CN110467603A - 一种具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域,特别涉及一种具有哌嗪及1,2,3‑三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用。所述的具有哌嗪及1,2,3‑三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物,为式2化合物或其药学上可接受的盐,以及所述的式2化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物,包括外消旋混合物:该类化合物不仅具有良好的体外抗菌活性,还具有较沃尼妙林及瑞它莫林制备成本低的优势,因而特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物细菌感染性疾病,尤其是耐药金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病。

Description

一种具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物 及制备与应用
技术领域
本发明属于药物化学领域,特别涉及一种具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用。
背景技术
截短侧耳素(Pleuromutilin)(式1)是由侧耳菌Pleurotusmutiliz(Fr.)Sacc.和Pleurotus Passeckeranius Pilat产生的一类广谱的二萜烯类抗生素,是截短侧耳素类半合成衍生物的前体。截短侧耳素类化合物是一大类具有较好抗菌活性的抗生素家族,能够有效抑制大部分革兰氏阳性菌以及部分革兰氏阴性菌。截短侧耳素类化合物具有异于临床常见抗菌药母核结构,与其它结构类抗菌药之间不易产生交叉耐药性。截短侧耳素最早由Kavanagh等在1951年首次分离并进行初步鉴定。1976年,Knauseder等对截短侧耳素产生菌Clitoiluspasseckerianus的发酵条件、截短侧耳素的化学结构和生物合成途径进行了初步研究。
研究表明,截断侧耳素类化合物的作用靶点为细菌50S核糖体亚基的肽转移酶中心(PTC),有别与临床广泛应用的其他抗菌药物。基于其独特的抗菌机制,该类抗菌药物对多药耐药革兰氏阳性菌、耐药性支原体及部分革兰氏阴性菌均由很强的抗菌活性,异于临床常见抗菌药母核结构,与其它结构类抗菌药之间不易产生交叉耐药性。
目前,通过对其C14侧链的改造,已有泰秒菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)两个兽用抗菌药,以及2007年通过美国FDA审批上市的瑞它妙林(Retapamulin)共三种抗菌药物成功上市。
截短侧耳素作为重要的医药中间体,可以合成动物专用抗生素和人用抗生素,用途广泛,市场开发成本低,而且项目建设期短,经济效益较好,因此我们可以对截断侧耳素类药物进行深入的研发。基于截短侧耳素仅成功开发三种抗菌药,本发明将提供一类结构新颖、抗菌活性强的新型截短侧耳素类化合物。
发明内容
为了克服现有技术的不足和缺点,本发明的首要目的在于提供一种具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现:
一种具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物,为式2化合物或其药学上可接受的盐,以及所述的式2化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物,包括外消旋混合物:
其中,R为
R1为甲基、乙基、异丙基、苯基和环己胺基团中的一种,R2为甲基、乙基、异丙基、苯基和环己胺基团中的一种,R3为哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、3-羟基吡咯基、哌啶基、4-羟基哌啶基、3-哌啶甲醇基和4-哌啶乙醇基团中的一种,R4为甲基、甲氧基、苯基和硝基中的一种,R5为甲基、氟原子、氯原子、硝基、羟基和甲氧基中的一种,R6为甲基、氟原子、氯原子、硝基、羟基和甲氧基中的一种,R7为甲基、氟原子、氯原子、硝基、羟基和甲氧基中的一种;
优选的,所述R1为甲基,R2为甲基;
或者R1为乙基,R2为乙基;
或者R1为异丙基,R2为异丙基;
或者R1为苯基,R2为苯基;
或者R1为环己胺基团,R2为环己胺基团;
优选的,R5为甲基,R6为氢原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为甲基,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为氢原子,R7为甲基;
或者R5为氟原子,R6为氢原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为氟原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为氢原子,R7为氟原子;
或者R5为氯原子,R6为氢原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为氯原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为氢原子,R7为氯原子;
或者R5为硝基,R6为氢原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为硝基,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为氢原子,R7为硝基;
或者R5为羟基,R6为氢原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为羟基,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为氢原子,R7为羟基;
或者R5为甲氧基,R6为氢原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为甲氧基,R7为氢原子;
或者R5为氢原子基,R6为氢原子,R7为甲氧基;
上述优选结构的化合物的具体基团归纳如表1所示:
