RU2465279C1 - Стабильные радикалы, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью - Google Patents
Стабильные радикалы, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2465279C1 RU2465279C1 RU2011122469/04A RU2011122469A RU2465279C1 RU 2465279 C1 RU2465279 C1 RU 2465279C1 RU 2011122469/04 A RU2011122469/04 A RU 2011122469/04A RU 2011122469 A RU2011122469 A RU 2011122469A RU 2465279 C1 RU2465279 C1 RU 2465279C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bactericidal
- stable
- activity
- fungicidal activity
- fungicidal
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым гетероциклическим радикалам формул I и II, обладающим бактерицидными и фунгицидными свойствами, которые могут найти применение в ветеринарии и медицине, а также в качестве меток при исследовании путей метаболизма лекарственных препаратов в живых организмах.
Предложены новые, не имеющие аналогов бактерицидные и фунгицидные соединения формул (I) и (II). 1 табл., 3 пр., 2 ил.
Description
Изобретение относится к области органической химии, в частности фосфорилированным азот- и кислородсодержащим гетероциклам - бензофуроксанам и -фуразанам, а именно к стабильным NH-радикалам общей формулы I и II:
обладающим высокой бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, которые могут найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства в качестве лекарственных и дезинфицирующих средств и в качестве меток при исследовании путей метаболизма лекарственных препаратов в ликворах живых организмов.
Разработка новых отечественных лекарственных препаратов в настоящее время поставлена государством в ранг основных приоритетных направлений социально-экономического развития и национальной безопасности страны. Фундаментальной задачей биомолекулярной, фармацевтической и медицинской химии является разработка новых методов синтеза, позволяющих целенаправленно конструировать новые эффективные лекарственные средства, обладающие высокой физиологической активностью и минимальной токсичностью. Для успешного осуществления данной задачи необходимо решать вопросы, находящиеся на стыке многих областей науки - органической, элементоорганической, физической, фармацевтической химии, физики и медицины. Однако отсутствие на сегодняшний день единой удовлетворительной теории, связывающей химическое строение с биологической активностью, существенно замедляет появление новых отечественных лекарственных препаратов.
Заявителем заявлен новый класс соединений, ранее не известный из уровня техники, не имеющий аналогов в мире и не описанный в литературе. После проведения биологических испытаний на патогенную микрофлору человека и животных заявителем были получены высокие антибактериальные и антимикотические результаты. Кроме того, заявленные соединения по данным метода ЭПР (электронного парамагнитного резонанса) являются стабильными NH-радикалами, которые могут быть использованы в качестве меток для исследования процессов метаболизма и распределения лекарственных препаратов в ликворах (биологических жидкостях) организма.
Структурных налогов в качестве лекарственных меток из исследованного уровня техники и литературных источников не выявлено. Однако есть структурные аналоги в ряду замещенных бензофуроксанов по антитрипонасомной, противораковой и антибактериальной активности в работах зарубежных авторов [Porcal W., Herrandes P., Boiani M., Aguirre G., Boiani L., ets. In vivo anti-Chahas vinilthio-, and vinylsulfonylbenzofuroxan derivatives. J.Med.Chem. 2007, 50 (24), P. 6004-6015.; Aguirre G., Boiani M., Cerecetto H., ets. Furoxan derivatives as cytotoxic agents: preliminary in vivo antitumoral activity studies. Pharmazie, 2005, 61 (10, P.54-59].
Известен функциональный аналог по биологическому действию заявляемых соединений по назначению - действующее вещество многих отечественных и зарубежных (Франция, Германия, Нидерланды) антибактериальных, антисептических препаратов - бензалконий хлорид (Benzalkonium chloride), представляющее собой хлорид бензилалкилдиметиламмония, где в качестве алкила используется смесь высших галоидных алкилов с длиной радикала от С8 до С18 [Янгсон P.M. Медицинский энциклопедический словарь (Collins), M.: ACT Астрель, 2006, 1375 с.].
Недостатком данного препарата - бензалкония хлорида - является его высокая рабочая концентрация (1% раствор), при низких температурах выпадает в осадок, имеет низкую термическую устойчивость - до 100°С, как и все соли аммония, которые при нагревании распадаются на исходные соединения и теряют свою терапевтическую активность. В связи с этим затруднена стерилизация данных препаратов (100°С) и автоклавирование (200°С). Кроме того, все препараты, содержащие бензалконий хлорид, разрушаются мылом, о чем указано в инструкции по их применению [Бурбелло А.Т., Шабров А.В. Современные лекарственные средства. - М.: ОЛМА Медиа Групп, 2007, - С.681].
Задачей предлагаемого изобретения являются новые стабильные (до 200°С по данным метода ТГ-ДСК) радикальные системы (I) и (II), обладающие более широким биодействием - одновременной и бактерицидной, и фунгицидной активностью в низких концентрациях (от 0.1 до 0,01%), в отличие от бензалкония хлорида, который обладает только бактерицидным действием, таким образом заявленное техническое решение значительно расширяет ассортимент известных средств указанного назначения с возможностью их использования в качестве меток при метаболизме лекарственных препаратов в различных ликворах живого организма.
