фенантролин хлорид рутения, помещенный на дно пробирки и покрытый силиконом. Во время бактериального роста внутри пробирки происходит поглощение свободного кислорода и его замещение углекислым газом. По мере расходования свободного кислорода прекращается ингибирование флюорохрома. Флюоресценция становится видимой при облучении пробирки УФ-светом и автоматически регистрируется фотодатчиками, встроенными в прибор. Интенсивность свечения прямо пропорциональна уровню расходования кислорода и регистрируется в единицах роста (GU). Система ВАСТЕС MGIT 960 расценивает пробирку как положительную, если количество живых микроорганизмов в ней достигло 100000 на 1 мл среды (GU>75). Пробирка инкубируется при температуре 37 градусов с последующим анализом.
Для определения бактериостатического действия никотиноилгидразона димефосфона (I) готовили исходные растворы в воде и добавляли в пробирки MGIT в количествах, обеспечивающих получение конечной концентрации 0.1 мг/мл среды.
Суспензию микобактерий туберкулеза штамма H37Rv в количестве 1 мкг добавляли в каждую из исследуемых пробирок. В качестве контроля использовали индивидуальные пробирки со средой радиометрической системы ВАСТЕС MGIT 960 с культурой микроорганизмов без содержания химических соединений, а также с физиологическим раствором. Для сравнения проводили аналогичные исследования с туберкулостатиком первого ряда - изониазидом. МИК использованного образца изониазида составил 0.5 мкг/мл. Все пробирки инкубировали при 37°C в приборе. Наличие или отсутствия роста микобактерий прибор регистрировал ежедневно в течение 11 суток. Результаты анализа бактериостатического действия заявляемого соединения на приборе ВАСТЕС MGIT 960 приведены в таблице 1.
Из данных таблицы 1 следует, что заявляемое соединение I обладают выраженным бактериостатическим действием в отношении микобактерий в достаточно низкой концентрации - 1 мкг/мл водного раствора. В этой концентрации никотиноилгидразон димефосфона (I) полностью подавляет рост возбудителей туберкулеза в течение 6 суток и только на седьмые сутки рост микобактерий достигал отметки 10 GU.
В контрольных пробирках №1 (среда с содержанием микобактерий туберкулеза) и №2 (среда с добавлением физиологического раствора и микобактерий туберкулеза) отмечался обильный рост микобактерий уже на 2 сутки, на 3 сутки он достигал отметки 216 GU и 116 GU соответственно.
По результатам исследования заявляемого соединения на ВАСТЕС MGIT 960 концентрацию - 1 мкг/мл водного раствора можно принять за минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) никотиноилгидразона димефосфона (I).
Изучение токсического действия никотиноилгидразона димефосфона (I) проводили на белых беспородных мышах и на крысах при внутрибрюшинном способе введения [20. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ». М.: Медицина. 2005. Под ред. Р.У.Хабриева]. Пяти группам животных (по 6 животных в каждой) вводили водные растворы препаратов, приготовленные стерильно непосредственно перед введением. Соединение I вводили в разных дозах, после чего вели наблюдение за поведением животных, регистрировали число погибших. Результаты исследований обрабатывали по методу Беренса [21. Л.М.Беленький. «Элементы количественной оценки фармакологического эффекта». Л., 1963].
Параметры токсичности никотиноилгидразона димефосфона (I) на мышах приведены в табл.2 и на фиг.2, на крысах - в табл.3 и фиг.3, соответственно. Острая токсичность заявляемого никотиноилгидразона димефосфона (I) составила ЛД50 1788±31 мг/кг для мышей и ЛД50 2326±48 мг/кг для крыс.
Таким образом, заявляемый никотиноилгидразон димефосфона (I) более чем в 10-15 раз менее токсичен по сравнению с изониазидом, к тому же он очень хорошо растворим в воде. Никотиноилгидразон димефосфона (I) очень немного уступает по противотуберкулезной активности изониазиду, но несколько превосходит его по широте действия (в данном случае соотношение «токсичность - минимальная ингибирующая концентрация соединения», LD50/MHK). У используемого в качестве контроля образца изониазида это соотношение составляет около 200, а у никотиноилгидразона димефосфона (I) - около 2000. Кроме того, заявляемое соединение превосходит другой антитуберкулезный препарат первого ряда - пиразинамид (МИК=12 мкг/мл).