表1化合物编号及具体基团
所述的药学上可接受的盐优选为式2化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐;
所述的药学上可接受的盐优选具有如下结构式:
所述的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法,包含如下步骤:
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应,得到如式3所示结构的中间体Ⅰ;
(2)将中间体Ⅰ作为原料,通过碘化钠进一步活化,再与哌嗪反应,得到如式4所示结构的中间体Ⅱ;
(3)将中间体Ⅱ作为原料,与氯乙酰氯进行酰基化反应,得到如式5所示结构的中间体Ⅲ;
(4)将中间体Ⅲ作为原料,与叠氮化钠进行反应,得到如式6所示结构的中间体Ⅳ;
(5)将3-溴丙炔与各种仲胺反应,得到中间体Ⅴ;
(6)将中间体Ⅳ与中间体Ⅴ进行反应,得到如式2所示结构的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物;
所述的中间体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ分别具有式3~6结构式;
步骤(1)中所述的反应优选采用吡啶作为溶剂,在0~5℃条件下反应3~5h;
步骤(1)中所述的对甲苯磺酰氯与截短侧耳素摩尔比为1.1:1;
步骤(2)中所述的活化的具体操作优选为:
以乙腈作为溶剂先溶解中间体Ⅰ,再加入碘化钠和碱,加热回流1~3h;其中,乙腈用量为中间体Ⅰ质量的30倍,碱与中间体I的摩尔比为2:1,碘化钠摩尔数为碱摩尔数的5%;
所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯;
步骤(3)中所述的酰基化反应的具体操作优选为:
采用非质子性溶剂为溶剂先溶解中间体Ⅱ,加入碱,再在冰浴下滴加氯乙酰氯,反应3~4h;
所述的非质子性溶剂用量为中间体Ⅱ质量的30倍,碱与中间体Ⅱ摩尔比为2:1,氯乙酰氯与中间体Ⅱ摩尔比为1.1:1;
所述的非质子溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或吡啶;所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯;
步骤(4)中所述的反应的具体操作优选为:
采用非质子性溶剂作为溶剂先溶解中间体Ⅲ,再加入叠氮化钠,加热回流3~4h;
所述的非质子性溶剂用量为中间体Ⅲ质量的10倍,叠氮化钠与中间体Ⅲ摩尔比为3:1;
所述的非质子溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或吡啶;
步骤(5)中所述的反应具体操作优选为:
采用非质子性溶剂作为溶剂先溶解仲胺,冰浴下滴加3-溴丙炔,滴完毕后加入碱,20~40℃反应4~6h;
所述的非质子性溶剂用量为仲胺质量的30倍,碱与仲胺摩尔比为2:1,3-溴丙炔与仲胺摩尔比为1:1;
所述的非质子溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或吡啶;所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯;
步骤(6)中所述的反应具体操作优选为:
以叔丁醇和水体积比1:1作为溶剂先溶解中间体Ⅳ,然后加入中间体Ⅴ,再加入维生素C和无水硫酸铜,20~40℃反应3~5h;
所述的溶剂总量为中间体Ⅳ质量的20倍,中间体Ⅳ、中间体Ⅴ、维生素C与无水硫酸铜的摩尔比为1:1:0.02:0.02;
合成路线如下式所示:
所述的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物在制备抗菌产品中的应用;
所述的抗菌产品优选为治疗感染性疾病的药物;
所述的抗菌产品进一步优选为用于治疗由革兰氏阳性菌引起的感染性疾病的抗菌药物;
所述的感染性疾病为人或动物经耐药金黄色葡萄球菌、或多药耐药菌感染引起的感染性疾病;
所述的药物可含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂;
所述的药物的制剂包括多种临床药物剂型,如片剂、注射液、脂质体纳米粒、控释剂等;
一种抗生素药物,含有有效量的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物,余量为药用辅料或其它可配伍的药物;
所述药用辅料是指常规的药用赋形剂,如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和粘合剂等;
所述其它可配伍的药物,指的是以有效剂量的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物为药物原料,再配伍其它天然药物或化学药品;
与现有技术相比,本发明具有如下优点及有益效果:
(1)本发明提供的截短侧耳素类化合物是未曾报道过的新类型化合物。
(2)本发明经过广泛而深入的研究,合成了大量全新结构的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物,并进行了广泛的抗菌活性筛选,首次发现该类化合物不仅具有良好的体外抗菌活性,还具有较沃尼妙林(Valnemulin)及瑞它莫林(Retapamulin)制备成本低的优势,因而特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物细菌感染性疾病,尤其是耐药金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病。
(3)本发明制得的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物水溶性好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)中间体Ⅰ制备:将10.0g(26.4mmol)截短侧耳素溶于20ml吡啶并置于冰浴;将5.5g(29.0mmol)对甲基苯磺酰氯溶于10ml吡啶,然后缓慢加入上述的截短侧耳素吡啶溶液,冰浴搅拌该混合液3h后,依次加入冰水与三氯甲烷各50ml,再转移至分液漏斗中振摇,静置待其分层;取有机相,依次用4mol/L的硫酸100ml、饱和碳酸氢钠溶液100ml、去离子水100ml洗涤;洗涤后有机相减压蒸发有机溶液,往剩余固体中加入异丙醇20ml,加热溶解后再放冷,析出大量白色粉末,抽滤,并用异丙醇洗涤滤渣,烘干,得到如式3所示结构的中间体Ⅰ,产率81%。