Технический результат достигается получением устойчивых NH-радикалов (I) и (II) в эфирно-спиртовой среде 1:1 при комнатной температуре по реакции трифенилфосфина (V) с 5,7-динитробензофуроксаном формулы (III) и 4-хлор-5-нитробензофуразаном формулы (IV), обладающих антибактериальным и фунгицидным свойствами.
Заявленное техническое решение поясняется следующими материалами. На фиг.1 представлены ЭПР-спектры гетероцикла (I) и гетероцикла (II). На фиг.2 представлены молекулярные структуры в кристаллах стабильных NH-радикалов (I) и (II), полученных методом рентгеноструктурного анализа (РСА).
По данным ЭПР-спектров продукты монофосфорилирования - 6-нитро-7-оксо-4-(трифенилфосфоранилиден)-4,7-дигидро-2,1,3-бензоксадиазол-1-иумил - (I, рис.1) и 5-нитро-4-оксо-7-(трифенилфофоранилиден)-4,7-дигидро-2,1,3-бензоксадиазол-1-иумил (II, фиг.1) представляют собой стабильные NH-радикалы и открывают новый класс ранее неописанных соединений:
Исходный трифенилфосфин (V) хлорнитробензофуразан (IV) являются доступными коммерческими препаратами.
4.6-Динитробензофуроксан (III) легкодоступный в синтетическом плане реактив получен по методике, описанной в работе немецких авторов [R. Nietski, R. Dietschy. Ber., N.34. - S.55 (1901)]:
Способы получения NH-стабильных радикалов на основе замещенных бензофуроксана и бензофуразана иллюстрируются следующими примерами.
Пример 1. Способ получения стабильного радикала (I):
К раствору 2,26 г (0,01 моль) 4.6-динитробензофуроксана (III) в 25 мл абс. смеси растворителей этанола и диэтилового эфира прибавляют раствор 2,62 г (0,01 моль) трифенилфосфина в 25 мл того же растворителя. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре (18-20°С) в течение 72 часов, затем охлаждают и хранят в холодильной камере при 0°С до появления кристаллического продукта.
Через две недели из реакционной массы выкристаллизовываются друзы игольчатых кристаллов темно-красного цвета, которые по данным РСА имеют структуру сложного фосфоилида (I), представляющего собой по данным ЭПР стабильный свободный радикал.
Осадок отделяют, промывают эфиром от исходных соединений, сушат. Выход 2,78 г (57%), Tпл. 177.7°С. ИК: 3290 см-1 (NH), 1620 см-1 (C=N), 980 см-1 (N-O). Найдено, %: С 65.54; Н 4.03; N 9.77 C24H17N3O4P. Вычислено, %: С 65.16; Н 3.85; N 9.50.
Методом РСА установлена окончательная структура гетероцикла (I) и приведена на фиг.2(1).
Пример 2. Способ получения стабильного радикала (II):
К раствору 2,00 г (0,01 моль) 4-хлор-5-нитробензофуразана (IV) в 25 мл абс. смеси растворителей этанола и диэтилового эфира прибавляют раствор 2,62 г (0,01 моль) трифенилфосфина в 25 мл того же растворителя.
Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре (18-20 С) в течение 72 часов, затем охлаждают и хранят в холодильной камере при 0°С до появления кристаллического продукта.
Через две недели из реакционной массы выкристаллизовываются пластинки кристаллов темно-зеленого цвета, которые по данным РСА имеют структуру сложного фосфоилида (II), представляющего собой по данным ЭПР стабильный свободный радикал.
Осадок отделяют, промывают эфиром от исходных соединений, сушат. Выход 3,19 г (69%), Tпл. 291.2°С. ИК: 3290 см-1 (NH), 1620 см-1 (C=N). Найдено, %: С 65.05; Н 3.47; N 9.19 C24H17N3O4P. Вычислено, %: С 65.16; Н 3.85; N 9.50. Методом РСА установлена окончательная структура гетероцикла (II) и приведена на фиг.2 (II).
Пример 3. Исследование биологической активности
Фунгицидную и бактерицидную активность фосфорилированных гетероциклов формулы (I) и (II) исследовали на тест-культурах: Candida Albicans, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1971. - 245 с.]. Для оценки биоцидной активности исследованные вещества формулы (I) и (II) в виде 1% растворов в ДМСО (диметилсульфоксиде) вносили в лунки агаризированной питательной среды. О бактерицидной и фунгицидной активности судили по наличию зоны ингибирования роста тест-культур, которая образуется вокруг лунок с исследуемым веществом. Результаты исследования фунгицидной и бактерицидной активности гетероциклов формулы (I) представлены в таблице 1.