| Таблица 1. | |||||||||
| Результаты анализа бактериостатической активности никотиноилгидразона димефосфона (I) и изониазида (контроль) на приборе ВАСТЕС MGIT 960 с использование штамма H37Rv | |||||||||
| Вещество | Концентрация мкг/мл | Сутки | |||||||
| 3 | 4 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 41 | ||
| Никотиноилгидразон димефосфона (I) | 0.1 | 2 | 10 | 15 | 15 | 22 | 28 | 35+ | - |
| 0.5 | 0 | 5 | 15 | 18 | 27 | 30 | 30+ | - | |
| 1.0 | 0 | 2 | 10 | 14 | 24 | 25 | 25 | 25 | |
| 5.0 | 0 | 0 | 2 | 11 | 15 | 15 | 15 | 15 | |
| 10.0 | 0 | 0 | 2 | 10 | 15 | 15 | 15 | 15 | |
| 20.0 | 0 | 0 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| изониазид | 0.1 | 2 | 10 | 15 | 25 | 29 | 30+ | - | - |
| 0.5 | 0 | 5 | 10 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | |
| 1.0 | 0 | 0 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| Таблица 2. | |||||
| Параметры токсичности никотиноилгидразона димефосфона (I) при испытании на мышах | |||||
| дозы | фактический результат | «накопленные частоты» | % смертности | ||
| погибло | выжило | ||||
| 1600 | 0 | 6 | 0 | 14 | 0 |
| 1700 | 2 | 4 | 2 | 8 | 20,0 |
| 1800 | 3 | 3 | 5 | 4 | 55,6 |
| 1900 | 5 | 1 | 10 | 1 | 90,9 |
| 2000 | 6 | 0 | 16 | 0 | 100 |
| Таблица 3. | |||||
| Параметры токсичности никотиноилгидразона димефосфона (I) при испытании на крысах | |||||
| дозы | фактический результат | «накопленные частоты» | % | ||
| погибло | выжило | смертности | |||
| 1800 | 0 | 6 | 0 | 16 | 0 |
| 2000 | 1 | 5 | 1 | 10 | 9,1 |
| 2200 | 3 | 3 | 4 | 5 | 44,4 |
| 2400 | 4 | 2 | 8 | 2 | 80,0 |
| 2600 | 6 | 0 | 14 | 0 | 100 |
Claims (2)
1. Никотиноилгидразон димефосфона формулы (I):
2. Никотиноилгидразон димефосфона по п.1, обладающий противотуберкулезной активностью.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2471787C1 true RU2471787C1 (ru) | 2013-01-10 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220281814A1 (en) | Hdac6 inhibitors and uses thereof | |
| US10711036B2 (en) | MALT1 inhibitors and uses thereof | |
| US20090163545A1 (en) | Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms | |
| JP2019514884A (ja) | Ｅｚｈ２インヒビターおよびそれらの使用 | |
| Łączkowski et al. | Synthesis, antimicrobial and anticonvulsant screening of small library of tetrahydro-2 H-thiopyran-4-yl based thiazoles and selenazoles | |
| JP2019505548A (ja) | Ｍｙｃモジュレーターとしてのｍａｘバインダーおよびこれらの使用 | |
| IL28164A (en) | Substituted ammonium basic addition salts of ribonucleic acid and their preparation | |
| RU2471787C1 (ru) | Никотиноилгидразон димефосфона, обладающий противотуберкулезной активностью | |
| US11192882B2 (en) | Crystal form of small molecule immune compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| RU2418580C1 (ru) | Цинксодержащий антидот отравления этанолом и способ лечения с его использованием | |
| RU2457212C1 (ru) | Изоникотиноилгидразон димефосфона, обладающий противотуберкулезной активностью | |
| RU2642426C1 (ru) | 1-Этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью | |
| RU2498990C1 (ru) | Пиридиноилгидразоны диалкил(2-метил-4-оксопент-2-ил) фосфиноксидов, обладающие противотуберкулезной активностью | |
| Liu et al. | Improved photostability, solubility, hygroscopic stability and antimicrobial activity of fleroxacin by synthesis of fleroxacin-D-tartaric acid pharmaceutical salt | |
| JP2017530107A (ja) | ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬のｌ−プロリン化合物、およびｌ−プロリン化合物の一水和物および結晶 | |
| CN105439889B (zh) | 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途 | |
| Uzakova et al. | A comparison of the data of bioinformatics and experimental in vitro antitubercular activity of the new β-aminopropioamidoximes library | |
| Chaudhary et al. | Synthesis and investigation of anthelmintic, antibacterial and antifungal activity of 3, 3-diphenyl propanamide derivatives | |
| Adhikari | Modification of Panobinostat to Increase its Therapeutic Potential to Cure Multiple Myeloma | |
| Vystorop et al. | Regioselective synthesis, structure, and chemosensitizing antitumor activity of cyclic hydroxamic acid based on DL-valine | |
| RU2465279C1 (ru) | Стабильные радикалы, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью | |
| JP7348214B2 (ja) | Ｈｄａｃ６選択的阻害剤の結晶形及びその使用 | |
| RU2768896C1 (ru) | 2-(2-Бромаллил)сульфанилникотиновая кислота и 2-металлилсульфанилникотиновая кислота, обладающие антибактериальной и противогрибковой активностью | |
| RU2080114C1 (ru) | Препарат для лечения туберкулеза | |
| EA044751B1 (ru) | Способ получения 3-[4-(2-фторбензоил)пиперазин-1-карбонил]-n-[3-(трифторметил)фенил]бензамида |