(2)中间体Ⅱ制备:将1.0g(1.88mmol)中间体Ⅰ溶于30ml乙腈,加入无水碘化钠0.028g(0.188mmol)和无水碳酸钾0.52g(3.76mmol),80℃加热回流反应2h,然后往上述体系加入哌嗪0.16g(1.85mmol)继续反应3h;将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,取有机相。所得有机相旋转蒸干得混合物,经二氯甲烷复溶,将上述粗产物用柱层析过柱提纯(200~300目硅胶粉为固定相,石油醚:乙酸乙酯=2:1(V:V)为流动相),得到如式4所示结构的产物中间体Ⅱ的纯品,产率为67.8%。
(3)中间体III制备:取1g(2.24mmol)中间体Ⅱ溶于30ml二氯甲烷,取无水碳酸钾0.62g(4.48mmol)加入反应体系中,后将氯乙酰氯0.28g(2.46mmol)溶解于少量二氯甲烷中并缓慢滴加上述反应体系中,冰浴下反应3h;将反应液倒入分液漏斗中,加60ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相;所得有机相经过旋转蒸干得混合物,复溶并将上述粗产物用柱层析过柱提纯(200~300目硅胶粉为固定相,二氯甲烷:甲醇=30:1(V:V)为流动相)得如式5所示结构的中间体III。产率80.13%。
(4)中间体IV制备:取1g(1.91mmol)中间体III溶于10ml二氯甲烷,0.37g(5.73mmol)叠氮化钠溶解于水溶液中,合并两者,80℃加热回流4h;将反应液倒入分液漏斗中,加40ml二氯甲烷萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相;所得有机相经过旋转蒸干得混合物,复溶并将上述粗产物用柱层析过柱提纯(200~300目硅胶粉为固定相,二氯甲烷:甲醇=15:1(V:V)为流动相),得到如式6所示结构的中间体IV。产率89.52%。
实施例2 22-O-[2-(4-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物1)合成
取二甲胺0.616g(13.67mmol)溶于二氯甲烷49ml,冰浴下滴加溴丙炔1.63g(13.67mmol),滴完毕后加入碳酸钾3.78g(27.34mmol),室温25℃搅拌反应5h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相,所得有机相经过旋转蒸干,得到如式7所示结构的中间体V-1;
取中间体IV 1g(1.63mmol)溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中,然后加入中间体V-1 0.136g(1.63mmol),再加入五水合硫酸铜0.008g(0.033mmol)及抗坏血酸钠0.007g(0.033mmol),室温25℃搅拌反应4h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相;所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶,加入100~200目硅胶2g充分混合,待溶剂挥发完后,将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200~300目硅胶粉为固定相,二氯甲烷:甲醇=15:1(V:V)为流动相),得到产物22-O-[2-(4-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物1)的纯品。产率70.89%。
实施例3 22-O-[2-(4-((二乙基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物2)合成
取二乙胺1g(13.67mmol)溶于乙酸乙酯49ml,冰浴下滴加溴丙炔1.63g(13.67mmol),滴完毕后加入碳酸钠2.89g(27.34mmol),室温25℃搅拌反应5h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相,所得有机相经过旋转蒸干,得到如式8所示结构的中间体V-2;
取中间体IV 1g(1.63mmol)溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中,然后加入中间体V-2 0.181g(1.63mmol),再加入五水合硫酸铜0.008g(0.033mmol)及抗坏血酸钠0.007g(0.033mmol),40℃搅拌反应5h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相;即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶,加入100~200目硅胶2g充分混合,待溶剂挥发完后,将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200~300目硅胶粉为固定相,二氯甲烷:甲醇=20:1(V:V)为流动相),得到产物22-O-[2-(4-((二乙基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物2)的纯品。产率75.65%。
实施例4 22-O-[2-(4-(吗啉代甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物7)合成
取吗啉1.19g(13.67mmol)溶于乙酸乙酯49ml,冰浴下滴加溴丙炔1.63g(13.67mmol),滴完毕后加入碳酸铯8.90g(27.34mmol),室温25℃搅拌反应4h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相。所得有机相经过旋转蒸干,得到如式9所示结构的中间体V-7;