Таблица 1 | |||||
Фунгицидная и бактерицидная активность гетероциклов (I) и (II) | |||||
Соединение | Зона ингибирования роста бактерий и грибов, R (мм) | ||||
Staphylococcus aureus | Escherichia coli | Pseudomonas aeruginoza | Proteus Mirabilis | Candida Albicans | |
21 | 17 | 9 | 13 | 30 | |
17 | 11 | 17 | 17 | 28 |
Преимуществами заявленных соединений является то, что они обладают более высокой бактерицидной и одновременно высокой фунгицидной активностью при низких концентрациях (от 0.1 до 0,01%), против более высокой рабочей концентрации (1% раствор) у наиболее близкого функционального аналога по биологическому действию - бензалкония хлорида. Кроме того, заявленные NH-радикалы показали высокую термическую стабильность (по данным метода термогравиметрии и сканирующей калориметрии) вплоть до 200°С, что делает возможным их использование (стерилизация, автоклавирование) в фармакологии, при создании перспективных отечественных лекарственных средств и дезинфицирующих средств в медицине и ветеринарии.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011122469/04A RU2465279C1 (ru) | 2011-06-02 | 2011-06-02 | Стабильные радикалы, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011122469/04A RU2465279C1 (ru) | 2011-06-02 | 2011-06-02 | Стабильные радикалы, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2465279C1 true RU2465279C1 (ru) | 2012-10-27 |
Family
ID=47147406
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011122469/04A RU2465279C1 (ru) | 2011-06-02 | 2011-06-02 | Стабильные радикалы, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2465279C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021002781A1 (ru) * | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Общество с ограниченной ответственностью "ФАРМАЦЕЯ" | Средство для комплексного воздействия на растения |
-
2011
- 2011-06-02 RU RU2011122469/04A patent/RU2465279C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Бурбелло А.Т. и др. Современные лекарственные средства, 3-е издание, переработанное и дополненное. - СПб.: Нева, 2004, с.676-677. Williams Porcal et al, J. Med. Chem., 2007, 50(24), pp. 6004-6015 (абстракт). Aguirre, G. et al, Pharmazie, Volume 61, Number 1, 2006, pp.54-59 (абстракт). * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021002781A1 (ru) * | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Общество с ограниченной ответственностью "ФАРМАЦЕЯ" | Средство для комплексного воздействия на растения |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Saleh et al. | Synthesis of heterocyclic compounds by cyclization of Schiff bases prepared from capric acid hydrazide and study of biological activity | |
RU2465279C1 (ru) | Стабильные радикалы, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью | |
Ikpa et al. | Synthesis and antibacterial activities of benzothiazole derivatives of sulphonamides | |
Ombaka et al. | Antibacterial and antifungal activities of novel hydroxytriazenes | |
Al-Masoudi et al. | Synthesis, characterization and pharmacological study of new schiff base derived from amoxicillin drug | |
RU2452730C1 (ru) | Комплексы мейзенгеймера, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью | |
Baikenova et al. | Synthesis and Antimicrobial Activity of Anabasine, Piperidine, and Morpholine Dithiocarbamates. | |
RU2640816C2 (ru) | Применение ароматических азометинов с высшими алкильными заместителями в качестве средства, обладающего бактерицидной и фунгицидной активностью | |
RU2702647C1 (ru) | Алкилизотиурониевые соли 7-хлор-4.6-динитро-5-оксидобензофуроксана, обладающие антимикробной активностью | |
RU2582236C1 (ru) | 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями | |
RU2717243C2 (ru) | 3-Бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид, обладающий антимикробным действием | |
RU2428182C1 (ru) | Противомикробное вещество | |
RU2396262C2 (ru) | N-(2-бензотиазолил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и противовоспалительной активностью | |
Pathak et al. | Synthesis and Antimicrobial Studies of Isoxazole Derivatives | |
RU2486903C1 (ru) | Средство для лечения и дезинфекции на основе алкил,арил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фосфоний бромидов и нитратов, обладающее активными бактерицидным, фунгицидным и антиоксидантным свойствами, а также термостойкостью, стойкостью к воздействию пав и низкой токсичностью | |
RU2198880C2 (ru) | Трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и способы их получения | |
RU2495879C1 (ru) | Бисфосфорилированные производные 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, обладающие бактерицидной, фунгицидной и антиоксидантной активностью | |
RU2768896C1 (ru) | 2-(2-Бромаллил)сульфанилникотиновая кислота и 2-металлилсульфанилникотиновая кислота, обладающие антибактериальной и противогрибковой активностью | |
Mohammed et al. | Synthesis, Characterization and Antifungal Activity of Manganese (II) Complex with Schiff Base Derived from Acetylacetone and Leucine | |
Belowar | Synthesis and biological study of newly synthesized AZO appended thiadiazolin heterocycles | |
RU2759008C1 (ru) | 4-(Ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-оны, обладающие противомикробной активностью | |
RU2401837C2 (ru) | N-(2-тиазолил)амид 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и анальгетической активностью | |
RU2768761C1 (ru) | Применение замещенных эфиров (z)-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновой кислоты в качестве антибактериального и противогрибкого средства | |
RU2459813C1 (ru) | N-(2-тиазолил)амид 3-бром-2,4-диоксо-4-фенилбутановой кислоты, обладающий противомикробной активностью | |
RU2459808C1 (ru) | 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, средство, обладающее противомикробными свойствами |