取中间体IV 1g(1.63mmol)溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中,然后加入中间体V-7 0.204g(1.63mmol),再加入五水合硫酸铜0.008g(0.033mmol)及抗坏血酸钠0.007g(0.033mmol),室温25℃搅拌反应4h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相;所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶,加入100-200目硅胶2g充分混合,待溶剂挥发完后,将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200~300目硅胶粉为固定相,二氯甲烷:甲醇=50:1(V:V)为流动相),得到产物22-O-[2-(4-(吗啉代甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物7)的纯品。产率79.85%。
实施例5 22-O-[2-(4-((四氢吡咯基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物8)合成
取四氢吡咯0.97g(13.67mmol)溶于二氯甲烷49ml,冰浴下滴加溴丙炔1.63g(13.67mmol),滴完毕后加入碳酸钾3.78g(27.34mmol),室温25℃搅拌反应4h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相,所得有机相经过旋转蒸干,得到如式10所示结构的中间体V-8;
取中间体IV 1g(1.63mmol)溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中,加入中间体V-80.179g(1.63mmol),再加入五水合硫酸铜0.008g(0.033mmol)及抗坏血酸钠0.007g(0.033mmol),室温25℃搅拌反应3h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相;所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶,加入100~200目硅胶2g充分混合,待溶剂挥发完后,将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200~300目硅胶粉为固定相,二氯甲烷:甲醇=40:1(V:V)为流动相),得到产物22-O-[2-(4-((四氢吡咯基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物8)的纯品。产率68.03%。
实施例6 22-O-[2-(4-((4-羟基哌啶基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物11)合成
取4-羟基哌啶1.38g(13.67mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺49ml,冰浴下滴加溴丙炔1.63g(13.67mmol),滴完毕后加入氢氧化钠1.09g(27.34mmol),室温25℃搅拌反应6h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相。所得有机相经过旋转蒸干,得到如式11所示结构的中间体V-11;
取中间体IV 1g(1.63mmol)溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中,加入中间体V-11 0.227g(1.63mmol),再加入五水合硫酸铜0.0033g(0.068mmol)及抗坏血酸钠0.0013g(0.068mmol),室温25℃搅拌反应4h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相。即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶,加入100~200目硅胶2g充分混合,待溶剂挥发完后,将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200~300目硅胶粉为固定相,二氯甲烷:甲醇=100:1(V:V)为流动相),得到产物22-O-[2-(4-((4-羟基哌啶基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物11)的纯品。产率85.65%。
实施例7 22-O-[2-(4-((3-哌啶甲醇基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物12)合成
取3-哌啶甲醇1.57g(13.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺49ml,冰浴下滴加溴丙炔1.63g(13.67mmol),滴完毕后,加入氢氧化钾1.53g(27.34mmol),室温25℃搅拌反应5h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相。所得有机相经过旋转蒸干得如式12所示结构中间体V-12;
取中间体IV 1g(1.63mmol)溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中,加入中间体V-12 0.25g(1.63mmol),再加入五水合硫酸铜0.008g(0.033mmol)及抗坏血酸钠0.007g(0.033mmol),室温25℃搅拌反应5h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相;所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶,加入100~200目硅胶2g充分混合,待溶剂挥发完后,将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200~300目硅胶粉为固定相,二氯甲烷:甲醇=50:1(V:V)为流动相),得到产物22-O-[2-(4-((3-哌啶甲醇基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物12)的纯品。产率80.89%。
实施例8 22-O-[2-(4-((4-哌啶乙醇基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物13)合成
取4-哌啶乙醇1.77g(13.67mmol)溶于吡啶49ml,冰浴下滴加溴丙炔1.63g(13.67mmol),滴完毕后加入碳酸钾3.78g(27.34mmol),室温25℃搅拌反应6h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相。所得有机相经过旋转蒸干,得到如式13所示结构的中间体V-13;
取中间体IV 1g(1.63mmol)溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中,加入中间体V-13 0.272g(1.63mmol),再加入五水合硫酸铜0.008g(0.033mmol)及抗坏血酸钠0.007g(0.033mmol),室温25℃搅拌反应4h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相;所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶,加入100~200目硅胶2g充分混合,待溶剂挥发完后,将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200~300目硅胶粉为固定相,二氯甲烷:甲醇=100:1(V:V)为流动相),得到产物22-O-[2-(4-((4-哌啶乙醇基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物13)的纯品。产率78.85%。
实施例9 22-O-[2-(4-((1-甲基哌嗪基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物14)合成
取1-甲基哌嗪1.37g(13.67mmol)溶于乙酸乙酯49ml,冰浴下滴加溴丙炔1.63g(13.67mmol),滴完毕后加入碳酸钾3.78g(27.34mmol),室温25℃搅拌反应4h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相。所得有机相经过旋转蒸干得如式14所示结构的中间体V-14;
取中间体IV 1g(1.63mmol)溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中,加入中间体V-14 0.225g(1.63mmol),再加入五水合硫酸铜0.008g(0.033mmol)及抗坏血酸钠0.007g(0.033mmol),室温25℃搅拌反应4h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相;所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶,加入100~200目硅胶2g充分混合,待溶剂挥发完后,将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200~300目硅胶粉为固定相,二氯甲烷:甲醇=150:1(V:V)为流动相),得到产物22-O-[2-(4-((1-甲基哌嗪基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物14)的纯品。产率77.89%。
实施例10 22-O-[2-(4-((3-甲基苯基)哌嗪基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物19)合成
取3-甲基苯基哌嗪2.20g(13.67mmol)溶于乙酸乙酯49ml,冰浴下滴加溴丙炔1.63g(13.67mmol),滴完毕后加入碳酸钾3.78g(27.34mmol),室温25℃搅拌反应4h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相;所得有机相经过旋转蒸干得如式15所示结构的中间体V-15;
取中间体IV 1g(1.63mmol)溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中,加入中间体V-15 0.349g(1.63mmol),再加入五水合硫酸铜0.008g(0.033mmol)及抗坏血酸钠0.007g(0.033mmol),室温25℃搅拌反应4h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相;所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶,加入100~200目硅胶2g充分混合,待溶剂挥发完后,将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200~300目硅胶粉为固定相,二氯甲烷:甲醇=180:1(V:V)为流动相),得到产物22-O-[2-(4-((3-甲基苯基)哌嗪基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物19)的纯品。产率76.8%。
实施例11 22-O-[2-(4-((4-甲基苯基)哌嗪基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物20)合成
取4-甲基苯基哌嗪2.20g(13.67mmol)溶于乙酸乙酯49ml,冰浴下滴加溴丙炔1.63g(13.67mmol),滴完毕后加入碳酸钾3.78g(27.34mmol),室温25℃搅拌反应4h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相;所得有机相经过旋转蒸干得如式16所示结构的中间体V-16;
取中间体IV 1g(1.63mmol)溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中,加入中间体V-16 0.349g(1.63mmol),再加入五水合硫酸铜0.008g(0.033mmol)及抗坏血酸钠0.007g(0.033mmol),室温25℃搅拌反应4h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相;所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶,加入100~200目硅胶2g充分混合,待溶剂挥发完后,将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200~300目硅胶粉为固定相,二氯甲烷:甲醇=200:1(V:V)为流动相),得到产物22-O-[2-(4-((4-甲基苯基)哌嗪基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物20)的纯品。产率75.7%。
实施例12 22-O-[2-(4-((4-硝基苯基)哌嗪基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物29)合成
取4-硝基苯基哌嗪2.83g(13.67mmol)溶于乙酸乙酯49ml,冰浴下滴加溴丙炔1.63g(13.67mmol),滴完毕后加入碳酸钾3.78g(27.34mmol),室温25℃搅拌反应3h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相;所得有机相经过旋转蒸干得如式17所示结构的中间体V-17;
取中间体IV 1g(1.63mmol)溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中,加入中间体V-17 0.400g(1.63mmol),再加入五水合硫酸铜0.008g(0.033mmol)及抗坏血酸钠0.007g(0.033mmol),室温25℃搅拌反应5h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氯化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相;所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶,加入100~200目硅胶2g充分混合,待溶剂挥发完后,将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200~300目硅胶粉为固定相,二氯甲烷:甲醇=200:1(V:V)为流动相),得到产物22-O-[2-(4-((4-硝基苯基)哌嗪基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮]乙酰基妙林(化合物29)的纯品。产率85.3%。
效果实施例
(1)体外抑菌实验
实验采用的是肉汤稀释法。实验对照药物选用沃尼妙林和瑞他妙林。沃尼妙林为截短侧耳素类抗生素,是该类抗生素中目前应用广泛的兽用抗生素,瑞他妙林则作为第一个人用截短侧耳素类抗菌药物于2007年通过美国FDA审批上市。
实验中所用的菌株为:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)ATCC 43300。
目标化合物储备液配制:分别精密称取6.4mg目标化合物置于10mL容量瓶中,用0.25mLDMSO溶解,加入9.5mL蒸馏水,0.25mL吐温80定容,得到储备液,用0.22μm滤膜过除菌,小管分装,-20℃保存。对照药物沃尼妙林、瑞他妙林同样按照上述方法配制。
菌液的配制:取出在-20℃下保存完好的菌株接种在新MH平板上,37℃培养24h后挑取单菌落接种在MH培养基中再次培养24h;选取单菌落转移到无菌的生理盐水中并调整其浊度为0.5McF。此时菌液浓度为105CFU/mL。
MIC板制备:分别将目标化合物储备液(2560μg/mL)稀释4倍,得到浓度为得到浓度为640μg/mL的目标化合物溶液;取无菌96孔板,第1孔加入180μLMH肉汤培养基,第2至10孔分别加入100μL MH肉汤培养基,往第1孔加入20μL浓度为浓度为640μg/mL的抗菌药物,混匀后取100μL加入第2孔,混匀,再吸取100μL至第3孔,依次类推,第12孔吸取100μL弃去。此时各孔药物浓度依次为:64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03μg/mL,每个浓度药物做三组平行。
接种菌液:在1至12孔各加入100μL菌液,使每孔最终菌液浓度约为5×105CFU/mL,第1孔至第12孔药物浓度分别为32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03、0.015μg/mL。接种好的96孔板置于37℃培养箱进行培养,24h观察菌液生长情况。对照药物沃尼妙林、瑞他妙林同法测定以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC,阳性对照孔(即不含药物)内细菌需明显生长。当在微量肉汤稀释法出现单一跳孔时,记录抑制细菌的最高药物浓度,如出现多处跳孔则需重复试验。
表3为MIC结果,可知目标化合物对选用菌株具有良好的抑菌活性,具有良好的抑制耐药金黄色葡萄球菌活性,特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物或耐药金葡或多药耐药菌引起的感染性疾病。
表3体外抑菌数据
(2)化合物溶解度的测定
将化合物12、19、20和29分别形成甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐和富马酸盐,以瑞他妙林的盐酸盐为对照。采取高效液相色谱法测定其各自水中溶解度。
试验结果见表4。
表4化合物12与33的溶解度
化合物 溶解度(mg/mL,pH=7.0水中)
12 1.1
19 1.9
20 2.1
29 0.6
瑞他妙林(Retapamulin) 0.12
由表4可知,测试的化合物都具有良好的水溶性,优于瑞他妙林盐的溶解性,改善了截短侧耳素类衍生物的溶解性,其中化合物20的磷酸盐水中溶解性达到2.1mg/mL。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物,其特征在于为式2化合物或其药学上可接受的盐,以及所述的式2化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物,包括外消旋混合物:
其中,R为
R1为甲基、乙基、异丙基、苯基和环己胺基团中的一种,R2为甲基、乙基、异丙基、苯基和环己胺基团中的一种,R3为哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、3-羟基吡咯基、哌啶基、4-羟基哌啶基、3-哌啶甲醇基和4-哌啶乙醇基团中的一种,R4为甲基、甲氧基、苯基和硝基中的一种,R5为甲基、氟原子、氯原子、硝基、羟基和甲氧基中的一种,R6为甲基、氟原子、氯原子、硝基、羟基和甲氧基中的一种,R7为甲基、氟原子、氯原子、硝基、羟基和甲氧基中的一种。
2.根据权利要求1所述的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物,其特征在于:
所述R1为甲基,R2为甲基;
或者R1为乙基,R2为乙基;
或者R1为异丙基,R2为异丙基;
或者R1为苯基,R2为苯基;
或者R1为环己胺基团,R2为环己胺基团。
3.根据权利要求1所述的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物,其特征在于:
R5为甲基,R6为氢原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为甲基,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为氢原子,R7为甲基;
或者R5为氟原子,R6为氢原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为氟原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为氢原子,R7为氟原子;
或者R5为氯原子,R6为氢原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为氯原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为氢原子,R7为氯原子;
或者R5为硝基,R6为氢原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为硝基,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为氢原子,R7为硝基;
或者R5为羟基,R6为氢原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为羟基,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为氢原子,R7为羟基;
或者R5为甲氧基,R6为氢原子,R7为氢原子;
或者R5为氢原子,R6为甲氧基,R7为氢原子;
或者R5为氢原子基,R6为氢原子,R7为甲氧基。
4.根据权利要求1~3任一项所述的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物,其特征在于:
所述的药学上可接受的盐为式2化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
5.根据权利要求4所述的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物,其特征在于:
所述的药学上可接受的盐具有如下结构式:
6.权利要求1~5任一项所述的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法,其特征在于包含如下步骤:
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应,得到如式3所示结构的中间体Ⅰ;
(2)将中间体Ⅰ作为原料,通过碘化钠进一步活化,再与哌嗪反应,得到如式4所示结构的中间体Ⅱ;
(3)将中间体Ⅱ作为原料,与氯乙酰氯进行酰基化反应,得到如式5所示结构的中间体Ⅲ;
(4)将中间体Ⅲ作为原料,与叠氮化钠进行反应,得到如式6所示结构的中间体Ⅳ;
(5)将3-溴丙炔与各种仲胺反应,得到中间体Ⅴ;
(6)将中间体Ⅳ与中间体Ⅴ进行反应,得到如式2所示结构的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物;
所述的中间体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ分别具有式3~6结构式;
7.权利要求1~5任一项所述的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物在制备抗菌产品中的应用。
8.根据权利要求7所述的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物在制备抗菌产品中的应用,其特征在于:
所述的药物含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
9.一种抗生素药物,其特征在于含有权利要求1~5任一项所述的有效量的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物,余量为药用辅料或其它可配伍的药物。
10.根据权利要求9所述的抗生素药物,其特征在于:
所述其它可配伍的药物,指的是以有效剂量的具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物为药物原料,再配伍其它天然药物或化学药品。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110818648A (zh) * 2019-12-05 2020-02-21 华南农业大学 一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
CN111793044A (zh) * 2020-07-21 2020-10-20 西华大学 哌嗪脲截短侧耳素衍生物及其用途
CN114436870A (zh) * 2021-12-21 2022-05-06 华南农业大学 一种具有氨基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用
CN114573502A (zh) * 2022-03-30 2022-06-03 西安康远晟生物医药科技有限公司 一类截短侧耳素芳杂环丙烯酸酯类化合物及其合成方法和应用
CN115286585A (zh) * 2022-08-26 2022-11-04 重庆市畜牧科学院 一种截短侧耳素衍生物及其应用
CN116199690A (zh) * 2023-04-28 2023-06-02 西华大学 嘌呤类截短侧耳素衍生物、立体异构体或药学上可接受的盐及其用途和药物组合物
CN117024367A (zh) * 2023-08-10 2023-11-10 西华大学 哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物和应用及其药物组合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008117796A1 (ja) * 2007-03-28 2008-10-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ムチリン誘導体
CN103709085A (zh) * 2012-09-28 2014-04-09 山东亨利医药科技有限责任公司 截短侧耳素类抗生素
CN104961666A (zh) * 2014-07-08 2015-10-07 南通大学 2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物及制备方法与医药用途
CN105837530A (zh) * 2016-04-18 2016-08-10 华南农业大学 一种具有哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN106699690A (zh) * 2016-12-07 2017-05-24 华南农业大学 一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008117796A1 (ja) * 2007-03-28 2008-10-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ムチリン誘導体
CN103709085A (zh) * 2012-09-28 2014-04-09 山东亨利医药科技有限责任公司 截短侧耳素类抗生素
CN104961666A (zh) * 2014-07-08 2015-10-07 南通大学 2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物及制备方法与医药用途
CN105837530A (zh) * 2016-04-18 2016-08-10 华南农业大学 一种具有哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN106699690A (zh) * 2016-12-07 2017-05-24 华南农业大学 一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUIXIAN LIU等: ""Synthesis and Antibacterial Activity of Novel Pleuromutilin Derivatives"", 《BIOL. PHARM. BULL.》 *
LINE LOLK等: ""A Click Chemistry Approach to Pleuromutilin Conjugates with Nucleosides or Acyclic Nucleoside Derivatives and Their Binding to the Bacterial Ribosome"", 《J. MED. CHEM》 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110818648A (zh) * 2019-12-05 2020-02-21 华南农业大学 一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
CN111793044A (zh) * 2020-07-21 2020-10-20 西华大学 哌嗪脲截短侧耳素衍生物及其用途
CN111793044B (zh) * 2020-07-21 2022-05-10 西华大学 哌嗪脲截短侧耳素衍生物及其用途
WO2023115691A1 (zh) * 2021-12-21 2023-06-29 华南农业大学 一种具有氨基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用
CN114436870A (zh) * 2021-12-21 2022-05-06 华南农业大学 一种具有氨基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用
CN114573502A (zh) * 2022-03-30 2022-06-03 西安康远晟生物医药科技有限公司 一类截短侧耳素芳杂环丙烯酸酯类化合物及其合成方法和应用
CN114573502B (zh) * 2022-03-30 2024-05-03 西安康远晟生物医药科技有限公司 一类截短侧耳素芳杂环丙烯酸酯类化合物及其合成方法和应用
CN115286585B (zh) * 2022-08-26 2023-09-01 重庆市畜牧科学院 一种截短侧耳素衍生物及其应用
CN115286585A (zh) * 2022-08-26 2022-11-04 重庆市畜牧科学院 一种截短侧耳素衍生物及其应用
CN116199690B (zh) * 2023-04-28 2023-07-07 西华大学 嘌呤类截短侧耳素衍生物、立体异构体或药学上可接受的盐及其用途和药物组合物
CN116199690A (zh) * 2023-04-28 2023-06-02 西华大学 嘌呤类截短侧耳素衍生物、立体异构体或药学上可接受的盐及其用途和药物组合物
CN117024367A (zh) * 2023-08-10 2023-11-10 西华大学 哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物和应用及其药物组合物
CN117024367B (zh) * 2023-08-10 2024-03-12 西华大学 哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物和应用及其药物组合物

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